沙庫巴曲纈沙坦鈉在射血分數(shù)降低型心衰急性失代償期患者中的早期應(yīng)用價值

米琨，鄭曉琳，王璽，盧文杰，邱春光

(鄭州大學第一附屬醫(yī)院 心血管內(nèi)科，河南 鄭州 450000)

心衰是各種心臟疾病的終末階段或嚴重臨床表現(xiàn)，在全世界范圍內(nèi)影響著約2 300萬人[1]。隨著對心衰病理生理機制的再認識，其藥物治療及器械治療領(lǐng)域已取得長足進步，但如何進一步降低心衰患者的高住院率和死亡率仍是一個頗具挑戰(zhàn)性的問題。有研究顯示，慢性心衰患者1 a內(nèi)再住院率為31.9%，1 a死亡率為7.2%[2]。

血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑(angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)類藥物能幫助改善射血分數(shù)降低型心衰(heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF)患者的臨床癥狀和生活質(zhì)量，降低全因死亡風險[3]，是目前心衰治療的基礎(chǔ)藥物。沙庫巴曲纈沙坦鈉(sacubitril valsartan sodium，SV)在抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的基礎(chǔ)上，還可對體內(nèi)利鈉肽系統(tǒng)進行生物調(diào)節(jié)，具有擴張血管、利尿及改善心室重構(gòu)等多重作用。研究證實，與ACEI相比，SV不僅可降低HFrEF患者21%的心衰再住院風險，還可減少20%的心血管死亡風險[4]，這對心衰患者的治療具有突破性意義。本研究旨在探討SV早期應(yīng)用于HFrEF患者急性失代償期的效果及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象以2019年1—6月因HFrEF急性失代償于鄭州大學第一附屬醫(yī)院心內(nèi)科住院的152例患者為研究對象，其中男97例，女55例。根據(jù)住院期間用藥情況分為SV組(70例)和ACEI組(82例)。

1.2 納入及排除標準(1)納入標準：①符合HFrEF診斷標準，左室射血分數(shù)(left ventricular ejection fraction，LVEF)<40%，且存在心衰癥狀/體征[4]，符合紐約心臟協(xié)會(New York Heart Association，NYHA)心功能分級Ⅱ～Ⅳ級；②本次因急性失代償期心衰入院；③ SV或ACEI類藥物起始治療前血流動力學穩(wěn)定，8 h內(nèi)收縮壓不低于95 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)；④ SV或ACEI類藥物起始治療前24 h內(nèi)無需增加靜脈利尿劑劑量以緩解癥狀。(2)排除標準：①高鉀血癥患者(血鉀>5.5 mmol·L-1)；②嚴重肝、腎功能不全者；③合并嚴重感染者；④臨床資料不全及失訪者。

1.3 治療方案ACEI組有32例(39.02%)患者服用貝那普利(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20000292)，22例(26.83%)患者服用卡托普利(北京京豐制藥集團有限公司，國藥準字H11021517)，28例(34.15%)患者服用依那普利(揚子江藥業(yè)集團，國藥準字H32026567)，平均劑量為每日(8.6±2.1)mg。SV組患者服用沙庫巴曲纈沙坦鈉片(北京諾華制藥有限公司，國藥準字H20170364)，起始劑量為每次50 mg，每日2次，出院前有23例(32.86%)患者劑量增加至每次100 mg，每日2次。用藥3個月后，48例(68.57%)患者達到目標劑量，每次200 mg，每日2次。兩組患者均聯(lián)合β受體阻滯劑、螺內(nèi)酯等藥物抗心衰治療(無相關(guān)用藥禁忌)。

1.4 資料收集查閱病歷系統(tǒng)，收集記錄患者的臨床基線資料，包括性別、年齡、收縮壓、舒張壓、心率、NYHA心功能分級、高血壓史、糖尿病史、吸煙史、飲酒史、血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelet，Plt)、氨基末端腦鈉肽前體(amino-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP)、尿酸(uric acid，UA)、肌酐(creatinine，Cr)、電解質(zhì)、LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑(left ventricular end diastolic diameter，LVEDD)、住院期間用藥情況等。

1.5 隨訪方法及內(nèi)容通過電話、門診復診等方式進行隨訪，隨訪至用藥后3個月。有效性指標包括兩組患者用藥后NT-proBNP、LVEF、LVEDD、NYHA分級、心衰再住院情況。安全性指標包括腎功能惡化(腎小球濾過率下降>15 mL·min-1·1.73-1m-2)、低血壓(收縮壓<85 mmHg且舒張壓<60 mmHg)、高鉀血癥(血鉀>5.5 mmol·L-1)、血管性水腫、全因死亡。

2 結(jié)果

2.1 一般資料兩組患者年齡、性別構(gòu)成、血壓、心率、病史、心功能、實驗室指標、用藥史等一般資料差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較

2.2 隨訪結(jié)果用藥3個月后，SV組NT-proBNP降幅≥50%、LVEF增加≥5%、LVEDD縮小≥5 mm、NYHA分級至少改善1級等患者占比均高于ACEI組(P<0.05)，兩組患者心衰再住院、腎功能惡化、低血壓、高鉀血癥、血管性水腫、全因死亡情況相比，差異無統(tǒng)計學意義(P>0.05)。見表2。

表2 兩組患者隨訪結(jié)果[n(%)]

表2(續(xù))

3 討論

近些年我國冠心病、高血壓等心血管疾病患病人群不斷擴大，在一定程度上也導致心衰患病率不斷攀升[5]。心衰是一種自發(fā)的、慢性進展性疾病，但若進入急性失代償期，1 a全因死亡率和再住院率可高達17.4%和43.9%[6]。心室重構(gòu)是心衰發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵性因素，疾病早期心室重構(gòu)有助于增強心肌收縮力，但隨著心肌細胞肥大、細胞外基質(zhì)纖維化及細胞凋亡等不可逆病理改變的發(fā)生，心功能最終走向失代償。如何早期延緩乃至逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，是臨床上防治心衰、改善患者預后的關(guān)鍵所在[7]。

SV是由腦啡肽酶抑制劑和血管緊張素Ⅱ受體阻滯劑兩種成分組成的復合制劑，作為近20年來心衰治療的里程碑式藥物，已被多部指南推薦代替ACEI，以進一步降低患者的死亡率及心衰再住院率[4,8-9]。沙庫巴曲代謝產(chǎn)物可通過抑制腦啡肽酶的活性，提高體內(nèi)心房鈉尿肽、腦鈉肽等活性肽水平(后者可降低交感神經(jīng)活性、擴張血管及利尿)，延緩心衰進展；纈沙坦成分通過阻斷血管緊張素Ⅱ受體，抑制腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)的異常激活，對心臟、腎臟、血管等靶器官發(fā)揮保護作用[10]。

本研究結(jié)果表明，對于HFrEF急性失代償期心衰患者，在其血流動力學穩(wěn)定后采用SV治療安全有效，可改善患者心功能并逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)。最近的PIONEER-HF研究顯示，對于因心衰入院的患者，使用SV治療可使NT-proBNP下降更快、更顯著，患者臨床獲益更多[11]。本研究中，SV組67.14%的患者NT-proBNP降幅≥50%，高于ACEI組，同時有25.71%的患者LVEDD縮小≥5 mm，提示SV在降低NT-proBNP水平的同時還可對抗心肌纖維化，有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，這與既往研究結(jié)果[12]一致 。本研究顯示，經(jīng)過標準抗心衰治療，大多數(shù)患者心功能均有不同程度的改善，SV組心功能改善者占比更高，51.42%的患者NYHA分級提高至少1級。Malfatto等[13]首次運用心肺運動試驗指標描述了SV對患者心功能的改善作用，他們發(fā)現(xiàn)心衰患者接受SV治療6個月后，最大攝氧量由(15.8±3.4)mL·kg-1·min-1提高至(17.0±4.0)mL·kg-1·min-1，運動耐量、通氣效率等指標也明顯提高。TRANSITION研究結(jié)果顯示，既往未接受ACEI治療的HFrEF患者，經(jīng)SV治療后血清NT-proBNP水平降幅更大，這為HFrEF患者院內(nèi)首選SV治療以尋求早期臨床獲益提供了證據(jù)[14]。本研究結(jié)果還顯示，SV組與ACEI組患者心衰再住院率差異無統(tǒng)計學意義，這可能與隨訪時間較短以及入選患者心功能較差有關(guān)。

心衰標志物定量分析顯示，使用200 mg滴定劑量的SV可最大程度限制神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)激活[15]。在本研究中，部分患者SV用藥因多種原因并未上調(diào)至目標劑量，此情況臨床多見，這部分患者心功能指標亦明顯改善，表明對于心衰急性失代償期患者，血流動力學穩(wěn)定后使用低劑量SV治療仍可獲益。

SV具有擴張血管的作用，還可降低腎小球濾過率、減少醛固酮釋放，由此也可能帶來包括低血壓、腎功能惡化、高鉀血癥在內(nèi)的多種不良反應(yīng)。本研究中，兩組患者在不良反應(yīng)發(fā)生率方面差異無統(tǒng)計學意義，提示SV與ACEI類藥物相比并未增加患者發(fā)生上述不良反應(yīng)的風險。

本研究存在一定局限性：本研究中LVEF及LVEDD測量值均是由經(jīng)胸超聲心動圖獲得，可能存在測量誤差；本研究為單中心、回顧性研究，樣本量較小，隨訪時間不長。

綜上所述，HFrEF患者急性失代償期血流動力學穩(wěn)定后早期應(yīng)用SV治療安全有效，可有效逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，改善患者心功能。