腦衰老細(xì)胞角度探討運(yùn)動(dòng)防治帕金森病的研究進(jìn)展

馮巖 孫劍 (呂梁學(xué)院體育系，山西 呂梁 033000；新疆師范大學(xué)體育學(xué)院)

〔關(guān)鍵詞〕 衰老細(xì)胞；帕金森??；運(yùn)動(dòng)防治

為了維持機(jī)體健康，體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞都會(huì)持續(xù)分裂，以替換老化和損傷的組織。但細(xì)胞最終衰老，脫離細(xì)胞周期，停止分裂并抵抗凋亡。這些停止正常分裂的細(xì)胞被稱為衰老細(xì)胞。衰老細(xì)胞功能衰退、代謝低下，對(duì)促有絲分裂刺激的反應(yīng)力減弱，促凋亡因素的反應(yīng)性改變，不能促進(jìn)組織修復(fù)，同時(shí)還可分泌炎性蛋白來(lái)破壞或損傷周圍健康細(xì)胞功能〔1〕。隨著時(shí)間的推移，不斷積累的衰老細(xì)胞會(huì)對(duì)周圍組織產(chǎn)生破壞，與自然機(jī)體衰老特征直接相關(guān)。這一系列過程會(huì)導(dǎo)致器官功能障礙并促進(jìn)與衰老相關(guān)疾病的發(fā)展〔2，3〕。衰老是帕金森病(PD)發(fā)生發(fā)展的最大危險(xiǎn)因素。衰老影響許多容易導(dǎo)致神經(jīng)變性的細(xì)胞過程，而與衰老相關(guān)的細(xì)胞功能改變更易導(dǎo)致PD發(fā)病〔4〕。研究表明，給年輕(4個(gè)月)小鼠注射衰老細(xì)胞2 w后，小鼠顯示出由最大步行速度、肌肉強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)耐力、日?；顒?dòng)、食物攝入和體重所決定的身體功能受損；而清除老年小鼠(20個(gè)月)衰老細(xì)胞會(huì)使正常與年齡相關(guān)的身體功能障礙得到緩解，導(dǎo)致更高的步行速度、肌肉強(qiáng)度、運(yùn)動(dòng)耐力和日?；顒?dòng)〔5〕。停止生長(zhǎng)、分泌大量促炎癥細(xì)胞因子和對(duì)抗凋亡是衰老細(xì)胞的主要特征。目前，衰老細(xì)胞裂解、基于免疫的衰老細(xì)胞清除及衰老相關(guān)分泌表型(SASP)的中和是三大主流靶向策略〔6〕。運(yùn)動(dòng)是一種非藥物療法〔7〕，可通過提高衰老過程中腦細(xì)胞自噬水平，增強(qiáng)神經(jīng)免疫信號(hào)分子及腦內(nèi)腦源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)子(BDNF)的表達(dá)有效預(yù)防或延緩甚至清除腦衰老細(xì)胞，維持腦健康〔8〕。流行病學(xué)調(diào)查結(jié)果表明，運(yùn)動(dòng)或身體鍛煉可降低PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)〔9〕；臨床和基礎(chǔ)研究結(jié)果證實(shí)，不同形式的運(yùn)動(dòng)鍛煉或身體活動(dòng)均可改善PD患者或者PD動(dòng)物模型的癥狀〔10，11〕。提示運(yùn)動(dòng)防治PD的神經(jīng)生物學(xué)機(jī)制可能與預(yù)防或延緩甚至是清除腦衰老膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。本文從腦衰老細(xì)胞角度，對(duì)運(yùn)動(dòng)防治PD的研究進(jìn)行綜述。

1 細(xì)胞衰老

細(xì)胞衰老是一種防止受損細(xì)胞增殖和腫瘤轉(zhuǎn)化的穩(wěn)態(tài)反應(yīng)〔12〕。除了抗腫瘤反應(yīng)的有益作用外，也發(fā)現(xiàn)了細(xì)胞衰老在發(fā)育過程中的生理作用〔13〕，在成年巨核細(xì)胞、合胞體滋養(yǎng)細(xì)胞、傷口愈合和胎盤自然殺傷淋巴細(xì)胞〔14,15〕。然而，一些證據(jù)表明，細(xì)胞衰老也有助于衰老和年齡相關(guān)疾病相關(guān)功能的喪失〔16〕。Hayflick等〔17〕研究表明，當(dāng)培養(yǎng)的正常人成纖維細(xì)胞連續(xù)傳代時(shí)，經(jīng)歷了穩(wěn)定的細(xì)胞周期阻滯，并伴有典型的表型改變。這種形式的細(xì)胞衰老，稱為復(fù)制衰老，是一種特殊類型的細(xì)胞衰老，與連續(xù)的細(xì)胞周期過程中端粒的縮短有關(guān)。此外，細(xì)胞衰老還有其他誘因，包括異常的癌基因激活(癌基因誘導(dǎo)的衰老-OIS)〔18〕、由氧化應(yīng)激誘導(dǎo)的早衰〔19〕、電離輻射〔20〕、DNA損傷〔21〕、缺氧〔22〕、自噬受損〔23〕或其他應(yīng)激源和線粒體功能障礙〔24〕。這些觸發(fā)器大多導(dǎo)致端?；蚍嵌肆NA損傷或染色質(zhì)結(jié)構(gòu)改變，通常激活DNA損傷反應(yīng)(DDR)〔25〕，雖然細(xì)胞衰老也可發(fā)生在體外，但未檢測(cè)到DDR〔26〕。當(dāng)細(xì)胞的修復(fù)機(jī)制被破壞時(shí)，激活的DDR通過磷酸化p53引起細(xì)胞衰老〔27〕。

與凋亡不同的是，衰老細(xì)胞仍能存活并具有代謝活性。雖然衰老細(xì)胞可被T輔助細(xì)胞識(shí)別，并被巨噬細(xì)胞和自然殺傷淋巴細(xì)胞清除〔28〕，但在人類、靈長(zhǎng)類動(dòng)物和嚙齒動(dòng)物組織中，其數(shù)量隨著正常衰老而增加〔29〕。加速細(xì)胞衰老的模型顯示過早衰老和年齡相關(guān)性疾病的發(fā)病率增加，表明衰老細(xì)胞的積累有助于衰老相關(guān)的功能損害，并易于發(fā)生年齡相關(guān)性疾病〔30〕。構(gòu)成衰老表型的衰老細(xì)胞的特征可能是其在衰老和衰老相關(guān)的神經(jīng)退行性疾病中產(chǎn)生有害影響的原因。

2 細(xì)胞衰老及其在神經(jīng)變性中的作用

細(xì)胞衰老在很大程度上參與神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病機(jī)制，決定疾病的易感性、發(fā)病年齡和進(jìn)展速度。有3種機(jī)制可解釋細(xì)胞衰老在神經(jīng)變性中的作用。

2.1促進(jìn)慢性炎癥 衰老相關(guān)分泌表型(SASP)將衰老細(xì)胞轉(zhuǎn)化為持續(xù)的促炎癥介質(zhì)、活性氧簇和金屬蛋白酶〔31〕。衰老細(xì)胞可維持一種促炎環(huán)境，這種環(huán)境可能對(duì)鄰近細(xì)胞造成損傷，或以旁分泌方式將鄰近細(xì)胞轉(zhuǎn)化為衰老細(xì)胞〔32〕。白細(xì)胞介素(IL)-6是一種典型的SASP介質(zhì)，在老年腦和阿爾茲海默病(AD)〔33〕中均有上調(diào)，其過度表達(dá)已被證明是體內(nèi)神經(jīng)變性的驅(qū)動(dòng)因素〔34〕。衰老的大腦具有較高的低級(jí)別炎癥背景水平，主要表現(xiàn)為營(yíng)養(yǎng)不良的小膠質(zhì)細(xì)胞及促炎細(xì)胞因子和其他介質(zhì)水平的增加，這種狀態(tài)稱為炎癥〔35〕。SASP-相關(guān)介質(zhì)源自衰老細(xì)胞的增加，這可能是炎癥的基礎(chǔ)〔36〕。炎癥反應(yīng)與AD和PD病理之間存在許多聯(lián)系〔37〕，提示SASP可能參與神經(jīng)退行性變的發(fā)病機(jī)制，并可能決定疾病的易感性或加重疾病的進(jìn)程。

2.2神經(jīng)系統(tǒng)再生能力衰竭 有研究表明，起源于海馬齒狀回腦室下區(qū)(SVZ)和顆粒下層區(qū)(SGZ)的成年神經(jīng)干細(xì)胞可產(chǎn)生神經(jīng)元、少突膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞〔38〕。而衰老已被證明顯著減少成年海馬神經(jīng)發(fā)生〔39〕。在細(xì)胞衰老的背景下，成年祖細(xì)胞的細(xì)胞周期阻滯可能會(huì)降低中樞神經(jīng)系統(tǒng)的再生能力。這一觀點(diǎn)最近得到了紡錘體檢查點(diǎn)蛋白(BUBR)1孕激素模型小鼠體內(nèi)證據(jù)的支持，在該模型中，成體祖細(xì)胞在SGZ和SVZ中的增殖受到了年齡依賴性的影響〔40〕。雖然成人神經(jīng)發(fā)生在AD中的作用仍有爭(zhēng)議，但動(dòng)物模型的研究表明，成人神經(jīng)發(fā)生的消融加重了記憶缺損，提高了tau的過度磷酸化〔41〕，然而，植入人神經(jīng)干細(xì)胞可減輕記憶障礙和AD的病理改變〔42〕。此外，少突膠質(zhì)祖細(xì)胞是在諸如多發(fā)性硬化(MS)脫髓鞘條件下介導(dǎo)中樞神經(jīng)系統(tǒng)髓鞘修復(fù)的成體干細(xì)胞群〔43〕。盡管再髓鞘化在疾病早期非常有效，但隨著時(shí)間推移，這一過程逐漸失效〔44〕。多發(fā)性硬化癥及其動(dòng)物模型的證據(jù)表明，再髓鞘化可保護(hù)軸突脫髓鞘，甚至與更大的死亡年齡相關(guān)，而慢性脫髓鞘軸突容易退化〔45〕。由于細(xì)胞衰老不能補(bǔ)充成體祖細(xì)胞，可能使中樞神經(jīng)系統(tǒng)易受神經(jīng)變性的影響。

2.3功能喪失 衰老細(xì)胞的功能狀態(tài)尚未完全闡明。然而，細(xì)胞周期阻滯、基因表達(dá)的改變和伴隨細(xì)胞衰老的表型變化嚴(yán)重限制了不同類型細(xì)胞的功能〔46〕。衰老細(xì)胞的數(shù)量隨著年齡的增長(zhǎng)而增加。同時(shí)，衰老與腦細(xì)胞的丟失有關(guān)，每年可能達(dá)到大腦體積的0.4%〔47〕。導(dǎo)致正常衰老的腦細(xì)胞丟失的過程尚不清楚。細(xì)胞凋亡和衰老細(xì)胞都能被免疫系統(tǒng)以高度調(diào)控的方式清除。因此，腦容量的丟失可能至少部分是由于免疫介導(dǎo)的衰老細(xì)胞清除。同樣，當(dāng)功能失調(diào)的衰老細(xì)胞數(shù)量在腦中超過某一閾值時(shí)，由于與年齡相關(guān)的細(xì)胞丟失而導(dǎo)致儲(chǔ)備減少，神經(jīng)組織功能可能會(huì)受到損害。衰老細(xì)胞的積累可能優(yōu)先發(fā)生在某些腦區(qū)，如黑質(zhì)，這些區(qū)域更容易受到特定的應(yīng)激，這可以解釋隨之而來(lái)的功能缺陷。

2.4腦低灌注與血腦屏障(BBB)功能障礙 腦功能依賴于充足的血液供應(yīng)和完整的BBB，這對(duì)于維持腦微環(huán)境的動(dòng)態(tài)平衡和保護(hù)腦實(shí)質(zhì)免受病原體、循環(huán)免疫細(xì)胞、離子變化和有毒代謝物的影響至關(guān)重要〔48〕。有研究表明，與年齡有關(guān)的腦微血管結(jié)構(gòu)的下降〔49〕和血管病理學(xué)已被證明與年齡相關(guān)的認(rèn)知障礙和神經(jīng)變性有關(guān)〔50〕。BBB滲漏在正常衰老和AD中均可見〔51〕。在轉(zhuǎn)基因小鼠的AD模型中，BBB通透性的增加甚至早于神經(jīng)細(xì)胞斑塊的形成〔52〕，而在神經(jīng)病理學(xué)研究中，載脂蛋白(Apo)E4等位基因是發(fā)生AD的主要危險(xiǎn)因素，它與BBB的破壞具有更強(qiáng)的相關(guān)性。血管細(xì)胞，特別是內(nèi)皮細(xì)胞和周細(xì)胞在體外和體內(nèi)均有衰老。衰老內(nèi)皮細(xì)胞的積累與緊密連接結(jié)構(gòu)受損和BBB完整性受損有關(guān)〔53〕，它與衰老內(nèi)皮細(xì)胞去乙酰化酶(Sirt)1的下調(diào)有關(guān)〔54〕。雖然衰老尚未在脈絡(luò)叢的細(xì)胞成分中進(jìn)行研究，但已知其會(huì)經(jīng)歷一些年齡和疾病相關(guān)的結(jié)構(gòu)和功能改變〔55〕。脈絡(luò)叢產(chǎn)生腦脊液，并在血液和腦脊液之間形成界面。它分泌營(yíng)養(yǎng)因子，如表皮生長(zhǎng)因子(EGF)和成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子(FGF)-2，這可能是一種向中樞神經(jīng)系統(tǒng)輸送淋巴細(xì)胞的途徑，在免疫監(jiān)測(cè)和神經(jīng)炎癥中發(fā)揮作用〔56〕。此外，隨著人類和小鼠脈絡(luò)叢的老化，干擾素γ依賴性表達(dá)譜發(fā)生改變，這可能對(duì)認(rèn)知功能和海馬神經(jīng)發(fā)生產(chǎn)生不利影響〔57〕。腦血管灌注受損、BBB和(或)脈絡(luò)叢功能改變可能對(duì)神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的存活產(chǎn)生不利影響。

3 中樞神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞類型中的細(xì)胞衰老

3.1星形膠質(zhì)細(xì)胞 星形膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最豐富的細(xì)胞類型，在健康中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復(fù)雜功能和各種病理過程中發(fā)揮著重要作用。近幾年，有關(guān)星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老的證據(jù)開始出現(xiàn)。據(jù)報(bào)道，培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞呈衰老特征，如衰老相關(guān)半乳糖苷酶(SA-gal)染色增多，活性氧大量產(chǎn)生，線粒體活性降低，導(dǎo)致其失去維持神經(jīng)元的能力，從而對(duì)衰老的大腦產(chǎn)生不利影響〔58〕。

SASP似乎是星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老的另一個(gè)重要組成部分〔59〕。培養(yǎng)的人星形膠質(zhì)細(xì)胞中谷胱甘肽的缺失激活了SASP-相關(guān)通路，并觸發(fā)IL-6的分泌〔60〕。其他研究也表明，培養(yǎng)的人和嚙齒動(dòng)物來(lái)源的星形膠質(zhì)細(xì)胞可同時(shí)經(jīng)歷應(yīng)激引起的衰老和復(fù)制性衰老。表現(xiàn)為形態(tài)擴(kuò)大和扁平，p53、p21CIP1、p16INK4a和SA-gal水平升高及衰老相關(guān)異染色質(zhì)簇集(SAHF)的形成〔61〕。

許多物質(zhì)和環(huán)境毒素與星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老有關(guān)。TCDD可通過激活Wnt/-catenin信號(hào)通路和活性氧簇產(chǎn)生而誘導(dǎo)嚙齒動(dòng)物星形膠質(zhì)細(xì)胞過早衰老，其特點(diǎn)是SA-gal、p16和p21等衰老標(biāo)志物水平增加〔62〕。氨還可觸發(fā)培養(yǎng)的大鼠星形膠質(zhì)細(xì)胞的細(xì)胞衰老，由活性氧簇和p38絲裂原活化蛋白激酶(MAPK)激活介導(dǎo)，導(dǎo)致生長(zhǎng)停止和SA-gal、p21水平升高。百草枯可在體外誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老和SASP，其特點(diǎn)是SA-gal和p16INK4a水平升高，IL-6分泌增加，p53結(jié)合蛋白(53BP)1灶數(shù)量增加〔63〕。這些研究結(jié)果提供了環(huán)境因素、細(xì)胞衰老和神經(jīng)退行性疾病風(fēng)險(xiǎn)之間的機(jī)械聯(lián)系。Crowe等〔64〕研究顯示，氧化應(yīng)激引起的衰老可引起人星形膠質(zhì)細(xì)胞的多種轉(zhuǎn)錄改變。與神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育和分化有關(guān)的基因及細(xì)胞周期基因被下調(diào)，而與炎癥、細(xì)胞外重塑和細(xì)胞凋亡抵抗相關(guān)的基因被上調(diào)。β淀粉樣蛋白(Aβ)可誘導(dǎo)星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老，并伴隨p38MAPK調(diào)控的IL-6生成增加，證實(shí)星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老在AD病理中的潛在作用。Hou等〔65〕也報(bào)道稱SASP在衰老的星形膠質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)，并由p38MAPK以核因子(NF)-κB依賴的方式調(diào)節(jié)，而Mombach等〔66〕認(rèn)為p38MAPK在調(diào)控星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老和SASP反應(yīng)DNA損傷中起著核心作用。最后，過早衰老的BUBR1突變小鼠在激活的星形膠質(zhì)細(xì)胞的膠質(zhì)變性中表現(xiàn)出改變，提供了加速細(xì)胞衰老與星形膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙之間聯(lián)系的體內(nèi)證據(jù)。

3.2小神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞起源于間充質(zhì)，是中樞神經(jīng)系統(tǒng)天然免疫反應(yīng)的主要代表。其已被證明經(jīng)歷了衰老，且具有典型的特征。培養(yǎng)的大鼠小膠質(zhì)細(xì)胞因端?？s短而發(fā)生復(fù)制性衰老，而在AD患者的小膠質(zhì)細(xì)胞也有同樣的發(fā)現(xiàn)〔67〕。體外培養(yǎng)的BV2小膠質(zhì)細(xì)胞經(jīng)脂多糖處理后出現(xiàn)衰老樣表型、生長(zhǎng)停止、SA-Gal上調(diào)、SAHF。隨著年齡的增長(zhǎng)，小膠質(zhì)細(xì)胞表現(xiàn)出營(yíng)養(yǎng)不良的變化，這些變化被認(rèn)為與其典型的形態(tài)反應(yīng)不同，也與功能改變有關(guān)，它在AD等神經(jīng)退行性疾病中更為豐富，甚至可能在神經(jīng)退行性變之前出現(xiàn)，提示小膠質(zhì)細(xì)胞衰老與神經(jīng)變性之間可能存在因果關(guān)系。此外，一項(xiàng)與年齡相關(guān)的星形膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)錄變化的RNA測(cè)序研究表明〔68〕，老齡小鼠腦星形膠質(zhì)細(xì)胞被小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)后，星形膠質(zhì)細(xì)胞獲得了促炎癥反應(yīng)表型。提示年齡相關(guān)的小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞的促炎狀態(tài)可能是由于細(xì)胞衰老和SASP。

3.3少突膠質(zhì)細(xì)胞 少突膠質(zhì)細(xì)胞是終末分化的有絲分裂后細(xì)胞，形成有髓軸突的髓鞘。其極易受到氧化應(yīng)激的影響。DNA氧化損傷和SA-Gal上調(diào)的證據(jù)表明〔69〕，衰老的個(gè)體少突膠質(zhì)細(xì)胞可能經(jīng)歷應(yīng)激相關(guān)的細(xì)胞衰老。神經(jīng)影像學(xué)和神經(jīng)病理學(xué)資料表明〔70〕，衰老和AD與白質(zhì)中存在髓鞘損傷有關(guān)，這至少可以部分由少突膠質(zhì)細(xì)胞衰老來(lái)解釋〔71〕。

4 細(xì)胞衰老與PD

PD病理學(xué)主要以黑質(zhì)致密部DA能神經(jīng)元丟失，并伴隨著胞質(zhì)包涵體(Lewy小體)中泛素化的α-突觸核苷和其他蛋白質(zhì)的累積及神經(jīng)突內(nèi)的絲狀蛋白包涵體(Lewy神經(jīng)炎)為特征。然而，在大腦皮層、腦干核團(tuán)、腸系膜神經(jīng)叢、邊緣系統(tǒng)、交感神經(jīng)節(jié)、基底核及腸系膜神經(jīng)叢中也可見到路易體。大量研究資料支持細(xì)胞衰老在PD發(fā)病機(jī)制中的作用。細(xì)胞周期基因在PD中表達(dá)上調(diào)。具體來(lái)說，與對(duì)照組相比，PD腦樣本中p16INK4a mRNA表達(dá)水平升高。與年齡匹配的對(duì)照組相比，PD患者黑質(zhì)神經(jīng)元細(xì)胞質(zhì)中的視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤蛋白(pRb)(另一個(gè)重要的細(xì)胞周期進(jìn)展調(diào)節(jié)因子)增加〔72〕。同樣的研究表明，絲氨酸795磷酸化的非活性形式的pRb(ppRb)在PD病例中具有明顯的分布模式。另一項(xiàng)研究報(bào)道PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元腺病毒E2啟動(dòng)子結(jié)合因子(E2F)-1轉(zhuǎn)錄因子水平升高，提示PD患者黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元中的pRb/E2F-1通路被激活，從而導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。與健康對(duì)照組相比，PD患者腦脊液中SA-gal水平也有所增加〔73〕。

在PD中還發(fā)現(xiàn)了幾個(gè)與SASP相關(guān)的因子顯著上調(diào)。據(jù)報(bào)道，與對(duì)照組相比，PD患者的腦脊液、血清和紋狀體多巴胺能區(qū)IL-1水平升高〔74〕。多項(xiàng)研究報(bào)道了PD患者血清中IL-6水平升高，而IL-6水平也與疾病嚴(yán)重程度有關(guān)〔75〕。與對(duì)照組相比，PD患者紋狀體多巴胺能區(qū)和腦脊液IL-6水平也有所升高。與對(duì)照組相比，PD患者紋狀體和腦脊液中的腫瘤壞死因子(TNF)-α水平升高，而基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-3在PD患者大腦的Lewy小體中與α-突觸核蛋白共定位〔76〕。然而，目前尚不清楚這些細(xì)胞因子的升高是由PD中的SASP引起的還是僅是一個(gè)單獨(dú)的神經(jīng)炎癥過程的一部分〔77〕。

5 運(yùn)動(dòng)與腦衰老細(xì)胞

衰老細(xì)胞以“停止生長(zhǎng)”和活躍的分泌能力(分泌大量炎性細(xì)胞因子、趨化因子、生長(zhǎng)因子及蛋白酶，影響鄰近細(xì)胞)及對(duì)細(xì)胞凋亡的抵抗能力為特征。目前，衰老細(xì)胞裂解、基于免疫的衰老細(xì)胞清除及SASP的中和是3大主流的靶向策略〔78〕。正常情況下，自噬是一種廣泛存在真核細(xì)胞內(nèi)的自我保護(hù)機(jī)制，能實(shí)現(xiàn)細(xì)胞對(duì)自身代謝和能量的更新，維持細(xì)胞穩(wěn)態(tài)，在調(diào)節(jié)細(xì)胞生存和死亡的過程中也起著重要的作用。它在應(yīng)激條件下(如饑餓、缺氧、輻射等)可快速切換成“吸塵器”模式，能盡職盡責(zé)地清除“廢物”(受損、變性或衰老的大分子物質(zhì)及細(xì)胞器)以保證細(xì)胞的清潔。Luo 等〔79〕研究表明，10 w游泳訓(xùn)練可促使16～18月齡的老年大鼠衰老海馬神經(jīng)元線粒體發(fā)生，增強(qiáng)了線粒體的融合和分裂，激活自噬和線粒體自噬；Kou等〔80〕研究表明，連續(xù)6 w游泳訓(xùn)練可通過增強(qiáng)腦組織自噬功能和線粒體動(dòng)力學(xué)來(lái)延緩D-gal誘導(dǎo)的衰老大鼠腦衰老；Bayod等〔81〕對(duì)10月齡大鼠進(jìn)行為期9個(gè)月的跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)干預(yù)后發(fā)現(xiàn)，大鼠腦組織中Beclin1、微管相關(guān)蛋白1輕鏈(LC)3-Ⅱ/Ⅰ的比值、溶酶體關(guān)聯(lián)膜蛋白(LamP)1的表達(dá)顯著上調(diào)，mTOR的過度表達(dá)被顯著抑制，p62表達(dá)顯著下調(diào)。表明運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可能通過提高老年鼠腦細(xì)胞自噬水平，誘導(dǎo)腦細(xì)胞自噬啟動(dòng)，促進(jìn)并加快自噬體的形成，提高細(xì)胞自噬降解腦內(nèi)衰老大分子物質(zhì)或者細(xì)胞器。

隨著免疫系統(tǒng)衰老，其能力會(huì)逐漸下滑，使得衰老細(xì)胞往往能逃脫免疫系統(tǒng)的識(shí)別。如果能重塑免疫系統(tǒng)對(duì)衰老細(xì)胞的監(jiān)控，就有望消滅這些細(xì)胞。Lovatel 等〔82〕研究表明，持續(xù)2 w的強(qiáng)迫跑臺(tái)訓(xùn)練可使20月齡的老年大鼠海馬促炎性標(biāo)志物如TNF-α、IL-1β和NF-κB表達(dá)減少，海馬組織蛋白H4乙?；皆黾?，IL-4水平升高；Jang等〔83〕研究表明，8 w跑臺(tái)訓(xùn)練可使MPTP模型小鼠多巴胺能神經(jīng)元丟失顯著減少，促炎性細(xì)胞因子TNF-α和IL-1β表達(dá)水平顯著降低；Wu等〔84〕研究表明，4 w跑臺(tái)訓(xùn)練完全阻止脂多糖(炎癥反應(yīng))誘導(dǎo)的黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元丟失及運(yùn)動(dòng)功能障礙，促炎性細(xì)胞因子如TNF-α、IL-1β和IL-6表達(dá)水平顯著降低，黑質(zhì)、紋狀體BDNF、膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(GDNF)及酪氨酸受體激酶(TrK)B表達(dá)水平可顯著增高；Speisman等〔85〕研究表明，連續(xù)12 w跑臺(tái)運(yùn)動(dòng)可使衰老大鼠海馬神經(jīng)發(fā)生，增強(qiáng)免疫和神經(jīng)免疫信號(hào)分子，改善大鼠的認(rèn)知能力。表現(xiàn)為24 h水迷宮辨別指數(shù)(DI)評(píng)分和24 h抑制性回避保持潛伏期改善，皮質(zhì)血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)、海馬IL-1β和血清單核細(xì)胞趨化蛋白(MCP)-1、生長(zhǎng)調(diào)節(jié)致癌基因(GRO)-KC和瘦素水平顯著降低，海馬GRO-KC和IL-18濃度顯著升高。小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)天然免疫反應(yīng)的主要代表。小膠質(zhì)細(xì)胞已經(jīng)被證明經(jīng)歷了衰老。此外，老齡小鼠腦星形膠質(zhì)細(xì)胞被小膠質(zhì)細(xì)胞誘導(dǎo)后，星形膠質(zhì)細(xì)胞會(huì)獲得促炎癥反應(yīng)表型〔86〕。因此，運(yùn)動(dòng)有可能通過預(yù)防或者延緩甚至清除腦內(nèi)衰老的膠質(zhì)細(xì)胞進(jìn)而降低腦組織內(nèi)衰老相關(guān)分泌表型。

6 運(yùn)動(dòng)與PD

運(yùn)動(dòng)是身體活動(dòng)的一種形式。運(yùn)動(dòng)促進(jìn)腦健康和神經(jīng)可塑性已有大量的文獻(xiàn)報(bào)道。但有關(guān)運(yùn)動(dòng)防治PD的流行病學(xué)研究，最早的文獻(xiàn)發(fā)表于1992年，Sasco等〔87〕對(duì)1916～1950年就讀于Harvard大學(xué)和Pennsylvania大學(xué)的50 002名男性大學(xué)生進(jìn)行的研究。大學(xué)期間從事規(guī)律性體育活動(dòng)的人群，成年后PD的患病率明顯降低；畢業(yè)后仍堅(jiān)持中等強(qiáng)度或大強(qiáng)度體育活動(dòng)的人群PD患病的風(fēng)險(xiǎn)減少，提示身體活動(dòng)與PD的發(fā)病率之間可能存在潛在關(guān)聯(lián)。Logroscino等〔88〕根據(jù)10 714名Harvard校友的研究進(jìn)一步證實(shí)了身體活動(dòng)與PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)之間存在一定的相關(guān)性的推測(cè)。

運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度與時(shí)間也是影響神經(jīng)系統(tǒng)可塑性的重要因素。Tsai等〔89〕研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)律的體育活動(dòng)可延緩PD患者的病程及癥狀。Kleim等〔90〕研究表明，較小的運(yùn)動(dòng)負(fù)荷不足以對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)生有效刺激；Rafferty等〔91〕研究表明，持續(xù)規(guī)律的體育活動(dòng)(每天活動(dòng)時(shí)間>2.5 h)可改善輕度PD患者身體靈活性及與健康相關(guān)的生活質(zhì)量，且每周增加30 min的體力活動(dòng)，可進(jìn)一步延緩PD患者身體靈活性降低的速度；Shih等〔92〕研究表明，65歲之前整體身體活動(dòng)水平處在高水平的個(gè)體較整體身體活動(dòng)水平處在低水平的個(gè)體患PD的風(fēng)險(xiǎn)降低51%。Thacker等〔93〕研究發(fā)現(xiàn)，健身腳踏車、網(wǎng)球、游泳等高強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)參與者PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)較非運(yùn)動(dòng)者及低強(qiáng)度(步行，舞蹈)者降低40%。Yang等〔94〕研究表明，居家體能活動(dòng)和通勤體力活動(dòng)水平高的個(gè)體患PD的風(fēng)險(xiǎn)降低；Garraux等〔95〕研究表明，人群的PD風(fēng)險(xiǎn)伴隨著其工作的體力消耗水平而變化，與高體力活動(dòng)者相比，安靜類工作的人群通常具有較高的PD發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)。臨床觀察表明，體育活動(dòng)和左旋多巴可對(duì)PD患者的運(yùn)動(dòng)功能產(chǎn)生協(xié)同效益〔96〕。經(jīng)常參與體育鍛煉的PD患者有效地降低了PD引起的并發(fā)癥〔97〕。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究表明，運(yùn)動(dòng)可減輕PD動(dòng)物模型的運(yùn)動(dòng)功能障礙。如Yoon等〔98〕研究表明，4 w平衡和步態(tài)訓(xùn)練可使MPTP誘導(dǎo)的PD模型大鼠行為功能障礙顯著改善，表現(xiàn)為大鼠在曠場(chǎng)箱內(nèi)的運(yùn)動(dòng)時(shí)間顯著增加，爬桿延遲時(shí)間顯著降低；Yue等〔99〕研究表明，4 w跑輪康復(fù)訓(xùn)練可使PD模型小鼠運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)性顯著改善，表現(xiàn)為爬桿延遲時(shí)間顯著降低。Pothakos等〔100〕研究表明，5 w耐力跑臺(tái)訓(xùn)練可顯著改善MPTP模型小鼠自主活動(dòng)能力，表現(xiàn)為在曠場(chǎng)內(nèi)的累積移動(dòng)距離顯著增加；Viana 等〔101〕研究表明，長(zhǎng)期中等強(qiáng)度耐力跑臺(tái)訓(xùn)練可顯著改善PD模型小鼠的行為功能障礙，表現(xiàn)為在曠場(chǎng)內(nèi)的移動(dòng)距離和時(shí)間增加；da Costa等〔102〕研究表明，14 d跑臺(tái)訓(xùn)練可使6-羥基多巴胺(OHDA)損毀誘導(dǎo)的PD模型大鼠行為功能障礙顯著改善，表現(xiàn)為大鼠在曠場(chǎng)內(nèi)的自主活動(dòng)能力顯著增高(穿越次數(shù)顯著增加)。跑臺(tái)訓(xùn)練干預(yù)具有定時(shí)、定量的優(yōu)點(diǎn)，采用一定強(qiáng)度和時(shí)間的跑臺(tái)訓(xùn)練干預(yù)可明顯改善PD模型大鼠上述運(yùn)動(dòng)功能障礙。劉曉莉等〔103〕研究表明，4 w中等強(qiáng)度跑臺(tái)訓(xùn)練干預(yù)可使6-OHDA損毀PD模型大鼠自主活動(dòng)能力顯著改善，表現(xiàn)為大鼠在曠場(chǎng)箱內(nèi)的總運(yùn)動(dòng)距離、時(shí)間及平均運(yùn)動(dòng)速度均顯著增加，且能減緩PD模型大鼠紋狀體DA含量的丟失。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究結(jié)果還發(fā)現(xiàn)，早期運(yùn)動(dòng)介入，且適當(dāng)?shù)倪\(yùn)動(dòng)持續(xù)時(shí)間和運(yùn)動(dòng)強(qiáng)度，能減輕PD模型動(dòng)物黑質(zhì)-紋狀體DA系統(tǒng)由于毒素誘導(dǎo)的損傷；還能最大限度地減輕DA去神經(jīng)支配所誘導(dǎo)的中型多棘神經(jīng)元(MSNs)樹突萎縮和樹突棘丟失及皮層-紋狀體突觸體積的異常增大、MSNs興奮性和放電活動(dòng)的異常。

7 靶向腦衰老細(xì)胞的PD運(yùn)動(dòng)防治

Xu等〔5〕給4個(gè)月齡的小鼠注射了衰老細(xì)胞或非衰老的對(duì)照細(xì)胞。早在注射2 w后，接受衰老細(xì)胞注射的小鼠顯示出由最大步行速度、肌肉強(qiáng)度(握力)、身體耐力(懸掛試驗(yàn)和跑臺(tái)運(yùn)動(dòng))、日?；顒?dòng)、食物攝入和體重所決定的身體功能受損；而衰老細(xì)胞裂解藥物“senolysis”(一種選擇性清除衰老細(xì)胞的藥物)可選擇性地殺死衰老細(xì)胞并延緩這些接受衰老細(xì)胞注射的小鼠在步行速度、耐力和握力上的惡化。此外，研究人員利用“senolysis”再次間歇性地治療老年(20個(gè)月大)的未受衰老細(xì)胞注射的小鼠4個(gè)月，可使正常的與年齡相關(guān)的身體功能障礙得到緩解，導(dǎo)致自然衰老的小鼠更高的步行速度、跑步耐力、握力和日?；顒?dòng)。Chinta等〔104〕研究表明，百草枯誘導(dǎo)的PD小鼠模型腦組織中星形膠質(zhì)細(xì)胞衰老，促炎癥SASP大量表達(dá)，系統(tǒng)清除衰老星形膠質(zhì)細(xì)胞可預(yù)防PD的神經(jīng)病理學(xué)和散發(fā)性疾病小鼠模型的相關(guān)癥狀。 提示腦衰老細(xì)胞可能在PD發(fā)生和發(fā)展過程中起重要的調(diào)控作用，靶向清除腦衰老細(xì)胞可為PD防治提供治療途徑。而有關(guān)清除腦衰老細(xì)胞的PD運(yùn)動(dòng)防治的研究尚未見文獻(xiàn)報(bào)道。

綜上，衰老細(xì)胞隨著年齡的增長(zhǎng)而積累，衰老樣模型提供了加速衰老相關(guān)退行性病變的體內(nèi)實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。清除腦衰老膠質(zhì)細(xì)胞緩解了與年齡相關(guān)的疾病。因此，探索運(yùn)動(dòng)干預(yù)清除腦衰老細(xì)胞在延緩或(和)改善PD運(yùn)動(dòng)功能障礙發(fā)生發(fā)展方面的潛在作用，為探尋運(yùn)動(dòng)干預(yù)防治和(或)延緩PD運(yùn)動(dòng)功能障礙的非藥物防治或輔助療法提供新的研究思路，并制定個(gè)性化的運(yùn)動(dòng)干預(yù)方案具有重要的理論和指導(dǎo)意義。