血清纖維蛋白膠凝素-3在2型糖尿病患者合并頸動脈粥樣硬化中的應(yīng)用價值

宗揚(yáng)勇

江蘇省如皋市中醫(yī)院檢驗(yàn)科，江蘇如皋 226500

糖尿病(DM)是最常見的慢性內(nèi)分泌疾病，其中2型糖尿病(T2DM)是由患者胰島素分泌不足或胰島素抵抗引起的[1]，會對人體糖代謝方式產(chǎn)生影響。T2DM會影響人體的許多重要臟器，如心臟、血管、眼和腎臟等[2]，T2DM患者的主要死亡原因是心血管疾病。T2DM患者的高血糖狀態(tài)參與了微血管病變的發(fā)生、發(fā)展過程，大大增加了患者心臟病、腦卒中、高血壓和動脈粥樣硬化的風(fēng)險[3]。頸動脈粥樣硬化(CAA)通常發(fā)生于T2DM患者動脈粥樣硬化的早期階段，且頸動脈內(nèi)膜中層厚度(CIMT)常用于評估患者動脈粥樣硬化的程度，同時也是評價T2DM患者大血管病變的重要指標(biāo)。人類血清纖維蛋白膠凝素-3(Ficolin-3)是凝集素補(bǔ)體激活途徑中分泌模式識別蛋白Ficolin家族的成員之一。Ficolin-3主要由膽管上皮細(xì)胞和肝細(xì)胞合成并釋放于膽汁中，隨后進(jìn)入血液循環(huán)，血清Ficolin-3的平均水平約為18 μg/mL[4]。Ficolin-3可參與病原體識別及激活人甘露聚糖結(jié)合凝集素相關(guān)絲氨酸蛋白酶(MASP)的補(bǔ)體途徑[5]。有研究發(fā)現(xiàn)，慢性CAA患者血清Ficolin-3水平降低，F(xiàn)icolin-3可作為血管性疾病的生物標(biāo)志物[6]。本研究探討了T2DM患者血清Ficolin-3水平與CAA的相關(guān)性，分析了血清Ficolin-3對T2DM患者合并CAA的預(yù)測價值，以期為T2DM患者早期并發(fā)癥的篩查提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年1月至2019年1月在本院內(nèi)分泌科住院的初次診斷為T2DM的患者112例，根據(jù)是否合并CAA分為單純T2DM組(64例)和T2DM合并CAA組(48例)。另選取同期健康體檢者120例為對照組。納入標(biāo)準(zhǔn)：(1)T2DM診斷符合《中國2型糖尿病防治指南(2013年版)》[7]的相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)；(2)精神正常；(3)自愿參加本研究。排除標(biāo)準(zhǔn)：(1)1型糖尿病或繼發(fā)性糖尿?。?2)合并心臟疾病、肝膽疾病、腎臟疾病、惡性腫瘤等。本研究經(jīng)本院醫(yī)學(xué)倫理委員會批準(zhǔn)，所有研究對象均簽署知情同意書。

1.2方法

1.2.1基本資料收集 在電子病歷系統(tǒng)中獲取所有研究對象年齡、性別、身高、體質(zhì)量、體質(zhì)量指數(shù)(BMI)、吸煙史、飲酒史、收縮壓(SBP)、舒張壓(DBP)等一般資料。

1.2.2CIMT檢測及CAA嚴(yán)重程度評估 采用日本東芝公司生產(chǎn)的SSA-660A高分辨率B型超聲診斷儀及匹配的12 MHz血管專用探頭對處于安靜狀態(tài)下的研究對象進(jìn)行CIMT檢測及CAA嚴(yán)重程度評估。3次測量研究對象左側(cè)和右側(cè)頸總動脈分叉遠(yuǎn)端1.0 cm處的內(nèi)膜中層厚度，計算CIMT平均值。CIMT正常為平均CIMT<1.0 mm；CIMT增厚為平均CIMT≥1.0 mm；斑塊為血管內(nèi)壁出現(xiàn)比鄰近區(qū)域厚100%的腔內(nèi)突出物。CAA嚴(yán)重程度分級：0級為CIMT無增厚且內(nèi)膜光滑；1級為CIMT無增厚，內(nèi)膜不光滑，但無斑塊形成；2級為1.0 mm≤CIMT≤1.2 mm，無斑塊形成；3級為存在1個斑塊；4級為存在2個及以上的斑塊。

1.2.3生化指標(biāo)檢測 于清晨空腹抽取研究對象靜脈血至一次性真空采血管中，并在2 h內(nèi)完成生化指標(biāo)檢測。糖化血紅蛋白(HbA1c)使用美國貝克曼庫爾特公司生產(chǎn)的AU5800全自動生化分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)、天門冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(AST)、清蛋白(ALB)、球蛋白(GLB)、尿素氮(BUN)、肌酐(SCr)、總膽固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白膽固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)均采用德國西門子公司生產(chǎn)的ADVIA2400全自動生化分析儀及配套試劑進(jìn)行檢測。

1.2.4血清Ficolin-3水平檢測 采用美國R&D Systems公司生產(chǎn)的酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)(ELISA)試劑盒檢測血清Ficolin-3水平，操作步驟嚴(yán)格按照試劑盒說明書進(jìn)行。

2 結(jié) 果

2.1基本資料、生化指標(biāo)及血清Ficolin-3水平在3組間比較 與對照組比較，單純T2DM組、T2DM合并CAA組HbA1c、TC、TG水平升高，血清Ficolin-3水平降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。其余各指標(biāo)在3組間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表1。

表1 基本資料、生化指標(biāo)及血清Ficolin-3水平在3組間比較

2.2不同CIMT及CAA嚴(yán)重程度者血清Ficolin-3水平比較 根據(jù)CIMT檢測結(jié)果，將全部研究對象分為CIMT正常141例、CIMT增厚59例和斑塊32例，對應(yīng)的血清Ficolin-3水平分別為(18.95±5.02)、(17.32±5.74)、(16.36±4.86)μg/mL，兩兩比較，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。將全部研究對象按CAA嚴(yán)重程度分為0級106例，1級35例，2級59例，3級23例，4級9例，對應(yīng)的血清Ficolin-3水平分別為(18.97±5.56)、(18.33±4.89)、(17.06±5.17)、(16.21±5.32)、(16.06±4.11)μg/mL，隨著CAA嚴(yán)重程度分級升高，血清Ficolin-3水平逐漸降低，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。

2.3T2DM患者合并CAA的危險因素分析 單因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，年齡、性別、體質(zhì)量、BMI、飲酒≥10年、吸煙≥10年、HbA1c、TC、TG、HDL-C、LDL-C、Ficolin-3水平是T2DM患者合并CAA的影響因素(P<0.05)。多因素Logistic回歸分析結(jié)果顯示，飲酒≥10年、吸煙≥10年、BMI、HbA1c、LDL-C水平升高是T2DM患者合并CAA的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，血清Ficolin-3、HDL-C水平升高是T2DM患者合并CAA的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)。見表2。

表2 T2DM患者合并CAA的危險因素分析

續(xù)表2 T2DM患者合并CAA的危險因素分析

2.4血清Ficolin-3對 T2DM患者合并CAA的診斷價值 ROC曲線分析結(jié)果顯示，血清Ficolin-3診斷T2DM患者合并CAA的曲線下面積(AUC)為0.599,最佳截斷值為17.40 μg/mL，靈敏度為70.83%，特異度為50.97%，約登指數(shù)為0.218。見圖1。

圖1 血清Ficolin-3診斷T2DM患者合并CAA的ROC曲線

3 討 論

動脈粥樣硬化引起的動脈狹窄和阻塞會導(dǎo)致組織或器官血液供應(yīng)不足，引起組織或器官缺血、缺氧、壞死。已有較多研究表明，T2DM是動脈粥樣硬化發(fā)生、發(fā)展過程中的高危因素[8-9]。正常血管內(nèi)皮可通過產(chǎn)生一氧化氮(NO)保持血流的穩(wěn)定性，NO還可使血管壁的平滑肌松弛，防止紅細(xì)胞黏附于血管壁[10]。在血糖升高和胰島素抵抗的情況下，血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生的NO減少，收縮血管物質(zhì)增多，促進(jìn)了動脈粥樣硬化的形成[11]。有研究證實(shí)，胰島素抵抗在動脈粥樣硬化進(jìn)展中起著重要作用[12]。頸動脈為腦組織主要的供血血管，CAA的發(fā)生可導(dǎo)致大腦血液供應(yīng)減少，引發(fā)腦卒中。因此，早期發(fā)現(xiàn)和治療CAA對T2DM患者至關(guān)重要。

通過多因素Logistic回歸分析發(fā)現(xiàn)，飲酒≥10年、吸煙≥10年、BMI、HbA1c、LDL-C水平升高是T2DM患者合并CAA的獨(dú)立危險因素(P<0.05)，血清Ficolin-3、HDL-C水平升高是T2DM患者合并CAA的獨(dú)立保護(hù)因素(P<0.05)，這與以往研究結(jié)果相符[8-11]。動脈粥樣硬化形成的基本機(jī)制包括血管內(nèi)皮功能障礙、泡沫細(xì)胞形成、脂質(zhì)沉積及血管壁的免疫活化[11]。而肥胖、酒精、尼古丁、血糖、脂蛋白等均可促進(jìn)或直接參與脂質(zhì)沉積，從而形成斑塊。在本研究中，單純T2DM組與T2DM合并CAA組血清Ficolin-3水平均低于對照組；此外，隨著CAA嚴(yán)重程度的升高，血清Ficolin-3水平逐漸降低。Ficolin-3是FCN3基因的表達(dá)產(chǎn)物，可在肝臟和肺組織中合成，同時也可在其他多種組織中誘導(dǎo)表達(dá)[5]。在先天免疫的補(bǔ)體系統(tǒng)中，血清Ficolin-3已被證明是水平最高且最有效的識別分子，可通過調(diào)理作用、白細(xì)胞的化學(xué)吸引和細(xì)胞活化，以及激活先天免疫和適應(yīng)性免疫參與宿主對微生物的防御反應(yīng)[13]。有文獻(xiàn)報道，血清Ficolin-3還可通過暴露宿主組織中隱藏的配體，參與死亡細(xì)胞和細(xì)胞碎片的清除[14]。有研究在腦卒中急性期患者中觀察到了血清Ficolin-3水平下降[15]。在CAA的發(fā)生過程中，脂肪、膽固醇、鈣和其他物質(zhì)的沉積物聚積在動脈血管內(nèi)壁，形成血凝塊，這些血凝塊會阻塞血液流動或破裂后進(jìn)入血液循環(huán)；CAA的斑塊主要包括膽固醇結(jié)晶、泡沫細(xì)胞、無定型壞死組織、淋巴細(xì)胞等，而血清Ficolin-3水平下降可能導(dǎo)致上述物質(zhì)的清除減少，引起CAA的形成。進(jìn)一步分析血清Ficolin-3對T2DM患者合并CAA的診斷價值，結(jié)果顯示，其AUC為0.599，最佳截斷值為17.40 μg/mL，靈敏度為70.83%，特異度為50.97%，說明血清Ficolin-3對T2DM患者合并CAA具有一定的診斷價值，可用于臨床輔助診斷。

綜上所述，T2DM及T2DM合并CAA患者血清Ficolin-3水平較健康體檢者明顯降低，且血清Ficolin-3水平隨著CAA的嚴(yán)重程度升高而逐漸降低。血清Ficolin-3水平升高是T2DM患者合并CAA的獨(dú)立保護(hù)因素，且其還對T2DM患者合并CAA具有一定的診斷價值。