難治性腸易激綜合征診治的研究進(jìn)展

謝欣，陳敏，葉坤，趙俊，魏慶雙，吳巧鳳，李志剛*，余曙光*

腸易激綜合征（IBS）是臨床常見的功能性胃腸病（FGIDs）之一，與腸道菌群失調(diào)、胃腸道低度炎癥、黏膜免疫激活、腸道通透性增加、食物不耐受、胃腸運(yùn)動(dòng)障礙、內(nèi)臟高敏、腦-腸交互紊亂、遺傳和心理社會(huì)因素等有關(guān)［1］。IBS臨床表現(xiàn)為由多種病理因素引起的癥狀群［2］，主要包括但不限于腹痛、腹脹、腹瀉、便秘、排便不盡感、排便緊迫感等。排除已發(fā)表文獻(xiàn)中有異質(zhì)性的流行病學(xué)研究，IBS全球發(fā)生率為1.1%～35.5%，其中亞洲國家的平均發(fā)生率為9.6%［3］。各洲IBS診療指南推薦的一線藥物尚未統(tǒng)一［4］，且多數(shù)患者的癥狀經(jīng)過一線藥物治療后不能得到改善，特別是伴有“神經(jīng)質(zhì)、癥狀與壓力相關(guān)、軀體障礙”的患者（約占58%）療效欠佳尤為明顯［5］，于是將這類患者定義為難治性腸易激綜合征（RIBS）。RIBS患者常伴有心理癥狀或廣泛的腸外癥狀［6］，以致病癥難以根除、反復(fù)求醫(yī)而浪費(fèi)大量的醫(yī)療資源［5］。

1 IBS難治的原因

1.1 病因和發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療難以靶向 IBS的病理生理學(xué)改變尚未完全闡明，基于腦-腸軸的神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫因素相互交錯(cuò)可能是IBS的根本發(fā)病機(jī)制，這使得IBS患者癥狀復(fù)雜、各不相同［7］，成為IBS管理中的主要挑戰(zhàn)［8］。再者腸道微生物在腦-腸互動(dòng)中起著紐帶作用［9］，腦-腸-菌軸使IBS發(fā)病機(jī)制再增一環(huán)［10］，單一靶點(diǎn)治療效果欠理想。另外，IBS癥狀持續(xù)過程還與腸道慢性、低級別、亞臨床炎癥有關(guān)［11］，不利的心理因素亦可導(dǎo)致持續(xù)低度炎癥，繼而使癥狀復(fù)發(fā)或加重。加之遺傳［12］、環(huán)境、飲食、生活習(xí)慣等因素影響，導(dǎo)致IBS“慢性、易反復(fù)”［13］。

1.2 臨床癥狀復(fù)雜，對癥治療療效欠佳 多數(shù)IBS患者的主訴中至少有一種非結(jié)腸癥狀［5-6］，如焦慮障礙（驚恐障礙、廣場恐怖癥等）、抑郁障礙、心悸、失眠、惡心、肌痛、對事物喪失興趣、易疲勞、注意力不集中、性交困難以及泌尿科和婦科癥狀等，涉及多器官多系統(tǒng)，這些軀體障礙和精神共病使IBS癥狀更加難以緩解且反復(fù)出現(xiàn)，對癥治療療效欠佳。IBS患者易對治療效果不滿意，卻又對“治愈”抱有不切實(shí)際的期望，可能是IBS難治的另一原因。

1.3 缺乏診斷指標(biāo)，無法精準(zhǔn)治療 診斷IBS尚無特異性指標(biāo)，同時(shí)IBS與其他功能性疾病（如功能性消化不良、原發(fā)性纖維肌痛綜合征等）在癥狀上有重疊，與乳糖吸收不良、膽汁酸性腹瀉、小腸細(xì)菌過度生長等疾病在癥狀上也頗為相似，而這些疾病常因檢測困難被籠統(tǒng)診斷為IBS［14］。另外，醫(yī)生拒絕沒有生物學(xué)指標(biāo)的診斷在一定程度上也阻礙了IBS的積極診療。新加坡一項(xiàng)研究顯示，未第一時(shí)間接受正規(guī)治療而尋求自我用藥的人群中，有36.8%符合IBS診斷標(biāo)準(zhǔn)［15］。諸多原因?qū)е翴BS診斷不易明確，盲目治療療效差，可能是導(dǎo)致疾病遷延成為RIBS的另一原因。

1.4 外在因素 引起IBS癥狀發(fā)生或加重的因素包括既往胃腸炎病史、飲食、慢性應(yīng)激、憩室炎和手術(shù)等，而焦慮和抑郁是所有年齡段患者病癥反復(fù)的危險(xiǎn)因素［16］。KLEM等［17］調(diào)查發(fā)現(xiàn)＞10%的感染性腸炎患者會(huì)發(fā)展為IBS，這比沒有患過感染性腸炎的個(gè)體高4倍。另外醫(yī)生不同的處理方式會(huì)對患者預(yù)后造成不同的影響，LACKNER等［18］認(rèn)為關(guān)注患者的治療目的、治療預(yù)期等可能有助于提高治療質(zhì)量。

2 RIBS的定義及診斷標(biāo)準(zhǔn)

目前，對于RIBS尚無精確且統(tǒng)一的定義或診斷標(biāo)準(zhǔn)。查閱國內(nèi)外各臨床試驗(yàn)中的RIBS患者納入標(biāo)準(zhǔn)發(fā)現(xiàn)，學(xué)者們在治療史（一線藥物治療無效）、病程（IBS癥狀≥12個(gè)月）、病情〔腸易激綜合征病情嚴(yán)重程度評分（IBS-SSS）≥75分〕［19］方面有較為統(tǒng)一的見解。

比利時(shí)學(xué)者HOLVOET等［20］認(rèn)為RIBS患者需滿足≥3個(gè)月常規(guī)治療失敗。美國學(xué)者WINDGASSEN等［21］認(rèn)為RIBS患者必須接受過一線藥物治療，且癥狀未改善超過12個(gè)月。美國學(xué)者LACKNER等［22-23］在評價(jià)認(rèn)知行為療法（CBT）治療RIBS療效時(shí)將接受藥物治療后仍腹痛并伴有中重度IBS癥狀（癥狀頻率≥2 d/周）的患者定義為RIBS。日本學(xué)者KAWANISHI等［24］認(rèn)為經(jīng)標(biāo)準(zhǔn)藥物治療無效且IBS嚴(yán)重程度達(dá)中、重度〔日本版腸易激綜合征病情嚴(yán)重程度評分（IBS-SI-J）≥175分〕者為難治。中國學(xué)者HUANG等［25］將RIBS定義為對目前可用的IBS治療方案無效，如飲食控制、抗生素或益生菌治療、抗抑郁藥或心理治療等。德國學(xué)者CRUZ-AGULIAR等［26］研究納入的RIBS患者IBS癥狀均超過2年，且經(jīng)飲食控制、抗菌或益生菌治療、解痙劑或其他藥物治療癥狀不能充分緩解。英國學(xué)者KROUWEL等［27］將RIBS定義為對藥物治療無效且診斷后癥狀持續(xù)時(shí)間超過12個(gè)月或更長時(shí)間。英國學(xué)者EVERITT等［19］納入的RIBS患者須滿足羅馬Ⅲ診斷標(biāo)準(zhǔn)、IBS-SSS≥75分、一線藥物治療后IBS癥狀持續(xù)時(shí)間≥12個(gè)月。英國學(xué)者FORD等［28］認(rèn)為RIBS應(yīng)具有胃腸道癥狀嚴(yán)重、癥狀持續(xù)時(shí)間長、破壞性強(qiáng)、對常規(guī)藥物治療無效等特點(diǎn)。

3 RIBS的治療

現(xiàn)有的指南及專家共識推薦的IBS藥物治療包括解痙藥、抗抑郁藥、益生菌、抗生素、5-羥色胺調(diào)節(jié)劑、促分泌劑等，但常規(guī)藥物治療多不能改善IBS患者的癥狀，尤其是心理及軀體共?。?9］，此亦是IBS難治的主要原因。1980年前后學(xué)者們逐漸開始重視IBS患者共存的精神障礙，并致力于研究替代療法［30］，同時(shí)解決IBS患者心理問題及軀體障礙。FORD等［31］通過對IBS心理治療效果進(jìn)行系統(tǒng)評價(jià)及Meta分析發(fā)現(xiàn)，CBT、放松療法、多成分心理療法、催眠療法和動(dòng)態(tài)心理療法均是有益的。相關(guān)指南也推薦RIBS患者在使用一線藥物的基礎(chǔ)上加以非藥物治療［32-33］。但是，BLACK等［29］認(rèn)為心理治療的效果可能被高估了。目前關(guān)于RIBS治療方法的研究多集中于精神藥物治療及心理治療。

3.1 CBT CBT是由BECK在20世紀(jì)60年代［34］提出的一種有結(jié)構(gòu)、短程、調(diào)整認(rèn)知取向的心理治療方法，主要著眼點(diǎn)在患者不合理的認(rèn)知問題上，旨在幫助IBS患者識別對功能、癥狀和精神健康有負(fù)面影響的思想和不恰當(dāng)?shù)男袨槟Ｊ剑?］。過去10年科研工作者驗(yàn)證了許多心理療法，其中CBT是最有效的［35］。但是成本高、專業(yè)治療師缺乏、交通和時(shí)間不便等問題是傳統(tǒng)CBT在推廣過程中的主要障礙。為了解決此類問題，國外進(jìn)行了不同形式、不同規(guī)模CBT之間的有效性比較［22，29］。EVERITT等［19，36-37］評估了基于電話傳遞的CBT（TCBT）、基于網(wǎng)絡(luò)傳遞的CBT（WCBT）和常規(guī)治療（TAU）的有效性，發(fā)現(xiàn)與TAU相比，TCBT和WCBT均是治療難治性中重度IBS的有效方法，其中TCBT依從性更高、效果更好，且TCBT和WCBT只需治療師遠(yuǎn)程指導(dǎo)，解決了醫(yī)務(wù)人員匱乏的問題。LACKNER等［22］招募436例RIBS患者進(jìn)行了標(biāo)準(zhǔn)CBT（S-CBT）、家庭CBT（MC-CBT）、IBS教育（EDU）療法療效評估，結(jié)果表明在改善IBS癥狀方面MC-CBT療效至少與S-CBT一樣。

3.2 精神藥物治療 RIBS患者普遍存在心理癥狀或腸外功能性共?。‥IFD），是導(dǎo)致患者健康相關(guān)生存質(zhì)量（HRQOL）降低和腸道癥狀負(fù)擔(dān)增加的主要原因［6］。WINDGASSEN等［21］發(fā)現(xiàn)抑郁嚴(yán)重程度與IBS癥狀嚴(yán)重程度呈正相關(guān)，多數(shù)合并精神障礙的患者經(jīng)常規(guī)治療效果欠佳。UDO等［38］指出RIBS患者身體癥狀和精神癥狀之間的界限非常模糊，社會(huì)環(huán)境對患者病情影響尤為重要，同時(shí)也影響治療效果，建議精神科醫(yī)生早期介入患者治療過程。游樂卿等［39］使用小劑量阿米替林治療84例難治性腹瀉型IBS，發(fā)現(xiàn)阿米替林可緩解IBS癥狀且隨訪1年治愈率為72%。精神藥物或心理治療針對中樞神經(jīng)系統(tǒng)和自主神經(jīng)功能障礙，是一種有效的RIBS治療方法［6，40］。

3.3 催眠療法 在20世紀(jì)80年代中期，英國曼徹斯特的學(xué)者首創(chuàng)催眠療法并成功地利用腸道催眠療法（GHT）治療了重度RIBS。GHT主要通過催眠治療師利用想象技術(shù)給予患者關(guān)于如何管理消化系統(tǒng)以減少疼痛和不適的建議，對胃腸生理過程如胃酸分泌、胃排空、結(jié)腸運(yùn)動(dòng)等有一定影響，也可降低內(nèi)臟敏感性［41］。MOSER等［42］利用GHT+治療性會(huì)談（SMT）與單純SMT治療90例RIBS患者，治療后46例GHT+SMT患者中28例（60.8%）和44例SMT患者中18例（40.9%）癥狀改善，15個(gè)月后GHT+SMT患者中54.3%和SMT患者中25.0%的患者癥狀改善。2019年FLIK等［43］招募了342例分別接受個(gè)人催眠治療（142例）、集體催眠治療（146例）、疾病知識教育治療（54例）的IBS患者，結(jié)果表明集體催眠療效并不遜色于個(gè)體催眠，9個(gè)月后隨訪治療效果的差異仍然存在。但是催眠療法和所有的行為療法一樣，可獲得性差和治療師缺乏是限制其推廣應(yīng)用的主要阻礙，且療效非常依賴于治療師技術(shù)，同時(shí)還需要患者規(guī)律完成家庭練習(xí)，否則治療很可能會(huì)失?。?4］。

3.4 糞便微生物移植（FMT） FMT指把經(jīng)過處理的健康人糞便液灌到患者腸道內(nèi)、重建患者腸道菌群以治療疾病的方法。HOLVOET等［20］對以腹脹為主的RIBS患者進(jìn)行FMT隨機(jī)對照試驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)與自體糞便移植相比，F(xiàn)MT可有效緩解IBS癥狀，單次FMT后21%的患者癥狀緩解超過1年，而行自體糞便移植的患者這一比例為5%。李寧等［45］使用菌群移植治療2 010例腸道疾病患者，其中119例IBS患者移植后3、12、36個(gè)月臨床治愈率分別為53.8%（64/119）、45.0%（36/80）和6/15，臨床改善率分別為21.0%（25/119）、26.2%（21/80）和4/15。FMT操作看似簡單，但需進(jìn)行嚴(yán)格的糞便篩選、處理流程和實(shí)驗(yàn)，并進(jìn)行糞便菌種檢測、菌群耐藥性微生物篩查等，以避免潛在風(fēng)險(xiǎn)。

3.5 生物反饋治療 生物反饋治療基于操作性條件反射原理通過儀器設(shè)備將人體不同心境信號變化反饋給患者，從而達(dá)到調(diào)控行為的目的。DOBBIN等［46］對RIBS患者分組進(jìn)行心源性生物反饋治療（HRV生物反饋）或催眠療法，結(jié)果發(fā)現(xiàn)生物反饋治療和催眠療法在緩解RIBS癥狀方面有類似的臨床療效，而生物反饋治療因所需專業(yè)知識較少是更具成本效益的選擇。同時(shí)該技術(shù)還結(jié)合了心腦交互理論的最新成果，以期通過心-腦-腸軸改善RIBS癥狀。

3.6 其他治療方法

3.6.1 手術(shù)治療 LAM等［47］為6例以便秘為主且符合胃腸道動(dòng)力障礙診斷的RIBS患者行全結(jié)腸切除和回直腸吻合術(shù)/造口術(shù)，術(shù)后其健康相關(guān)生命質(zhì)量（HRQOL）評分均較術(shù)前有所改善，且改善程度與患者是否存在腸道組織病理異常及動(dòng)力障礙程度有關(guān)。

3.6.2 手法治療 ATTALI等［48］采用手法（類似于推拿振法）治療RIBS，結(jié)果顯示手法治療可降低患者直腸敏感性，緩解患者腹脹和疼痛。

3.6.3 正念療法 ZOMORODI等［49］研究結(jié)果表明，正念療法在減輕IBS癥狀方面比CBT更有效，且在維持長期療效方面更有優(yōu)勢，同時(shí)正念療法是一種多成分的方法，可以通過正念技能（如呼吸意識、飲食意識等日常注意事項(xiàng)）減輕IBS癥狀，推薦RIBS患者使用。

3.6.4 電刺激治療 MEARIN等［50］指出，可使用植入電極刺激L3～4骶神經(jīng)改善IBS患者的頑固性便秘、腹痛、腹脹等癥狀。

3.6.5 綜合治療方法 BERENS等［51］針對RIBS提出了綜合性治療模型，即結(jié)合心理動(dòng)力療法（PDT）、GHT和CBT等治療元素將所有維度整合到腦-腸軸的生物-心理-社會(huì)模型中，以多組分多角度解決IBS患者管理問題。

3.7 中醫(yī)藥治療 現(xiàn)有的關(guān)于中藥和針灸治療IBS的證據(jù)質(zhì)量普遍較低，且多為普通型IBS，尚缺乏針對RIBS的有效性及安全性研究。CHEN等［52］通過對比中藥痛瀉要方與安慰劑治療腹瀉型腸易激綜合征（IBS-D）的療效發(fā)現(xiàn)，在改善IBS-D總體癥狀、腹痛、腹脹方面，痛瀉要方明顯優(yōu)于安慰劑，但療效受到中藥成分及其純度的影響［32］。MANHEIMER 等［53］進(jìn)行的Meta分析表明針刺治療IBS療效存疑，針刺和假針刺產(chǎn)生的臨床效應(yīng)接近。目前成都中醫(yī)藥大學(xué)RIBS團(tuán)隊(duì)受國家重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃資助，聯(lián)合北京中醫(yī)藥大學(xué)相關(guān)團(tuán)隊(duì)一起開展針刺輔助治療RIBS的臨床多中心隨機(jī)對照試驗(yàn)，有望借此契機(jī)得出針刺在RIBS療效上的高質(zhì)量證據(jù)，繼而指導(dǎo)或培養(yǎng)相關(guān)專業(yè)技術(shù)人員。

4 結(jié)語

迄今為止，IBS的發(fā)病機(jī)制尚未明晰，腦-腸互動(dòng)紊亂理論可能是其根本的發(fā)病機(jī)制。目前RIBS一線藥物治療療效差，心理治療、糞便移植、生物反饋治療等療效尚可但實(shí)踐性及推廣性不佳。在全面驗(yàn)證非藥物治療有效性及安全性的基礎(chǔ)上，結(jié)合具有多靶點(diǎn)多效應(yīng)治療優(yōu)勢的中醫(yī)藥治療方法，形成聯(lián)合、全面的綜合性臨床管理方案有望在未來突破RIBS治療瓶頸。

作者貢獻(xiàn)：謝欣、陳敏進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；葉坤進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集；謝欣、趙俊進(jìn)行文獻(xiàn)/資料整理；謝欣撰寫論文；陳敏進(jìn)行論文的修訂；魏慶雙、吳巧鳳負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；謝欣、李志剛、余曙光對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略：

以“腸易激綜合征”“難治性”“難治”“定義”“診斷”“診斷標(biāo)準(zhǔn)”“治療”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、維普網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺(tái)；以“irritable bowel syndrome”“IBS”“refractory”“definition”“diagn osis”“test”“treatment”“therapy”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed、Web of Science。檢索策略采用主題詞及其自由詞相結(jié)合的方式，檢索時(shí)間為建庫至2020年10月。本文主要納入與主題相關(guān)的近6年發(fā)表的文獻(xiàn)，并側(cè)重于難治性腸易激綜合征的定義、診斷和治療的新方法，排除無法獲取全文、與難治性腸易激綜合征臨床診斷和治療相關(guān)性較弱、非英文或中文文獻(xiàn)及內(nèi)容、觀點(diǎn)有重疊的文獻(xiàn)。