二甲雙胍抗糖尿病患者消化系統(tǒng)腫瘤分子機(jī)制的研究進(jìn)展

譚志強(qiáng)，何立，江妍霞

糖尿病是一種以長期高血糖為特征的代謝性疾病，癥狀通常包括尿頻、口渴和食欲增加。如果不及時治療，糖尿病會引起多種并發(fā)癥，其中急性并發(fā)癥包括糖尿病酮癥酸中毒、高滲性高血糖狀態(tài)或死亡；嚴(yán)重的長期并發(fā)癥包括心血管疾病、卒中、慢性腎臟病、足部潰瘍、神經(jīng)損傷、眼睛損傷和認(rèn)知障礙［1］。二甲雙胍是常用的降糖藥，臨床上主要用于2型糖尿病的治療，其主要通過抑制肝臟中的胰高血糖素實(shí)現(xiàn)血糖降低［2］。二甲雙胍有獨(dú)特的優(yōu)勢：減輕體質(zhì)量，保護(hù)心腦血管，降低三酰甘油和總膽固醇，價格便宜，不良反應(yīng)極少［3］。自1995年二甲雙胍被美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)用于2型糖尿病治療以來，其因安全穩(wěn)定的降糖效果及心血管保護(hù)作用而受到內(nèi)分泌專家的青睞，并已成為2型糖尿病患者的一線治療藥物。二甲雙胍能降低2型糖尿病患者的癌癥發(fā)病率的觀點(diǎn)最早由EWANS等［4］在2005年提出，目前研究證實(shí)，二甲雙胍不僅能夠使糖尿病患者多種腫瘤的發(fā)生率降低，而且還能使其預(yù)后得到改善［5］。本文就二甲雙胍抗糖尿病患者消化系統(tǒng)腫瘤的分子機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 二甲雙胍抗腫瘤相關(guān)分子機(jī)制

與注射胰島素或服用其他糖尿病治療藥物相比，服用二甲雙胍的獲益更大，并且二甲雙胍降低糖尿病患者腫瘤發(fā)生率的作用與其劑量呈正相關(guān)［6］。進(jìn)一步研究表明，二甲雙胍不僅有抑制腫瘤細(xì)胞增殖的作用，還能誘導(dǎo)其凋亡及周期阻滯，在體內(nèi)、體外均能發(fā)揮直接的抗腫瘤作用［7］，提示二甲雙胍有可能為腫瘤的治療提供了一個新的輔助治療選擇。但目前二甲雙胍抗腫瘤機(jī)制尚不十分明確，比較認(rèn)可的觀點(diǎn)為二甲雙胍通過單磷酸腺苷活化蛋白激酶（AMPK）通路和微小RNA（miRNA）發(fā)揮抗腫瘤作用［8］。AMPK通路是細(xì)胞能量代謝的重要途徑，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK使三磷腺苷（ATP）消耗減少而生成增加，導(dǎo)致腫瘤細(xì)胞的合成受抑制，從而發(fā)揮抗腫瘤作用［9］。miRNA是內(nèi)源性非編碼RNA，在細(xì)胞生長發(fā)育、分化及細(xì)胞周期、細(xì)胞凋亡等許多重要的細(xì)胞活動過程具有重要的作用［10］。研究發(fā)現(xiàn)miRNA在許多腫瘤性疾病中均出現(xiàn)異常表達(dá)，并可作為腫瘤抑制因子或者腫瘤促進(jìn)因子而在腫瘤的發(fā)生和發(fā)展中發(fā)揮重要作用。二甲雙胍可以通過調(diào)控多種miRNA使腫瘤細(xì)胞的增殖受到抑制、侵襲性降低并抑制上皮間質(zhì)轉(zhuǎn)化（EMT）以及促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡，從而達(dá)到抗腫瘤的目的，如胰腺癌、膽管癌、前列腺癌、卵巢癌、乳腺癌、子宮內(nèi)膜癌、胃癌等［11-14］。

2 二甲雙胍抗食管癌的相關(guān)分子機(jī)制

食管癌是消化系統(tǒng)常見的惡性腫瘤，近些年其在我國的發(fā)病率不斷升高，5年生存率出現(xiàn)下降趨勢［15］。目前無論是手術(shù)還是放化療治療食管癌的臨床效果及患者預(yù)后均不能令人滿意，盡管目前有一些新藥物（包括靶向藥）應(yīng)用于食管癌的治療，但多數(shù)患者在完全緩解后出現(xiàn)其他部位的轉(zhuǎn)移，預(yù)后依然較差。近期大量流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)顯示，二甲雙胍能夠有效減少多種實(shí)體腫瘤的發(fā)生、侵襲和轉(zhuǎn)移［16］。LI等［15］用大鼠進(jìn)行食管癌的體外實(shí)驗，先誘導(dǎo)大鼠患上食管癌，再使用二甲雙胍對其進(jìn)行治療，結(jié)果表明二甲雙胍可以抑制食管癌細(xì)胞的生長且呈劑量依賴性，可以使腫瘤細(xì)胞周期停滯和促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡。HONJO等［17］研究證明，因二甲雙胍靶向腫瘤干細(xì)胞（cancer stem cell，CSC）和哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR），所以二甲雙胍對食管腫瘤細(xì)胞的生長有抑制作用并且能夠使食管腫瘤細(xì)胞對5-氟尿嘧啶（5-Fu）的敏感性增強(qiáng)。

胰島素或胰島素樣生長因子（insulin like growth factor，IGF）是食管癌細(xì)胞的重要生長因子。IGF與其受體結(jié)合后可以激活下游的PI3K/ATM/mTOR信號通路并促進(jìn)食管癌細(xì)胞的增殖，而二甲雙胍能抑制食管癌細(xì)胞IGF受體（IGF-IR）的表達(dá)，減少IGF-IR/PI3K/ATM/mTOR信號通路的激活，從而發(fā)揮抗食管癌作用［18-19］。有部分研究者致力于在腫瘤特有屬性框架下對二甲雙胍的多層面作用進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍在抑制腫瘤轉(zhuǎn)移方面具有突出作用，不僅可以降低腫瘤細(xì)胞的侵襲性、調(diào)節(jié)腫瘤細(xì)胞的周期，還可以促進(jìn)腫瘤細(xì)胞的凋亡［20-23］。二甲雙胍主要通過降低細(xì)胞周期蛋白D1、細(xì)胞周期蛋白和細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶的表達(dá)而發(fā)揮抑制食管癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移的作用［24］。此外，對食管癌細(xì)胞系的研究表明，二甲雙胍能通過下調(diào)miR-497而抑制miR-497/PELP1軸，抑制腫瘤形成并減弱腫瘤細(xì)胞遷移和侵襲的能力［18］。在一項基于瑞典糖尿病人群的隊列研究中，與未使用二甲雙胍者相比，使用二甲雙胍者患食管癌的風(fēng)險總體降低〔HR=0.68，95%CI（0.54，0.85）〕［25］，由此可見，二甲雙胍能延緩食管癌的發(fā)展進(jìn)程，降低食管癌發(fā)生率。

3 二甲雙胍抗胃腸癌的相關(guān)分子機(jī)制

胃腸癌是發(fā)生于消化道的惡性腫瘤，也是全球主要的癌癥相關(guān)致死性疾病。2015年我國胃癌及結(jié)直腸癌新增病例數(shù)量分別約為67.91萬及37.63萬［26］。雖然傳統(tǒng)的治療策略（手術(shù)切除病灶、術(shù)后化療及輔助治療）能一定程度地延長胃腸癌患者的生存期，但是仍然可能出現(xiàn)并發(fā)癥、復(fù)發(fā)或腫瘤轉(zhuǎn)移等情況，不能完全治愈，而新的技術(shù)以及藥物用于治療胃腸癌仍需進(jìn)一步探索和研究。

體外實(shí)驗已證實(shí)，二甲雙胍能有效抑制胃癌細(xì)胞的生長，并且這種抑制作用呈劑量依賴性［27］。二甲雙胍可以使腫瘤細(xì)胞周期停滯，促進(jìn)腫瘤細(xì)胞凋亡［28］，不僅如此，二甲雙胍還能夠抑制胃癌細(xì)胞的侵襲和轉(zhuǎn)移，有研究發(fā)現(xiàn)與未應(yīng)用二甲雙胍者相比，應(yīng)用二甲雙胍患者血清培養(yǎng)出的胃癌細(xì)胞的侵襲能力明顯被破壞［29］。胃癌的發(fā)病涉及mTOR的激活，抑制mTOR信號通路可以達(dá)到抑制胃癌的效果。HAN等［30］研究了二甲雙胍對胃癌細(xì)胞及正常胃細(xì)胞凋亡情況的影響，發(fā)現(xiàn)二甲雙胍主要通過AMPK/mTOR信號通路抑制生存素的表達(dá)來誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞的凋亡，同時在二甲雙胍作用下胃癌細(xì)胞表現(xiàn)出劑量依賴性mTOR信號通路的減弱。隨后在小鼠體內(nèi)模型中同樣證實(shí)，使用二甲雙胍后腫瘤組織中mTOR信號通路被明顯抑制，腫瘤體積變?。?1］。

目前胃癌的治療手段仍然有限，因此胃癌的預(yù)防具有極其重要的意義。胃癌的危險因素有很多，其中幽門螺桿菌感染是重要危險因素之一，根除幽門螺桿菌可以有效預(yù)防胃癌的發(fā)生。有研究納入行幽門螺桿菌根除治療的糖尿病患者（隨訪病例數(shù)為7 266例，中位隨訪年限為7.1年），其中僅37例發(fā)生胃癌，表明使用二甲雙胍能夠顯著降低胃癌發(fā)生率〔調(diào)整后的 HR=0.49，95%CI（0.24，0.98）〕［32］。KIM 等［33］進(jìn)行的隊列研究顯示，與不使用二甲雙胍治療的糖尿病患者相比，使用二甲雙胍治療的糖尿病患者胃癌發(fā)生率低，表明二甲雙胍可降低胃癌的發(fā)生風(fēng)險，同時二甲雙胍的用藥持續(xù)時間與胃癌發(fā)生風(fēng)險的降低呈正相關(guān)。最近一項薈萃分析結(jié)果顯示，服用二甲雙胍可以使胃癌發(fā)生風(fēng)險降低24%［34］。

結(jié)直腸癌是全世界第三高發(fā)的惡性腫瘤，隨著我國經(jīng)濟(jì)水平與人均壽命的提高，我國居民的結(jié)直腸癌發(fā)病率也呈現(xiàn)上升態(tài)勢。WANG等［35-36］發(fā)現(xiàn)結(jié)直腸癌的EMT現(xiàn)象與腫瘤的進(jìn)展相關(guān)，而這一轉(zhuǎn)化過程可以被二甲雙胍抑制，預(yù)示著2型糖尿病合并結(jié)直腸癌患者使用二甲雙胍可以獲得更好的生存預(yù)后。近年發(fā)現(xiàn)的結(jié)直腸癌中二甲雙胍的作用機(jī)制還包括激活Wnt、Notch、TGF、JAK-STAT等多種信號通路［36］。同時二甲雙胍在結(jié)直腸癌相關(guān)臨床試驗中多顯示出積極的結(jié)果。早在2005年，EVANS等［4］通過對11 876例新發(fā)糖尿病患者進(jìn)行回顧性分析發(fā)現(xiàn)，與未服用二甲雙胍的患者相比，服用二甲雙胍的患者腸癌的發(fā)生風(fēng)險低。隨后許多學(xué)者不斷深入研究，一項納入11項研究的薈萃分析結(jié)果顯示，接受二甲雙胍治療的糖尿病患者結(jié)直腸癌的發(fā)生率降低25%［38］。HOSONO等［39］研究結(jié)果顯示，26例結(jié)直腸癌患者連續(xù)每天服用250 mg的二甲雙胍后異常隱窩病灶明顯減少。MIRANDA等［40］進(jìn)行的研究共納入50例難治性轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，聯(lián)合使用二甲雙胍（850 mg，2次/d）和5-FU治療，主要觀察終點(diǎn)是8周時腫瘤控制率，結(jié)果顯示患者中位總生存期（overall survival，OS）為7.9個月，中位無進(jìn)展生存期（progression-free survival，PFS）為1.8個月，8周時達(dá)到腫瘤控制者11例（22%）；達(dá)到腫瘤控制的11例患者中位OS為16.2個月，而且肥胖患者獲益更加明顯。以上數(shù)據(jù)證實(shí)使用二甲雙胍治療難治性晚期結(jié)直腸癌患者具有一定的潛在治療活性，即二甲雙胍在治療糖尿病的同時具有治療結(jié)直腸癌的作用。

4 二甲雙胍抗胰腺癌的相關(guān)分子機(jī)制

胰腺癌是一種惡性腫瘤，已成為第二大致死性腫瘤，僅次于肺癌［41］。對胰腺癌的探索研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能通過增加miR-34a的表達(dá)而引起其靶蛋白Notch、Slug和Snail的表達(dá)量降低，從而抑制胰腺癌細(xì)胞EMT［42］。同時腫瘤的生長需要豐富的血供，這就依賴腫瘤新生血管的形成，而血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是目前已知的血管新生促進(jìn)因子中作用最強(qiáng)的。LI等［43］通過對胰腺癌細(xì)胞系進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍能抑制腫瘤的血管生成，其作用機(jī)制是上調(diào)miR-140-5p并使其靶向基因VEGF表達(dá)量降低，進(jìn)而實(shí)現(xiàn)抑制腫瘤血管生成的作用。

回顧性病例對照研究發(fā)現(xiàn)，二甲雙胍可降低2型糖尿病患者胰腺癌的發(fā)生率以及改善患者預(yù)后［44-45］。一項關(guān)于胰腺癌伴發(fā)糖尿病的研究共納入1 916例患者，其中接受二甲雙胍治療的患者1 098例（57.3%），接受其他降糖藥物治療的患者818例（42.7%），結(jié)果顯示使用二甲雙胍治療者和未使用二甲雙胍治療者平均生存期分別為5.5個月和4.2個月；在校正多項混雜因素后，使用二甲雙胍治療者與未使用二甲雙胍治療者相比，死亡風(fēng)險降低12%，表明二甲雙胍的使用與提高胰腺癌患者的生存時間有關(guān)［45］。對于胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌患者，二甲雙胍也有同樣顯著的保護(hù)作用。一項針對晚期胰腺神經(jīng)內(nèi)分泌癌的研究共納入445例患者，結(jié)果顯示，伴發(fā)糖尿病的患者中位PFS（32.0個月）顯著長于無糖尿病患者（15.1個月）〔調(diào)整后的HR=0.63，95%CI（0.50，0.90），P=0.000 2〕［46］。

5 二甲雙胍抗肝癌的相關(guān)分子機(jī)制

肝癌是一種惡性度非常高的惡性腫瘤，目前其確切的發(fā)病機(jī)制并不完全清楚。研究表明2型糖尿病可以使肝癌的發(fā)生風(fēng)險增加2～3倍［47-49］。脂肪酸合酶（fatty acid synthase，F(xiàn)ASN）是聯(lián)系脂質(zhì)合成與腫瘤發(fā)生的重要紐帶，目前已被認(rèn)定是一種癌基因，是不良預(yù)后的分子標(biāo)志物［50］。惡性腫瘤增殖和代謝旺盛，脂質(zhì)合成代謝快［51］，因此抑制或降低FASN的表達(dá)或可以成為一種新的治療癌癥的方法。目前研究發(fā)現(xiàn)通過延長二甲雙胍的作用時間或增加其藥物濃度可以降低FASN蛋白的表達(dá)，從而減少肝癌細(xì)胞的增殖［52-53］，其機(jī)制在于二甲雙胍使HepG2細(xì)胞中的AMPK激活、抑制mTOR途徑，從而降低FASN蛋白表達(dá)［54］。此外，二甲雙胍還能誘導(dǎo)和改變與抗腫瘤機(jī)制相關(guān)的miRNAs的表達(dá)。在肝癌細(xì)胞中，二甲雙胍通過激活A(yù)MPK通路而下調(diào)mTOR復(fù)合體和IGF-1/Akt通路，導(dǎo)致p53介導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯，降低miR-23a，并減少肝癌細(xì)胞中cyclin D1和cyclin E的生成來抑制肝癌細(xì)胞的增殖［55-56］，但二甲雙胍對癌細(xì)胞miRNA的作用是直接作用還是通過AMPK通路介導(dǎo)，尚待進(jìn)一步研究證實(shí)。SINGH等［57］進(jìn)行的薈萃分析結(jié)果顯示，與未使用二甲雙胍治療者相比，二甲雙胍可使2型糖尿病患者肝癌發(fā)生率減少50%，提示二甲雙胍可有效降低肝癌發(fā)生率。

6 結(jié)語

多數(shù)流行病學(xué)研究表明二甲雙胍能有效抑制多種惡性腫瘤的發(fā)生和發(fā)展，并且有一定的治療和改善預(yù)后的作用。此外，細(xì)胞和動物實(shí)驗表明二甲雙胍不僅能抑制腫瘤細(xì)胞增殖還能殺傷腫瘤細(xì)胞。因此，二甲雙胍有成為抗癌藥物或者輔助抗癌藥物的潛力。目前臨床試驗已經(jīng)證實(shí)二甲雙胍可以有效延長多種消化道腫瘤（如食管癌、胃腸癌和胰腺癌）伴糖尿病患者的生存期；但是，二甲雙胍對非糖尿病腫瘤患者是否具有同樣的療效，如果也有療效，那么最合適的劑量是多少，這些仍需進(jìn)一步探索。雖然關(guān)于二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制研究仍然存在許多的不確定性，但隨著科研水平的不斷提高，對二甲雙胍的抗腫瘤機(jī)制以及療效進(jìn)行更深入透徹的分析后，將來二甲雙胍很有可能為消化系統(tǒng)腫瘤的治療開辟新的天地。

作者貢獻(xiàn)：譚志強(qiáng)進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計，文獻(xiàn)/資料整理，撰寫論文；何立進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；江妍霞進(jìn)行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。