老年腫瘤患者合并術(shù)后認(rèn)知功能障礙的影響因素及診斷防治策略

邊志民

[國家癌癥中心（中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院腫瘤醫(yī)院）綜合科，北京100021]

目前國際衛(wèi)生組織對(duì)術(shù)后認(rèn)知功能障礙（postoperative cognitive dysfunction,POCD）并未進(jìn)行明確定義，一般是指患者在手術(shù)或麻醉后出現(xiàn)的中樞神經(jīng)系統(tǒng)并發(fā)癥，主要表現(xiàn)為精神錯(cuò)亂、焦慮、認(rèn)知功能障礙、人格改變、記憶受損等，常見于接受重大手術(shù)、急診手術(shù)的患者，主要發(fā)生在術(shù)后1～7 d，通常持續(xù)15 d 左右。POCD 以老年患者多見，在中青年患者中也時(shí)有報(bào)道。老年腫瘤患者由于高齡、特殊的腫瘤病理生理狀態(tài)、術(shù)前輔助放化療、手術(shù)較大等因素，術(shù)后更容易合并POCD。術(shù)后發(fā)生POCD 不僅延長住院時(shí)間，增加治療費(fèi)用，而且還會(huì)增加并發(fā)癥的發(fā)生率和病死率，嚴(yán)重者可導(dǎo)致患者判斷功能、語言功能下降或喪失，發(fā)生性格、人格改變等，甚至有發(fā)展為癡呆的可能，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量[1]。

目前國際上對(duì)POCD 的評(píng)估及診斷無統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)，常用一些神經(jīng)心理學(xué)測試進(jìn)行估判。由于大部分POCD 患者臨床癥狀出現(xiàn)時(shí)間相對(duì)較晚，且患者意識(shí)水平一般正常，有的患者可在出院后發(fā)病，故難以早期發(fā)現(xiàn)[2]。本文綜合評(píng)述了老年腫瘤患者術(shù)后并發(fā)POCD 的常見誘因、病理生理改變、臨床表現(xiàn)、診斷要點(diǎn)、治療及預(yù)防等，以期增加對(duì)老年腫瘤患者術(shù)后POCD 的了解，提前識(shí)別POCD，最大限度地減少并發(fā)癥的發(fā)生。

1 老年惡性腫瘤的特點(diǎn)

1.1 老年惡性腫瘤的流行病學(xué)特征

惡性腫瘤的發(fā)病率隨著年齡增長而明顯升高，所以老年人惡性腫瘤發(fā)病率比中青年患者高。因?yàn)槔夏耆巳菀缀喜⒏哐獕?、糖尿病、心腦血管疾病等內(nèi)科疾病，病情復(fù)發(fā)合并癥多，所以老年人患惡性腫瘤預(yù)后較差[3]。國外流行病學(xué)數(shù)據(jù)表明老齡化是腫瘤最大的單一危險(xiǎn)因素，在美國約60%的腫瘤患者為65 歲及以上人群，70%的腫瘤患者伴死亡者為老年人群[4-5]。我國社會(huì)進(jìn)入轉(zhuǎn)型期，經(jīng)濟(jì)、社會(huì)、環(huán)境和生活方式發(fā)生了明顯改變，人口老齡化進(jìn)程加快，老年腫瘤發(fā)生率和病死率也逐漸升高[6]。

1.2 老年惡性腫瘤的臨床特點(diǎn)

①腫瘤生長一般較慢：②癥狀不典型，再加上老年人反應(yīng)不靈敏，發(fā)現(xiàn)時(shí)相當(dāng)一部分已是腫瘤晚期；③容易發(fā)生骨轉(zhuǎn)移；④常常合并其他內(nèi)科疾病，累及多個(gè)系統(tǒng)及器官；⑤常伴發(fā)營養(yǎng)不良現(xiàn)象，晚期甚至出現(xiàn)惡液質(zhì)[7]。

2 老年腫瘤患者POCD的致病因素

POCD 的病因及機(jī)制尚未完全清楚，可能是多種因素共同作用的結(jié)果，包括年齡、教育水平、心臟手術(shù)、二次手術(shù)、術(shù)中出血量、麻醉時(shí)間、術(shù)后感染及并發(fā)癥等。全身麻醉藥的選擇也被認(rèn)為與術(shù)后認(rèn)知功能下降相關(guān)[[8]。

多個(gè)研究表明年齡是POCD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，年齡越大發(fā)生POCD 的可能性就越大。絕大多數(shù)腫瘤與年齡呈正相關(guān)，在一定范圍內(nèi)年齡越大，患腫瘤的風(fēng)險(xiǎn)越高。而老年惡性腫瘤由于不容易早期發(fā)現(xiàn)，分期較晚，腫瘤負(fù)荷大，手術(shù)及麻醉時(shí)間往往較長，手術(shù)創(chuàng)傷大，容易發(fā)生POCD[9]。另外更多研究發(fā)現(xiàn)，受教育程度越高的患者在治療過程中就會(huì)更加配合，而受教育程度較低的患者配合差，相對(duì)而言就更容易發(fā)現(xiàn)POCD。

有資料表明，老年人、麻醉方式、麻醉時(shí)間、藥物選擇、二次手術(shù)、教育程度、術(shù)后感染及并發(fā)癥發(fā)生等是術(shù)后7 d POCD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[10-11]。老年人、受教育程度低、無明顯后遺癥的腦血管意外及術(shù)中麻醉深度是術(shù)后3 個(gè)月POCD 發(fā)生的危險(xiǎn)因素[12]。李艷瓊等[13]回顧性分析了263 例全身麻醉下進(jìn)行胃腸腫瘤根治術(shù)的老年患者，對(duì)其術(shù)后早期POCD 危險(xiǎn)因素進(jìn)行分析。結(jié)果顯示患者年齡、受教育程度、術(shù)前合并高血壓、冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病、腦梗死、糖尿病、術(shù)中低血壓、住院時(shí)間等方面是老年胃腸腫瘤根治術(shù)患者全身麻醉術(shù)后早期POCD 的主要危險(xiǎn)因素。

郭亮[8]總結(jié)擇期行惡性腫瘤根治術(shù)的老年患者300例，行多因素Logisic回歸分析結(jié)果顯示，年齡>75歲、麻醉及手術(shù)時(shí)間>4 h、術(shù)中出血量>500 m1、術(shù)中輸血、術(shù)后切口感染是術(shù)后7 d POCD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。另外對(duì)100 例老年消化道腫瘤手術(shù)患者的多因素Logistic 回歸分析結(jié)果顯示，年齡>75 歲和術(shù)前奧沙利鉑化療是術(shù)后7 d POCD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。認(rèn)為老年腫瘤患者術(shù)前使用奧沙利鉑化療可導(dǎo)致術(shù)后早期POCD 發(fā)生率升高、住院時(shí)間延長。

麻醉方式、麻醉藥物、麻醉深度與POCD 的發(fā)生有密切關(guān)系，但說法不一。椎管內(nèi)麻醉或椎管內(nèi)麻醉復(fù)合全身麻醉可能降低術(shù)后早期POCD 發(fā)生率，其原因可能與術(shù)中全麻藥使用量減少有關(guān)[14]。另外，全身麻醉藥物選擇對(duì)術(shù)后早期POCD 有一定影響，但長遠(yuǎn)看是否影響患者認(rèn)知功能還沒有結(jié)論。關(guān)于術(shù)中麻醉深度與POCD 的發(fā)生有較大分歧，但多數(shù)臨床研究表明術(shù)中麻醉深度與POCD 發(fā)生有一定相關(guān)性。有研究報(bào)道[8]擇期全身麻醉下行惡性腫瘤根治手術(shù)的老年患者200 例，按不同麻醉深度分組，認(rèn)為麻醉深度維持在適宜范圍（BIS 值40～60）可減輕術(shù)后早期認(rèn)知功能損害程度，促進(jìn)老年腫瘤患者術(shù)后康復(fù)。

3 對(duì)老年腫瘤患者POCD 的診斷和評(píng)估方法

POCD 通常由術(shù)前與術(shù)后的對(duì)比判斷可知，但目前尚無統(tǒng)一的評(píng)估方法?，F(xiàn)有研究中主要分為POCD 篩查和專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)測試[15]。

3.1 POCD篩查

主要包括簡易精神狀態(tài)評(píng)價(jià)（mini-mental state examination,MMSE）量表和蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估（Montreal cognitive assessment,MoCA）量表15]，這兩個(gè)量表因簡便易行，所以在臨床上被廣泛使用。

3.1.1 MMSEMMSE 量表可有效評(píng)估患者認(rèn)知功能障礙程度，反映患者整體認(rèn)知能力的偏差和障礙，是目前影響力最大的標(biāo)準(zhǔn)化智力狀態(tài)檢查工具之一。該量表主要從記憶力、定向力、語言能力、計(jì)算力、執(zhí)行能力和視空間能力6 個(gè)維度進(jìn)行評(píng)估，總分為30 分，判定標(biāo)準(zhǔn)為：文盲組17 分、小學(xué)組20 分、中學(xué)及以上組26 分，低于上述界線分?jǐn)?shù)為認(rèn)知功能受損。

3.1.2 MoCAMoCA 量表來源于臨床經(jīng)驗(yàn)，并在MMSE 量表基礎(chǔ)上形成，可更精確地評(píng)定輕度認(rèn)知功能障礙。該量表分為視空間與執(zhí)行能力、命名、記憶力、注意力、語言、抽象、延遲回憶等方面的評(píng)估，總分為30 分，>25 分為正常，18～25 分為輕度認(rèn)知功能障礙，10～17 分為中度認(rèn)知功能障礙，<10 分為重度認(rèn)知功能障礙。其中，如果教育年限<12年，則可在總測試結(jié)果上加1 分。

3.2 專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)測試

由于臨床上認(rèn)知功能障礙篩查不能滿足所有患者的需要，還需要另外的專業(yè)的神經(jīng)心理學(xué)測試。主要評(píng)估工具包括評(píng)估注意力的數(shù)字警覺測試、連線測驗(yàn)、評(píng)估流暢性的控制語言聯(lián)想測驗(yàn)、圖形流暢性測試，以及評(píng)估記憶力的Rey-Osterrieth復(fù)雜圖形測試、霍普金斯語言學(xué)習(xí)測驗(yàn)等。這些評(píng)估手段能幫助臨床工作者提高對(duì)POCD 的認(rèn)識(shí)。

4 老年腫瘤患者POCD的預(yù)防及治療

老年腫瘤患者年齡偏大，腫瘤負(fù)荷大，分期偏晚，合并癥多，如不注意容易發(fā)生POCD。目前尚無公認(rèn)有效的預(yù)防及治療POCD 的標(biāo)準(zhǔn)方案，所有針對(duì)老年腫瘤患者POCD 的預(yù)防和治療的研究尚處于起步階段。

4.1 老年腫瘤患者POCD的預(yù)防

有研究者認(rèn)為術(shù)前給予右美托咪定能有效降低POCD 的發(fā)生率。右美托咪定是一種具有高選擇性的新型α-腎上腺素受體激動(dòng)劑，具有鎮(zhèn)靜、催眠、抗焦慮的作用，術(shù)前給予右美托咪定能夠降低NSE、S100β 蛋白及TNF-α 等炎癥因子的釋放，抑制炎癥反應(yīng)，從而減少患者的應(yīng)激反應(yīng)[16]。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，右美托咪定可抑制手術(shù)創(chuàng)傷所致的海馬炎癥反應(yīng)，且右美托咪定可有效改善大鼠術(shù)后認(rèn)知功能[17]。李安超選擇擇期行腹腔鏡結(jié)直腸腫瘤根治術(shù)老年患者60 例，術(shù)前給予地塞米松10 mg 靜脈推注，發(fā)現(xiàn)可明顯改善術(shù)后老年患者的認(rèn)知功能，減輕患者腦組織損傷，并且不增加術(shù)后吻合口瘺、傷口延遲愈合等并發(fā)癥的發(fā)生率[18]。徐華陽等[19]通過120 例老年胃腸腫瘤患者術(shù)前應(yīng)用地塞米松觀察術(shù)后POCD 的發(fā)生情況，亦得出同樣的結(jié)論。所以推測地塞米松可以通過抑制皮質(zhì)醇過度產(chǎn)生、抑制肥大細(xì)胞脫顆粒，從而控制神經(jīng)炎癥反應(yīng)，進(jìn)而減少POCD 的發(fā)生。付征等[20]在術(shù)前及術(shù)后給予老年胃癌患者烏司他丁，亦證實(shí)了烏司他丁可以夠改善老年患者術(shù)后認(rèn)知功能障礙，同時(shí)也能夠降低術(shù)后血清S100β 蛋白的水平，對(duì)患者的腦組織起到保護(hù)作用。我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)尤其是針灸對(duì)POCD 的防治可能具有一定作用。依據(jù)“病變?cè)谀X，首取督脈”的傳統(tǒng)中醫(yī)理論，唐屹等麻醉誘導(dǎo)前30 min 運(yùn)用電針刺激患者雙側(cè)百會(huì)、神庭穴，發(fā)現(xiàn)電刺激以上穴位可提高老年結(jié)直腸癌手術(shù)患者術(shù)后MMSE 評(píng)分，降低POCD 的發(fā)生率[21]。

4.2 老年腫瘤患者POCD的治療

包括非藥物治療及藥物治療。非藥物治療主要指認(rèn)知康復(fù)鍛煉。GEHRING 等[22]對(duì)認(rèn)知康復(fù)鍛煉的內(nèi)容進(jìn)行了總結(jié)，其主要包括以下5 種方式：①改變環(huán)境使患者減少對(duì)認(rèn)知能力的依賴；(②指導(dǎo)患者使用外部輔助工具和技術(shù)從而彌補(bǔ)其認(rèn)知功能缺陷；③進(jìn)行專業(yè)的訓(xùn)練使其形成內(nèi)部策略，從而幫助患者保持專注，增強(qiáng)記憶力；④在專業(yè)人員的指導(dǎo)下反復(fù)訓(xùn)練某一領(lǐng)域的認(rèn)知能力，不斷“重復(fù)刺激”達(dá)到訓(xùn)練效果；⑤針對(duì)神經(jīng)功能、認(rèn)知功能缺陷以及這些缺陷對(duì)患者日常生活造成的影響進(jìn)行心理輔導(dǎo)和教育。目前POCD 尚無統(tǒng)一的藥物治療標(biāo)準(zhǔn)，應(yīng)用較多的主要分中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮類藥物、乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物和N-甲基-D-天冬氨酸受體拮抗劑類藥物3 大類。中樞神經(jīng)系統(tǒng)興奮藥物以哌甲酯和阿莫達(dá)非尼為代表，乙酰膽堿酯酶抑制劑類藥物以多奈哌齊為代表，NMDA 受體拮抗劑類藥物以鹽酸美金剛為代表。除上述藥物外，還包括一些新興藥物，如環(huán)氧酶-2抑制劑、他汀類藥物、鎮(zhèn)靜藥物、局部麻醉藥物等，但均處于初期研究階段[15]。

5 展望

老年腫瘤患者由于病情復(fù)雜，手術(shù)難度大，麻醉時(shí)間較長，術(shù)后較容易發(fā)生POCD，又因老年人反應(yīng)較遲鈍，發(fā)生POCD 后不易察覺，隱匿性強(qiáng)。關(guān)于老年腫瘤患者POCD 的研究尚不完善，缺乏統(tǒng)一的診斷排除標(biāo)準(zhǔn)，預(yù)防和治療也尚處于臨床研究階段，需要老年醫(yī)學(xué)科、腫瘤科、麻醉科、外科等科室互相協(xié)作，多做一些多中心的前瞻性的隨機(jī)對(duì)照研究，對(duì)老年腫瘤患者術(shù)后的認(rèn)知功能改變能夠早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療，從而提高圍手術(shù)期安全，提高老年腫瘤患者的術(shù)后生活質(zhì)量。