2020年美國內(nèi)分泌協(xié)會《臨床實(shí)踐指南：內(nèi)分泌疾病患者的血脂管理》解讀

鄧臣前 ，陳樹春

脂蛋白受體表達(dá)、載脂蛋白產(chǎn)生、血漿脂蛋白修飾酶活性及用于三酰甘油（TG）合成的脂肪酸和葡萄糖等底物循環(huán)水平等參與脂蛋白代謝的途徑均受激素調(diào)節(jié)，而內(nèi)分泌疾病可能導(dǎo)致脂質(zhì)譜改變及動脈粥樣硬化性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，ASCVD）發(fā)生風(fēng)險升高，但除2型糖尿?。╰ype 2 diabetes mellitus，T2DM）外，多數(shù)內(nèi)分泌疾病管理指南并未提及或詳細(xì)描述血脂管理。

2020年，美國內(nèi)分泌協(xié)會（The Endocrine Society，TES）發(fā)布的《臨床實(shí)踐指南：內(nèi)分泌疾病患者的血脂管理》［1］主要針對內(nèi)分泌疾病患者血脂異常的診斷和管理提供了指導(dǎo)建議，旨在預(yù)防內(nèi)分泌疾病患者心血管事件及TG誘導(dǎo)的急性胰腺炎的發(fā)生，筆者對該指南主要內(nèi)容進(jìn)行了解讀，以期為臨床有效評估和治療內(nèi)分泌疾病患者血脂異常提供參考。

專家點(diǎn)評：

甲狀腺功能減退癥、肥胖、糖尿病等內(nèi)分泌疾病患者常存在血脂異常，但目前仍有相當(dāng)一部分臨床醫(yī)生僅關(guān)注內(nèi)分泌疾病的診斷、治療而忽視血脂異常的管理，因此內(nèi)分泌疾病患者血脂管理現(xiàn)狀不容樂觀。由于血脂異?？蓪?dǎo)致動脈粥樣硬化性心血管疾?。ˋSCVD）發(fā)生風(fēng)險明顯升高，因此針對內(nèi)分泌疾病患者血脂異常進(jìn)行規(guī)范化管理具有重要臨床意義。

2020年美國內(nèi)分泌協(xié)會發(fā)布的《臨床實(shí)踐指南：內(nèi)分泌疾病患者的血脂管理》強(qiáng)調(diào)內(nèi)分泌疾病患者血脂管理的要點(diǎn)是評估并降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，這對內(nèi)分泌疾病合并血脂異?；颊叩囊?guī)范化管理具有重要指導(dǎo)意義。本文對該臨床實(shí)踐指南中的建議進(jìn)行了較詳細(xì)的分析、闡釋，并加入了我國相關(guān)臨床研究數(shù)據(jù)，對我國內(nèi)分泌疾病患者的血脂管理具有重要借鑒意義！

（上海市第六人民醫(yī)院內(nèi)分泌與代謝科 李連喜）

1 篩查和心血管疾病風(fēng)險評估

建議1：對于成年內(nèi)分泌失調(diào)患者，建議檢測多個血脂指標(biāo)以評估TG和低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）水平；對于初次篩查患者，可選擇非空腹血脂指標(biāo)檢測，TG水平升高或疑似有遺傳性血脂異常者應(yīng)重復(fù)檢測空腹血脂指標(biāo)；可檢測空腹或非空腹脂蛋白（a）水平。

臨床常用的血脂指標(biāo)包括血漿或血清總膽固醇（TC）、TG、高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）、LDL-C及脂蛋白（a）水平。熱那提·肉孜等［2］研究表明，脂蛋白（a）可作為診斷冠狀動脈疾病及判斷冠狀動脈病變嚴(yán)重程度的生物標(biāo)志物，且與LDL-C聯(lián)合使用時其診斷或判斷價值進(jìn)一步升高。

近幾十年來，不斷有學(xué)者提倡檢測非空腹血脂指標(biāo)以提高血脂指標(biāo)對心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值［3］。有研究表明，非空腹TG水平為175 mg/dl（2.0 mmol/L）可作為識別心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的臨界值，但即使非空腹TG水平維持在89～176 mg/dl（1.0～2.0 mmol/L）的受檢者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險也會升高［4］。此外，幾乎所有關(guān)于降脂藥物的臨床試驗(yàn)使用了空腹血脂指標(biāo)。因此，有限的數(shù)據(jù)表明空腹和非空腹血脂指標(biāo)對同一個體心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的預(yù)測價值相似，但由于尚無以非空腹TG水平作為關(guān)鍵生物標(biāo)志物的隨機(jī)試驗(yàn)，因此，臨床上多采用空腹血標(biāo)本檢測血脂指標(biāo)。

建議2：對于內(nèi)分泌異常的成年患者，建議評估傳統(tǒng)危險因素（包括年齡、性別、種族、收縮壓、高血壓治療、TC、HDL-C、吸煙、糖尿?。┮栽u估其心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，并計算10年ASCVD發(fā)生風(fēng)險。

研究表明，血脂異常是導(dǎo)致ASCVD發(fā)生、發(fā)展的核心危險因素，血脂指標(biāo)升高者ASCVD發(fā)生風(fēng)險明顯升高，降低LDL-C 水平可有效減少ASCVD的發(fā)生及ASCVD患者主要不良心血管事件（major adverse cardiovascular events，MACE）的發(fā)生［5］。一項(xiàng)針對上海市徐匯區(qū)45～55歲居民進(jìn)行的調(diào)查結(jié)果顯示，年齡≥50歲、TG≥1.5 mmol/L、空腹血糖（FBG）≥6.1 mmol/L、男性是ASCVD的危險因素，而服用調(diào)脂藥物史是ASCVD的保護(hù)因素（P＜0.05），同時TG、FBG異常是主要可控危險因素，年齡、性別是不可控危險因素［6］。

建議3：對于內(nèi)分泌失調(diào)處于臨界或中等風(fēng)險（10年ASCVD發(fā)生風(fēng)險為5.0%～19.9%）的患者，尤其是伴有其他風(fēng)險增強(qiáng)因素〔包括家族史、早發(fā)性冠狀動脈疾病、代謝綜合征（metabolic syndrome，MetS）、慢性腎臟?。╟hroinc kidney disease，CKD）、慢性炎癥性疾病（如風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎）、早期絕經(jīng)史或先兆子癇、高風(fēng)險種族/民族（包括南亞血統(tǒng)）〕的患者，他汀類藥物治療或其他預(yù)防性干預(yù)措施的效果尚不確定，建議檢測冠狀動脈鈣化（coronary artery calcium，CAC）情況以指導(dǎo)醫(yī)患共同決策。

CAC檢測是評估亞臨床動脈粥樣硬化的首選方法，無CAC者ASCVD發(fā)生風(fēng)險非常低，CAC低危者5～7年、CAC中低危者3～4年、CAC高危者或糖尿病患者3年內(nèi)應(yīng)重復(fù)檢測CAC。對于無糖尿病或ASCVD、低密度脂蛋白（LDL）＞70 mg/dl（1.8 mmol/L）、10年ASCVD發(fā)生風(fēng)險＞7.5%或介于5.0%～7.5%并伴有1或多個風(fēng)險增強(qiáng)因素者，應(yīng)在飲食和運(yùn)動干預(yù)基礎(chǔ)上與患者討論治療風(fēng)險/獲益，并建議其開始使用他汀類藥物以達(dá)到更低的LDL-C水平［7］。

建議4：對于有ASCVD家族史或個人疾病史的成年患者，建議檢測脂蛋白（a）水平以評估ASCVD發(fā)生風(fēng)險及是否接受治療以降低LDL-C水平；脂蛋白（a）水平≥50 mg/dl（125 nmol/L）會增加ASCVD發(fā)生風(fēng)險，但目前尚不清楚降低脂蛋白（a）水平能否降低ASCVD發(fā)生風(fēng)險；對于以往已檢測過脂蛋白（a）水平者，無須重復(fù)檢測（包括兒童或成年人早期）。

血脂異常的管理是防治ASCVD的重點(diǎn)，2018年美國國家心肺血液研究所（National Heart Lung Blood Institute，NHLBI）特別工作組基于現(xiàn)有的關(guān)于脂蛋白（a）水平與心血管疾病和瓣膜性疾病關(guān)系的證據(jù)，發(fā)布了《關(guān)于降低脂蛋白（a）水平介導(dǎo)的心血管疾病和主動脈（瓣）狹窄風(fēng)險的科學(xué)建議》［8］。此外，脂蛋白（a）還是一種用于評估心血管疾病遺傳風(fēng)險的因子［9］：家族性高膽固醇血癥與心血管疾病終生患病風(fēng)險升高有關(guān)，而脂蛋白（a）水平升高可進(jìn)一步增加家族性高膽固醇血癥患者心血管疾病終生患病風(fēng)險［10］。因此，檢測脂蛋白（a）水平與檢測血脂指標(biāo)具有同等參考價值，脂蛋白（a）水平對預(yù)測ASCVD發(fā)生風(fēng)險具有重要意義。

2 高三酰甘油血癥

建議1：對于空腹TG水平＞500 mg/dl（5.6 mmol/L）的患者，建議在飲食和運(yùn)動干預(yù)基礎(chǔ)上進(jìn)行藥物治療以預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)生，但空腹TG水平＞1 000 mg/dl（11.3 mmol/L）的患者通常對藥物治療無反應(yīng)，因此控制糖尿病、改變飲食和減輕體質(zhì)量至關(guān)重要：（1）對于有明顯臨床癥狀的高三酰甘油血癥患者，對治療藥物進(jìn)行評估是很重要的，如有可能則應(yīng)停止使用雌激素和膽汁酸螯合劑等導(dǎo)致TG水平升高的藥物；（2）作為生活方式改變的輔助藥物，他汀類、貝特類和omega-3脂肪酸等藥物可使患者TG水平有效降低 500～1 000 mg/dl（5.6～11.3 mmol/L），進(jìn)而降低急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險；（3）對于空腹TG水平嚴(yán)重升高〔＞1 000 mg/dl（11.3 mmol/L）〕的患者，他汀類、貝特類和omega-3脂肪酸等藥物可能并不能充分降低TG水平，因此，糖尿病患者可能需要通過極低脂肪飲食、減輕體質(zhì)量、避免飲酒和控制血糖來預(yù)防急性胰腺炎的發(fā)生。

一項(xiàng)回顧性隊列研究結(jié)果顯示，TG水平每升高100 mg/dl（1.13 mmol/L）則急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險升高4%［11］；血清 TG 水平 ＞1 000 mg/ dl（11.3 mmol/L）即可引發(fā)急性胰腺炎，但引發(fā)急性胰腺炎的確切血清TG水平閾值尚未確定。臨床上發(fā)現(xiàn)TG水平＞500 mg/dl（5.6 mmol/L）且無其他可能病因的患者時，應(yīng)高度懷疑高三酰甘油血癥性急性胰腺炎（hypertriglyceridemic acute pancreatitis，HTG-AP）［12］。近年來，我國 HTG-AP發(fā)病率呈逐年升高趨勢，但目前關(guān)于HTG-AP的最佳治療方案尚未達(dá)成共識。此外，雖然目前對于無臨床癥狀的高三酰甘油血癥患者采用降脂治療以預(yù)防急性胰腺炎尚存在爭議，但當(dāng)TG水平＞500 mg/dl（5.6 mmol/L）尤其是＞1 000 mg/dl（11.3 mmol/L）時，主要的治療策略仍是使用降脂藥物降低TG水平及急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險［13］。因此，對于急性期HTG-AP患者，可以通過飲食控制、運(yùn)動計劃、使用降脂藥物及血漿置換等方法降低TG水平，以預(yù)防急性胰腺炎復(fù)發(fā)。

建議2：對于TG誘導(dǎo)的急性胰腺炎患者，不建議將血漿置換作為降低TG水平的一線治療方案。

研究表明，血漿置換對TG誘導(dǎo)的急性胰腺炎有效［14］，而床邊血漿置換可快速、有效地降低輕中型HTG-AP患者及HTG-AP并糖尿病患者血清TG水平［15］。此外，血漿置換還可用于對常規(guī)降低TG水平療法無反應(yīng)的患者，如TG水平異常升高〔＞10 000 mg/dl（112.9 mmol/L）〕或具有極高風(fēng)險（如妊娠）者。然而，對于多數(shù)TG誘導(dǎo)的急性胰腺炎患者，尚無證據(jù)表明血漿置換效果優(yōu)于停止口服脂肪攝入（若無額外的乳糜微粒進(jìn)入循環(huán)則TG水平會迅速下降），同時，血漿置換只能暫時改善TG水平，不能解決根本原因［16］。一項(xiàng)單中心研究結(jié)果表明，血漿置換對TG誘導(dǎo)的急性胰腺炎患者預(yù)后并沒有改善作用［17］。

建議3：對于TG誘導(dǎo)的急性胰腺炎患者，如未合并糖尿病則不建議常規(guī)使用胰島素治療，但當(dāng)糖尿病無法控制時，應(yīng)使用胰島素治療以維持血糖正常。

目前，還沒有研究證據(jù)支持TG誘導(dǎo)的急性胰腺炎患者使用胰島素治療，且使用高劑量胰島素〔如用于糖尿病酮癥酸中毒的劑量（＞0.1 U/kg〕會導(dǎo)致急性低血糖發(fā)生風(fēng)險升高；同時，輸注葡萄糖以預(yù)防低血糖可能會導(dǎo)致糖誘導(dǎo)的TG生成增多，進(jìn)而產(chǎn)生相反的效果。

建議4：對于已使用他汀類藥物但TG水平仍略高于150 mg/dl（1.7 mmol/L）的患者、ASCVD或伴有2種其他心血管危險因素的糖尿病患者，建議加用二十碳五烯酸乙酯（4 g/d）以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，如無法使用二十碳五烯酸乙酯則應(yīng)考慮貝特類藥物。

ACCORD研究結(jié)果顯示，T2DM患者經(jīng)他汀類藥物治療后心血管疾病發(fā)生風(fēng)險并沒有明顯降低，但TG水平＞200 mg /dl（2.3 mmol/L）和高密度脂蛋白（HDL）水平＜40 mg/dl（1.0 mmol/L）者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險有所降低。一項(xiàng)雙盲隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果顯示，二十碳五烯酸乙酯（4 g/d）可使采用他汀類藥物治療的高風(fēng)險〔LDL-C＞100 mg/dl（2.6 mmol/L）、 空 腹 TG水 平≥500 mg/dl（5.6 mmol/L）〕患者心血管疾病相對發(fā)生風(fēng)險降低 25%［18］。

建議5：對于TG水平升高〔150～499 mg/dl（1.7～5.6 mmol/L）〕的患者，建議在使用膽汁酸螯合劑治療前后檢測TG水平。

膽汁酸螯合劑因能降低糖化血紅蛋白（HbA1c）水平而偶爾用于糖尿病患者［19］，但目前很少用于治療高膽固醇血癥，且膽汁酸螯合劑可導(dǎo)致血漿TG水平增加，基線TG水平較高〔＞500 mg/dl（5.6 mmol/L）〕者使用膽汁酸螯合劑治療后TG可達(dá)到非常高的水平。因此，高三酰甘油血癥是膽汁酸螯合劑的相對禁忌證，TG水平＞500 mg/dl（5.6 mmol/L）者應(yīng)禁用膽汁酸螯合劑。

3 T2DM

建議1：對于伴有其他心血管危險因素的T2DM患者，除應(yīng)改變生活方式外，還應(yīng)采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險；對于ASCVD患者或伴有ASCVD危險因素或風(fēng)險增強(qiáng)因素的患者，應(yīng)選擇高強(qiáng)度他汀類藥物，但他汀類藥物不適用于妊娠期或備孕女性；對于＞75歲的患者，開始或繼續(xù)他汀類藥物治療取決于ASCVD發(fā)生風(fēng)險、預(yù)后及潛在的藥物相互作用等。

研究表明，與非糖尿病患者相比，T2DM患者ASCVD發(fā)生風(fēng)險升高2～4倍，且轉(zhuǎn)變?yōu)樾难芗膊「唢L(fēng)險的年齡更小，而強(qiáng)化他汀類藥物治療可使T2DM患者心肌梗死發(fā)風(fēng)險降低16%。

建議2：對于伴有其他心血管危險因素的T2DM患者，建議將LDL-C水平＜70 mg/dl（1.8 mmol/L）作為控制目標(biāo)以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險；LDL-C水平＞70 mg/dl（1.8 mmol/L）者應(yīng)加用他汀類藥物；患有心血管疾病或伴有多種心血管危險因素者LDL-C水平控制目標(biāo)為＜55 mg/dl（1.4 mmol/L）；對于經(jīng)他汀類藥物治療后LDL-C水平未能達(dá)到控制目標(biāo)者，可能需要使用依折麥布、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin 9型（PCSK9）抑制劑等以降低LDL水平。

研究表明，他汀類藥物聯(lián)合依折麥布可使急性冠脈綜合征并T2DM患者LDL-C水平及心血管疾病發(fā)生風(fēng)險逐步降低，而他汀類藥物聯(lián)合PCSK9抑制劑降低LDL-C水平的效果優(yōu)于單用他汀類藥物或他汀類藥物聯(lián)合依折麥布［20］。由于他汀類藥物聯(lián)合依折麥布或PCSK9抑制劑、他汀類藥物聯(lián)合依折麥布均可使LDL-C降到極低水平，因此對于伴有其他心血管危險因素的T2DM患者，在單藥降脂療效不佳時可考慮聯(lián)合降脂或加用PCSK9抑制劑以使血脂指標(biāo)維持在一個穩(wěn)定的水平。

建議3：對于經(jīng)他汀類藥物治療后TG水平仍＞150 mg/dl（1.7 mmol/L）的T2DM患者，建議加用二十碳五烯酸乙酯（4 g/d）以降低TG水平及心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，無法使用二十碳五烯酸乙酯者可以考慮使用非諾貝特等貝特類藥物。

建議4：對于合并1～4期CKD或腎移植術(shù)后T2DM患者，無論其心血管疾病發(fā)生風(fēng)險如何，均建議采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，但在選擇他汀類藥物時應(yīng)考慮他汀類藥物的腎臟清除率：匹伐他汀、普伐他汀和羅伐他汀部分通過腎臟清除，而阿托伐他汀、氟伐他汀、洛伐他汀和辛伐他汀則通過肝臟清除；CKD患者應(yīng)用阿托伐他汀和氟伐他汀以外的他汀類藥物治療時均需調(diào)整劑量。

SHARP研究表明，他汀類藥物辛伐他汀聯(lián)合依折麥布可有效降低中重度CKD患者M(jìn)ACE發(fā)生風(fēng)險，且MACE發(fā)生風(fēng)險的降低與LDL-C水平降低相關(guān)，尤其是在基線LDL-C水平較高的患者中。AURORA試驗(yàn)表明，他汀類藥物雖可降低行血液透析的終末期腎病（endstage renal disease，ESRD）患者TC水平，但并不能降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險；ALERT試驗(yàn)表明，他汀類藥物可有效降低腎移植術(shù)后患者心源性死亡和非致死性心肌梗死發(fā)生風(fēng)險，但主要心血管疾病發(fā)生風(fēng)險并未明顯降低。因此，對于需行血液透析的CKD患者，需根據(jù)臨床醫(yī)生的經(jīng)驗(yàn)來判斷是否繼續(xù)使用他汀類藥物。

建議5：對于并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變的T2DM患者，無論TG水平如何，均應(yīng)在他汀類藥物治療基礎(chǔ)上加用貝特類藥物以延緩視網(wǎng)膜病變進(jìn)展，首選非諾貝特。

雖然關(guān)于非諾貝特治療T2DM患者的安慰劑對照現(xiàn)場研究并未發(fā)現(xiàn)主要研究終點(diǎn)心血管疾病發(fā)生率存在統(tǒng)計學(xué)差異，但與使用安慰劑者相比，采用非諾貝特治療的患者中需行激光治療的視網(wǎng)膜病變明顯減少［21］。另有研究表明，貝特類藥物治療（主要是苯扎貝特和非諾貝特，還涉及環(huán)丙貝特、吉非貝特和氯貝特）與糖尿病視網(wǎng)膜病變進(jìn)展延緩獨(dú)立相關(guān)［22］。

4 1型糖尿?。╰ype 1 diabetes mellitus，T1DM）

建議1：無論心血管疾病發(fā)生風(fēng)險如何，出現(xiàn)以下情況的T1DM患者均應(yīng)啟動他汀類藥物治療以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，且LDL-C水平應(yīng)成為降脂治療的主要靶標(biāo)〔即LDL-C水平＞70 mg/dl（1.8 mmol/L）時應(yīng)考慮啟動他汀類藥物治療〕，但不應(yīng)將他汀類藥物用于妊娠期或備孕女性：（1）年齡≥40歲或T1DM病程＞20年，或已出現(xiàn)微血管并發(fā)癥；（2）合并1～4期CKD；（3）伴有肥胖或高三酰甘油血癥和HDL-C水平偏低；（4）合并糖尿病視網(wǎng)膜病變。

建議2：對于合并1～4期CKD的成年T1DM患者，無論心血管疾病發(fā)生風(fēng)險如何，均應(yīng)采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。

建議3：對于伴有肥胖或TG水平升高但HDL-C水平降低的成年T1DM患者，建議采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。

建議4：對于成年T1DM和糖尿病視網(wǎng)膜病變患者，建議采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。

RAWSHANI等［23］研究表明，T1DM發(fā)病年齡對心血管疾病發(fā)生風(fēng)險有明顯影響，T1DM發(fā)病年齡＜10歲者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險最大。鑒于他汀類藥物對T1DM、T2DM患者及非糖尿病患者的降脂效果相同，因此，對于T1DM患者，應(yīng)啟用他汀類藥物治療以降低ASCVD發(fā)生風(fēng)險。

尚無研究證據(jù)表明他汀類藥物或其他降脂藥物能改善腎臟結(jié)局，因此，降脂治療是為了降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，而不是 降低CKD發(fā)生風(fēng)險。

一項(xiàng)包含4 438例T1DM患者和14 896例T2DM患者的Meta分析結(jié)果顯示，與無糖尿病視網(wǎng)膜病變者相比，任何程度的糖尿病視網(wǎng)膜病變均會導(dǎo)致全因死亡率和心血管病疾病發(fā)生風(fēng)險升高［24］。因此，對于T1DM患者、合并1～4期CKD的T1DM患者、伴有肥胖或TG水平升高但HDL-C水平降低的T1DM患者及并發(fā)糖尿病視網(wǎng)膜病變的T1DM患者，均建議啟用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。

5 肥胖

建議1：對于肥胖患者，建議評估MetS的多項(xiàng)組分和體脂分布以確定心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。

MetS的診斷需滿足以下3個條件：（1）TG水平≥150 mg/dl（1.7 mmol/L）或正在使用降低TG水平 的 藥 物；（2） 女 性 HDL-C水 平 ＜50 mg/dl（1.3 mmol/L），男性HDL-C水平＜40 mg/dl（1.0 mmol/L）；（3）收縮壓≥130 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）或舒張壓≥85 mm Hg，或正在使用降壓藥物。

建議2：對于肥胖患者，建議將生活方式干預(yù)作為降低TG水平及急性胰腺炎和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的一線治療方案。

與降低LDL-C水平和增加HDL-C水平的干預(yù)措施相比，降低TG水平的生活方式干預(yù)效果是相當(dāng)?shù)?，但生活方式干預(yù)引起的肥胖患者血脂指標(biāo)變化并未被證實(shí)能降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。

建議3：對于肥胖患者，建議評估10年ASCVD發(fā)生風(fēng)險以指導(dǎo)降脂治療方案的制定，而10年ASCVD發(fā)生風(fēng)險的計算可使用合并隊列方程來完成。

由于LDL-C水平升高可預(yù)測心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，因此多數(shù)血脂管理指南將LDL-C水平作為主要靶標(biāo)并推薦他汀類藥物作為首選藥物［25］。建議評估肥胖者10年ASCVD發(fā)生風(fēng)險，以決定是否啟動他汀類藥物治療作為飲食和運(yùn)動干預(yù)的輔助治療。

建議4：對于正在接受減肥藥物治療的肥胖患者，建議在完成治療后重新評估血脂指標(biāo)以判斷其急性胰腺炎和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，但由于目前尚無關(guān)于減肥后血脂指標(biāo)測量時間的數(shù)據(jù)，因此建議患者在減重5%或體質(zhì)量穩(wěn)定后定期評估血脂指標(biāo)。

建議5：對于接受減重手術(shù)的肥胖（體質(zhì)指數(shù)＞40 kg/m2或＞35 kg/m2并出現(xiàn)并發(fā)癥）患者，建議術(shù)后重新評估血脂指標(biāo)以判斷其心血管疾病發(fā)生風(fēng)險；吸收不良性減重手術(shù)（如Rouxen-Y胃分流術(shù)）和限制性減重手術(shù)（如束帶、袖胃切除術(shù)）均可降低TG水平，但在降低LDL-C水平方面，吸收不良性減重手術(shù)較限制性減重手術(shù)更有效；減重手術(shù)后1～3個月且體質(zhì)量穩(wěn)定時應(yīng)重新評估血脂指標(biāo)，之后應(yīng)定期進(jìn)行評估。

6 甲狀腺疾病

建議1：對于高脂血癥患者，建議在使用降脂藥物前排除甲狀腺功能減退癥。甲狀腺功能減退癥可導(dǎo)致TC和TG水平同時升高，但會隨著治療而改善。

建議2：對于甲狀腺功能亢進(jìn)癥患者，建議在甲狀腺功能正常后重新評估血脂指標(biāo)。

建議3：對于有明顯臨床癥狀的甲狀腺功能減退癥患者，不建議治療高脂血癥，且應(yīng)在甲狀腺功能恢復(fù)正常后評估血脂指標(biāo)以提高評估準(zhǔn)確性。

建議4：對于亞臨床甲狀腺功能減退癥（促甲狀腺激素水平＜10 mU/L）合并高脂血癥患者，建議將甲狀腺素治療作為降低LDL水平的方法。

甲狀腺功能障礙對脂蛋白代謝有重要影響。研究表明，甲狀腺功能減退癥患者HDL-C水平升高、LDL氧化增加但膽固醇流出減少［26］，并常伴有脂蛋白（a）和載脂蛋白B（ApoB）水平升高，可能會導(dǎo)致動脈粥樣硬化發(fā)生風(fēng)險升高［27］。甲狀腺功能亢進(jìn)癥不僅會導(dǎo)致TC和LDL-C水平降低，還會導(dǎo)致HDL-C、脂蛋白（a）、載脂蛋白A1（ApoA-1）及ApoB水平降低［28］，但控制甲狀腺功能亢進(jìn)癥可能會導(dǎo)致患者體質(zhì)指數(shù)超過發(fā)病前水平。因此，對于甲狀腺疾病患者，謹(jǐn)慎的做法是：不僅要重新評估血脂指標(biāo)，還要評估其他可能導(dǎo)致心血管疾病發(fā)生風(fēng)險升高的因素［29-30］。

7 過量糖皮質(zhì)激素

建議1：對于成年庫欣綜合征患者，建議在診斷時檢測其血脂指標(biāo)，并在診斷后根據(jù)治療醫(yī)生的判斷定期監(jiān)測血脂指標(biāo)以指導(dǎo)降脂治療。

建議2：對于成年持續(xù)性內(nèi)源性庫欣綜合征患者，除應(yīng)改變生活方式外，還應(yīng)使用他汀類藥物以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。

LDL-C水平是庫欣綜合征患者降脂治療的主要靶標(biāo)，LDL-C水平＞70 mg/dl（1.8 mmol/L）時應(yīng)考慮啟動降脂治療，但降脂治療可能并不適用于預(yù)期壽命不長者（如惡性腫瘤患者）。此外，接受米托坦治療的庫欣綜合征患者通常會出現(xiàn)繼發(fā)性血脂異常，在診斷時需注意排除。

建議3：對于治愈性成年庫欣綜合征患者，建議采用與普通人群相同的心血管疾病風(fēng)險評估和治療方法。

建議4：由于接受超過替代水平的糖皮質(zhì)激素治療的患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險升高，因此建議評估和治療血脂異常及其他心血管危險因素，且劑量、治療持續(xù)時間和潛在疾病/適應(yīng)證不同，糖皮質(zhì)激素治療對血脂指標(biāo)和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的影響也有所不同。

研究表明，經(jīng)治療后緩解的庫欣綜合征患者血脂異常和其他心血管危險因素（如肥胖、高血壓和糖尿?。┚兴纳疲?1］，但仍有部分患者治愈后還存在上述危險因素。因此，對于治療后生化指標(biāo)緩解的庫欣綜合征患者，可能需要監(jiān)測和治療血脂異常。此外，由于目前還沒有針對持續(xù)性庫欣綜合征或治愈性庫欣綜合征患者他汀類藥物或其他降脂療法治療后心血管疾病發(fā)生情況的隨機(jī)對照試驗(yàn)結(jié)果，因此，對于一般心血管危險因素的干預(yù)，謹(jǐn)慎的做法是：進(jìn)行個體化風(fēng)險評估和醫(yī)患共同決策以為患者制定最合適的治療方案。

8 生長激素分泌紊亂

建議1：對于生長激素缺乏（growth hormone deficiency，GHD）患者，建議在診斷同時評估血脂指標(biāo)。

建議2：對于伴有垂體功能低下的GHD患者，建議評估和治療血脂指標(biāo)以外的其他心血管危險因素，并將LDL-C水平作用主要靶標(biāo)，即LDL-C水平＞70 mg/dl（1.8 mmol/L）時啟動降脂治療。

建議3：對于GHD患者，不建議使用生長激素替代治療以進(jìn)一步降低LDL-C水平。

建議4：對于肢端肥大癥患者，針對生長激素過多治療前后應(yīng)檢測血脂指標(biāo)。

研究表明，GHD可導(dǎo)致患者身體成分改變、瘦體重減少、內(nèi)臟脂肪增加，與胰島素抵抗和血脂異常發(fā)生風(fēng)險升高有關(guān)［32］，并對脂代謝有負(fù)面影響；生長激素替代治療可通過增加LDL、載脂蛋白B100（ApoB-100）［33］及VLDL清除率而降低成年GHD患者血漿LDL-C水平。

有證據(jù)表明，與年齡和性別匹配的對照者相比，垂體功能低下者過早死亡風(fēng)險升高；成年GHD患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險和死亡風(fēng)險升高；缺乏生長激素及其他垂體激素的垂體功能低下患者預(yù)期壽命縮短，心血管疾病死亡風(fēng)險與健康個體相比升高2倍［34］。此外，采用常規(guī)激素替代療法治療的垂體功能低下患者心肌梗死和心血管疾病致死率明顯升高。

雖然GHD被認(rèn)為是導(dǎo)致垂體功能低下患者心血管疾病致死率過高的原因之一，但其確切作用機(jī)制尚不清楚，也沒有隨機(jī)對照試驗(yàn)證實(shí)GHD和垂體功能低下患者ASCVD的發(fā)生減少，而ASCVD的獲益主要基于LDL-C絕對減少量和患者基線發(fā)病風(fēng)險，采用他汀類藥物聯(lián)合依折麥布或PCSK9抑制劑降低LDL-C水平對ASCVD高風(fēng)險患者有益。

此外，與他汀類藥物治療相比，生長激素替代治療所致LDL-C水平降低幅度較小，且沒有足夠的證據(jù)表明生長激素替代治療對ASCVD有益。因此，不建議僅是為了降低GHD患者LDL-C水平或ASCVD發(fā)生風(fēng)險而改用生長激素替代治療，且ASCVD發(fā)生風(fēng)險的評估和治療應(yīng)基于其危險因素。

9 多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）

建議1：對于PCOS患者，建議在診斷時進(jìn)行空腹血脂指標(biāo)篩查以評估其心血管疾病發(fā)生風(fēng)險；PCOS與心血管危險因素有關(guān)，在使用激素替代治療之前和期間應(yīng)進(jìn)行血脂指標(biāo)篩查；在PCOS患者中，高三酰甘油血癥是最常見的血脂異常類型。

建議2：對于PCOS患者，建議啟動降脂治療來治療高雄激素血癥或不孕癥。

PCOS患者通常伴有ASCVD的危險因素（如腹部肥胖）及潛在的胰島素抵抗、MetS組分異常，且胰島素抵抗可獨(dú)立于肥胖而存在，并通常在伴有高雄激素血癥和慢性無排卵女性中較嚴(yán)重。早期研究表明，PCOS患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險可能會升高，但這一點(diǎn)在隨后的小型研究中并未得到證實(shí)［35］。

目前，還沒有評估PCOS患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的長期隨訪研究，因此導(dǎo)致PCOS患者心血管疾病發(fā)病率和死亡率升高的原因仍不確定。基于現(xiàn)有研究證據(jù)，建議所有PCOS患者在診斷時進(jìn)行血脂指標(biāo)篩查及其他心血管危險因素篩查以確定ASCVD風(fēng)險分層，包括家族史、過早或早期心血管疾病、吸煙、糖耐量受損/T2DM、高血壓或阻塞性睡眠呼吸暫停綜合征等［36］。

研究表明，他汀類藥物對降低PCOS患者TC、LDL-C尤其是TG水平有效，對HDL-C水平也有一定影響［37］，但目前尚無關(guān)于他汀類藥物對PCOS患者心血管預(yù)后影響的長期研究。雖有少量證據(jù)表明他汀類藥物可改善PCOS患者睪酮水平、阿托伐他汀治療可降低PCOS患者高雄激素血癥生化指標(biāo)［38］，但尚不足以推薦使用他汀類藥物來降低雄激素水平。此外，關(guān)于他汀類藥物對PCOS患者胰島素敏感性和葡萄糖耐量影響的數(shù)據(jù)是相互矛盾的，部分研究表明PCOS患者經(jīng)他汀類藥物治療后胰島素抵抗出現(xiàn)惡化［39］。鑒于PCOS還是糖尿病的危險因素之一，因此，在獲得明確的證據(jù)之前，并不建議使用他汀類藥物來降低PCOS患者雄激素水平。

10 更年期和激素替代治療

建議1：對于絕經(jīng)后女性，建議使用他汀類藥物治療血脂異常，而非激素替代治療。

建議2：對于接受激素替代治療并伴有其他心血管危險因素的絕經(jīng)后女性，建議采用他汀類藥物治療以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險；更年期可能與LDL-C水平升高和HDL-C水平降低有關(guān)，危險因素既可以是傳統(tǒng)危險因素，也可以是風(fēng)險增強(qiáng)因素。

建議3：對于較早（＜40～45歲）絕經(jīng)女性，建議對其血脂指標(biāo)和其他心血管危險因素進(jìn)行評估和治療；更年期過早會增加心血管疾病發(fā)生風(fēng)險；對于絕經(jīng)后女性，應(yīng)評估ASCVD發(fā)生風(fēng)險并進(jìn)行隨訪。

雌激素可通過多種機(jī)制參與肝臟TG、膽固醇和脂肪酸代謝，并可增加極低密度脂蛋白合成、上調(diào)LDL受體的表達(dá)、改善肝臟胰島素敏感性［40］。雖有研究表明現(xiàn)在或以前使用過雌激素或聯(lián)合使用雌激素/黃體酮的患者急性胰腺炎發(fā)生風(fēng)險并未明顯升高［41］，但近年來關(guān)于雌激素誘導(dǎo)的高三酰甘油血癥和急性胰腺炎病例報道較多［42-43］，其作用機(jī)制可能為：雌激素導(dǎo)致高三酰甘油血癥易感患者TG水平升高，進(jìn)而引發(fā)急性胰腺炎。

有研究表明，激素替代治療可導(dǎo)致心血管疾病（包括冠心病、非致死性心肌梗死、靜脈血栓栓塞）及卒中發(fā)生風(fēng)險升高，尤其是在老年（絕經(jīng)10年以上）女性患者中［44］。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，激素替代治療能有效降低年輕女性心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，但在老年女性中則無這一作用［45］。由上述研究結(jié)果可知，激素替代治療是心血管疾病的危險因素之一，因此，激素替代治療雖可緩解更年期癥狀，但不建議用以治療血脂異常。

研究表明，無論是否采用激素替代治療，他汀類藥物對降低絕經(jīng)后女性心血管疾病發(fā)生風(fēng)險均有益；基于HERS試驗(yàn)的事后分析發(fā)現(xiàn)，使用他汀類藥物與較低的心血管事件發(fā)生率相關(guān)；他汀類藥物可減輕采用激素替代治療的絕經(jīng)期女性血栓栓塞風(fēng)險［46］。需要指出的是，很大一部分剛絕經(jīng)的女性有較高的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，需認(rèn)真考慮他汀類藥物治療。此外，在開始雌激素治療之前或同時開始他汀類藥物治療似乎可抑制甚至消除雌激素治療后心血管疾病發(fā)生風(fēng)險的升高趨勢，并增強(qiáng)激素替代治療相關(guān)心血管疾病獲益［47］。因此，在使用激素替代治療的女性中，建議使用他汀類藥物進(jìn)行降脂治療以降低心血管疾病發(fā)生風(fēng)險。

11 性腺功能減退癥和睪酮的替代與濫用

建議1：對于睪酮水平降低的患者，建議根據(jù)臨床癥狀進(jìn)行對癥治療，而不是作為改善血脂異?；蚪档托难芗膊“l(fā)生風(fēng)險的方法。

建議2：對于HDL水平較低〔＜30 mg/dl（0.8 mmol/L）〕尤其是無高三酰甘油血癥的患者，建議對濫用合成代謝類固醇情況進(jìn)行篩查。

有研究表明，男性性腺功能減退癥患者血脂異?？赡鼙憩F(xiàn)為LDL-C和TG水平升高、HDL-C水平降低；睪酮替代治療對低睪酮水平男性循環(huán)脂質(zhì)有輕微影響；男性性腺功能減退癥患者心血管疾病發(fā)生風(fēng)險升高，而睪酮替代治療可改善其胰島素敏感性［48］。另有研究表明，睪酮替代治療對血脂指標(biāo)的影響很小（降低LDL-C和TG水平，或降低HDL-C水平）或沒有影響，且不同睪酮替代治療形式對循環(huán)脂質(zhì)無影響［49］。一項(xiàng)長期研究發(fā)現(xiàn)，睪酮替代治療對老年男性有益，但對性功能和情緒的調(diào)節(jié)作用有限［50］。因此，對于性腺功能減退癥患者，臨床醫(yī)生應(yīng)更積極地控制其他心血管危險因素，并考慮LDL-C水平降低目標(biāo)。

生理劑量雄激素會在一定程度上降低HDL-C水平，但大量使用雄激素（通常用于運(yùn)動增強(qiáng)）則可使HDL降低50%〔平均為23 mg/dl（0.6 mmol/L）〕、LDL升高50%〔平均為188 mg/dl（4.9 mmol/L）〕，且這些作用會在停用雄激素幾個月后才會被逆轉(zhuǎn)。雄激素及合成代謝類固醇的其他作用主要為升高載脂蛋白水平、降低脂蛋白（a）水平。此外，雄激素特別是睪酮還是肝脂肪酶的激活物，而肝脂肪酶可水解HDL中的磷脂并幫助肝臟清除小VLDL、將LDL轉(zhuǎn)化為小而密低密度脂蛋白（sdLDL），因此，雄激素、睪酮或合成代謝類固醇雖能有效降低HDL-C水平，但有時也會升高TG水平。

12 性別確認(rèn)激素療法

建議1：對于已接受或正在接受性激素治療的跨性別者的心血管疾病發(fā)生風(fēng)險評估，建議參考非跨性別成年人相關(guān)指南。

目前，關(guān)于變性人血脂指標(biāo)變化的研究很有限，變性人心血管疾病發(fā)生風(fēng)險相關(guān)數(shù)據(jù)缺乏。部分針對變性男性的研究結(jié)果顯示，采用睪酮治療可使其HDL水平降低、TG水平升高［51］。一項(xiàng)Meta分析結(jié)果顯示，接受激素替代治療的變性人TG水平和LDL-C水平明顯升高，HDL-C水平明顯降低，而TC水平則無明顯變化，但由于發(fā)生心血管疾病者例數(shù)較少，因此其心血管疾病發(fā)生風(fēng)險無法評估［52］。

與一般人群相比，采用性別確認(rèn)激素療法的個體死亡率似乎有所升高，但死亡率的升高部分是由于自殺、獲得性免疫缺陷綜合征和藥物濫用導(dǎo)致的，且因心血管疾病死亡率僅在當(dāng)前使用炔雌醇者中升高，以往使用過炔雌醇者因心血管疾病死亡率并未升高。因此，在缺乏進(jìn)一步研究數(shù)據(jù)及生物標(biāo)志物未知的情況下，建議參照現(xiàn)有指南評估變性人ASCVD發(fā)生風(fēng)險。

13 小結(jié)

綜上所述，2020年TES《臨床實(shí)踐指南：內(nèi)分泌疾病患者的血脂管理》首次針對內(nèi)分泌疾病患者血脂異常進(jìn)行了詳細(xì)闡述，分析了內(nèi)分泌疾病患者血脂異常和心血管疾病發(fā)生風(fēng)險，評估了潛在內(nèi)分泌疾病治療方案能否改善血脂異常和/或降低ASCVD發(fā)生風(fēng)險，總結(jié)了內(nèi)分泌疾病患者將降脂藥物治療作為飲食和運(yùn)動干預(yù)的輔助治療的研究證據(jù)，對我國內(nèi)分泌疾病合并血脂異?；颊叩墓芾砭哂兄匾笇?dǎo)意義，但由于該指南參考的研究證據(jù)主要來源于西方人群、與我國內(nèi)分泌疾病患者臨床特點(diǎn)和臨床診療習(xí)慣還有諸多差異，因此國內(nèi)醫(yī)生應(yīng)在此基礎(chǔ)上進(jìn)一步參考國內(nèi)相關(guān)專家共識和/或治療規(guī)范，以制定最適合此類患者的個體化診療方案。

作者貢獻(xiàn)：鄧臣前負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計、論文撰寫及修訂；陳樹春負(fù)責(zé)文章的可行性分析、質(zhì)量控制及審校，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。