輕度認(rèn)知障礙非藥物治療研究進(jìn)展

周路路，陸媛，劉亞林，張慧，于德華，唐嵐

輕度認(rèn)知障礙（MCI）是一種介于正常認(rèn)知和癡呆的過渡狀態(tài)，阿爾茨海默?。ˋD）是癡呆的主要類型。不同國家的不同人群MCI患病率不盡相同，美國60～80歲人群的患病率為6.7%～14.8%，80～84歲患病率為25.2%，巴西60歲以上人群的患病率為6.1%［1］，沙特阿拉伯60歲以上人群患病率為38.6%［2］，德國65歲以上人群患病率為0.19%～0.22%，4年間MCI的患病人數(shù)增加了17%［3］。國內(nèi)不同地區(qū)MCI患病率存在較大差異，一項(xiàng)近期的Meta分析顯示55歲以上社區(qū)人群患病率為12.2%［4］。丁玎等［5］根據(jù)癡呆的患病率、發(fā)病率和病死率推算，估計(jì)2030年我國癡呆患者將增至6 500萬例，2050年增至11 540萬例。PETERSEN等［6］研究顯示MCI每年進(jìn)展為癡呆的概率為10%～15%，高于正常老化人群進(jìn)展為癡呆的概率（1%～2%）。癡呆患者認(rèn)知能力和日常生活能力下降，不僅給患者及其家庭帶來沉重負(fù)擔(dān)，也成為政府公共衛(wèi)生支出的重要項(xiàng)目。研究顯示MCI無有效治療藥物［7］，延緩癡呆的發(fā)展，積極探索MCI非藥物治療是健康老齡化背景下的重點(diǎn)，且系統(tǒng)回顧分析顯示非藥物干預(yù)可以改善MCI的認(rèn)知功能［8］。本文從認(rèn)知功能訓(xùn)練、體育運(yùn)動(dòng)、心理干預(yù)和其他治療手段4個(gè)方面對(duì)目前MCI的非藥物治療進(jìn)行總結(jié)，以期為將來的研究奠定基礎(chǔ)。

1 認(rèn)知功能訓(xùn)練

認(rèn)知功能訓(xùn)練即對(duì)患者的認(rèn)知，包括記憶力、執(zhí)行處理力、語言能力、注意力、感知覺等進(jìn)行系統(tǒng)訓(xùn)練，以改善患者認(rèn)知功能的一種方法。認(rèn)知功能訓(xùn)練是MCI患者非藥物治療的常用方法。認(rèn)知功能訓(xùn)練能夠改善患者認(rèn)知功能的主要理論基礎(chǔ)是認(rèn)知功能神經(jīng)元的可塑性，此理論認(rèn)為受損的神經(jīng)細(xì)胞在外界的刺激下可進(jìn)行修復(fù)，重建神經(jīng)通路，進(jìn)而進(jìn)行功能重組，改善患者認(rèn)知功能［9］。多項(xiàng)研究提示通過認(rèn)知功能訓(xùn)練可以提高老年MCI患者認(rèn)知功能，但應(yīng)長久、持續(xù)地進(jìn)行［10-12］。MCI的認(rèn)知功能訓(xùn)練可以分為單一領(lǐng)域的認(rèn)知功能訓(xùn)練、多領(lǐng)域的認(rèn)知功能訓(xùn)練、計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知功能訓(xùn)練、重復(fù)經(jīng)顱磁刺激（rTMS）等。

1.1 單一領(lǐng)域的認(rèn)知功能訓(xùn)練

1.1.1 記憶力和思維能力訓(xùn)練 MCI患者最常見的主訴是記憶力下降，所以有關(guān)記憶力的訓(xùn)練研究較多。記憶力的訓(xùn)練屬于單一領(lǐng)域的認(rèn)知功能訓(xùn)練。張建等［13］應(yīng)用聯(lián)情聯(lián)想記憶訓(xùn)練、諧音聯(lián)想記憶訓(xùn)練、轉(zhuǎn)意聯(lián)想記憶訓(xùn)練、聯(lián)結(jié)聯(lián)想記憶訓(xùn)練4種訓(xùn)練方法對(duì)42例MCI患者進(jìn)行每周5 d、每天1 h、持續(xù)12周的聯(lián)想記憶訓(xùn)練，并以李德明等［14］編制的基本認(rèn)知能力測驗(yàn)量表為工具進(jìn)行測驗(yàn)，結(jié)果顯示干預(yù)后干預(yù)組心算效率高于干預(yù)前和對(duì)照組，可能是聯(lián)想記憶增強(qiáng)了左腦的邏輯思維和右腦的形象思維能力，且此方法易于被老年患者接受。MCDOUGALL等［15］對(duì)20例MCI患者進(jìn)行了為期24個(gè)月的記憶訓(xùn)練，并從主觀記憶和客觀記憶兩方面進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示對(duì)MCI患者進(jìn)行認(rèn)知功能訓(xùn)練能夠預(yù)防認(rèn)知能力下降，OLCHIK等［16］的試驗(yàn)同樣支持這一觀點(diǎn)。

1.1.2 感知覺訓(xùn)練 感知覺包含視覺、聽覺、觸覺、嗅覺、運(yùn)動(dòng)覺等，感知覺統(tǒng)合訓(xùn)練是指根據(jù)感覺統(tǒng)合理論（大腦接受外界環(huán)境的刺激后將各種感覺信息進(jìn)行多次分析、綜合、整理并做出應(yīng)答）進(jìn)行訓(xùn)練，以促進(jìn)大腦功能的可塑性發(fā)展。王培玲等［17］對(duì)45例MCI患者進(jìn)行抹布擦身游戲、冰袋游戲、大籠球游戲、抓物游戲的觸覺統(tǒng)合訓(xùn)練，采用簡易智力狀態(tài)檢查量表（Mini-mental State Examination，MMSE）對(duì)訓(xùn)練效果進(jìn)行評(píng)價(jià)，結(jié)果提示觸覺統(tǒng)合訓(xùn)練可改善MCI患者的認(rèn)知功能。李娜等［18］對(duì)37例MCI患者進(jìn)行視覺統(tǒng)合訓(xùn)練，3個(gè)月后MCI組在漢字旋轉(zhuǎn)、記憶廣度、字詞再認(rèn)、圖形再認(rèn)方面明顯優(yōu)于對(duì)照組，說明視覺統(tǒng)合訓(xùn)練對(duì)認(rèn)知功能有積極影響。聽覺統(tǒng)合訓(xùn)練主要是通過聆聽來矯正聽覺系統(tǒng)對(duì)聲音處理失調(diào)的現(xiàn)象，在訓(xùn)練的過程中大腦不斷接受來自外界的聽覺刺激，促進(jìn)大腦對(duì)信息進(jìn)行整合利用，從而提高改善認(rèn)知能力。毛曉紅等［19］對(duì)30例MCI患者進(jìn)行聽覺統(tǒng)合訓(xùn)練，結(jié)果顯示干預(yù)后MCI組在數(shù)字快速拷貝、漢字比較、心算回憶3個(gè)方面優(yōu)于對(duì)照組，說明聽覺統(tǒng)合訓(xùn)練可以改善MCI老年人的認(rèn)知功能。對(duì)MCI患者嗅覺的研究較少，可能因老年人嗅覺功能減退且嗅覺試驗(yàn)的干擾因素較多。一項(xiàng)薈萃分析提示AD患者的嗅覺識(shí)別受損比MCI患者更為嚴(yán)重［20］。感知覺訓(xùn)練的方法一般來講可操作性強(qiáng)，貼近生活，融趣味性與娛樂性于一體，易于被MCI患者接受，老年人的依從性較高。

1.2 多領(lǐng)域的認(rèn)知功能訓(xùn)練 單一領(lǐng)域的認(rèn)知功能訓(xùn)練大多側(cè)重于認(rèn)知功能的某一領(lǐng)域，實(shí)際操作過程中多領(lǐng)域的認(rèn)知功能訓(xùn)練臨床更多見。PARK等［21］對(duì)49例MCI患者進(jìn)行為期24周的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，試驗(yàn)組進(jìn)行身體活動(dòng)和認(rèn)知功能結(jié)合的雙重任務(wù)訓(xùn)練，訓(xùn)練時(shí)有2名老年運(yùn)動(dòng)專家和1名護(hù)士或職業(yè)治療師全程參與，每次訓(xùn)練時(shí)間110 min，結(jié)果顯示24周后干預(yù)組的改良版阿爾茨海默病評(píng)定量表（ADAS-cog）得分明顯升高，記憶和執(zhí)行功能明顯改善。KARSSEMEIJER等［22］所做的薈萃分析也證實(shí)了認(rèn)知和體育鍛煉相結(jié)合的干預(yù)對(duì)老年MCI患者有積極影響。梅曉鳳等［23］進(jìn)行的一項(xiàng)薈萃研究顯示多模式非藥物干預(yù)可提高M(jìn)CI患者蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表（MoCA）評(píng)分、ADAS-cog評(píng)分，且在改善生活能力、生存質(zhì)量和抑郁情緒方面有積極作用，但在延緩MCI患者發(fā)展為AD方面與對(duì)照組比較無明顯差異，可能與干預(yù)時(shí)間的長短和干預(yù)的連續(xù)性和持續(xù)性有關(guān)。

1.3 計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知功能訓(xùn)練 計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知功能訓(xùn)練操作簡便、容易上手，患者可根據(jù)自身情況進(jìn)行調(diào)整訓(xùn)練，并可依據(jù)認(rèn)知的改善情況適當(dāng)增加項(xiàng)目難度，可更有效幫助患者；計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知訓(xùn)練融趣味性和形象性于一體，容易引起患者興趣和提高依從性，已被越來越多地應(yīng)用于認(rèn)知障礙研究中，薈萃分析顯示對(duì)MCI患者的認(rèn)知改善有效［24］。LI等［25］設(shè)計(jì)了第一個(gè)中文版基于計(jì)算機(jī)的多模式認(rèn)知訓(xùn)練，并應(yīng)用功能磁共振成像評(píng)估神經(jīng)心理變化，干預(yù)組進(jìn)行為期6個(gè)月、每周3～4次多模式計(jì)算機(jī)認(rèn)知功能訓(xùn)練，6個(gè)月后功能磁共振顯示干預(yù)組雙側(cè)顳極、島葉皮質(zhì)和海馬的區(qū)域活動(dòng)增強(qiáng)，但12個(gè)月后兩組的神經(jīng)心理學(xué)量表評(píng)估結(jié)果無差異，提示計(jì)算機(jī)輔助的多模式認(rèn)知功能訓(xùn)練有助于MCI患者認(rèn)知獲益，尤其是在記憶、注意力和執(zhí)行功能方面，但干預(yù)后持續(xù)效應(yīng)不明顯。但另一項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)卻不支持這一結(jié)論［26］。ZHANG等［27］進(jìn)行的薈萃研究顯示計(jì)算機(jī)化認(rèn)知功能訓(xùn)練可改善老年人認(rèn)知功能，但改善效果的長期持續(xù)性和是否能降低癡呆患病率方面仍然未知。GATES等［28］所進(jìn)行的系統(tǒng)回顧研究顯示多數(shù)計(jì)算機(jī)輔助認(rèn)知功能訓(xùn)練的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)和準(zhǔn)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)質(zhì)量參差不齊，所得結(jié)果不夠精確，無法得出任何結(jié)論。計(jì)算機(jī)輔助療法目前已成為治療認(rèn)知障礙的新趨勢，我國在此方面仍在不斷完善。

1.4 rTMS rTMS是一種非侵入性的物理因子治療，是一種非常有前景的治療方法，主要原理是運(yùn)用特殊儀器將磁信號(hào)重復(fù)地傳遞到腦組織，由此改變被刺激組織的興奮性進(jìn)而發(fā)揮作用。一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究則提示目前的rTMS試驗(yàn)受隨機(jī)試驗(yàn)較少、樣本量小等因素的影響，還需要進(jìn)一步確定可改善認(rèn)知功能的刺激參數(shù)［29］。且對(duì)MCI患者進(jìn)行rTMS干預(yù)時(shí)刺激的部位和時(shí)間存在爭議。一項(xiàng)薈萃分析提示左側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的高頻rTMS和右側(cè)背外側(cè)前額葉皮層的低頻rTMS可明顯改善記憶功能，針對(duì)右側(cè)額下回的高頻rTMS可明顯提高執(zhí)行力［30］。萬佳佳等［31］對(duì)72例患者進(jìn)行隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，結(jié)果提示rTMS組MCI患者的記憶功能明顯改善。溫秀云等［32］的研究得出了相同的結(jié)果。一項(xiàng)檢測rTMS在MCI中的短期療效的臨床試驗(yàn)?zāi)壳罢谶M(jìn)行［33］。PADALA等［34］進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)rTMS對(duì)MCI患者的淡漠癥狀也有積極影響。總之，rTMS具有安全無創(chuàng)、操作簡單等特點(diǎn)，不同的刺激參數(shù)和不同的刺激部位所致效果有所差別，其主要不良反應(yīng)為一過性頭暈、頭痛，但均較輕微，患者可耐受。

2 體育鍛煉

體育鍛煉可促進(jìn)血液循環(huán)、提高大腦氧氣供應(yīng)、加快新陳代謝，從而改善認(rèn)知功能［35］，相關(guān)薈萃分析也證實(shí)了這一觀點(diǎn)［36］。近年來，有研究者對(duì)有氧運(yùn)動(dòng)和認(rèn)知功能的相關(guān)性做了系統(tǒng)回顧，結(jié)果提示有氧運(yùn)動(dòng)對(duì)改善 MCI患者的認(rèn)知功能有積極影響，但研究方法有一定的局限性［37］。QI等［38］利用功能磁共振對(duì)38例參加中等強(qiáng)度舞蹈運(yùn)動(dòng)的MCI患者進(jìn)行干預(yù)前后的對(duì)比，結(jié)果顯示有氧運(yùn)動(dòng)干預(yù)3個(gè)月后，患者雙側(cè)額顳葉、內(nèi)嗅葉、前扣帶皮層等多個(gè)區(qū)域信號(hào)低頻振幅明顯升高。王英偉等［39］對(duì)43例MCI患者進(jìn)行有氧體操干預(yù)3個(gè)月，結(jié)果顯示MCI患者總的認(rèn)知功能和執(zhí)行功能、注意力、語言、延遲記憶方面均明顯改善，說明有氧體操運(yùn)動(dòng)能夠有效地改善MCI老年人的認(rèn)知功能，且此方法不受器械、場地的限制。無氧運(yùn)動(dòng)為持續(xù)時(shí)間非常短的、劇烈的體育運(yùn)動(dòng)，不以吸入氧氣而以肌肉收縮作為能量來源，常見的無氧運(yùn)動(dòng)有短跑、高強(qiáng)度無氧訓(xùn)練、舉重等。WANG等［40］比較不同類型運(yùn)動(dòng)對(duì)MCI患者認(rèn)知功能影響的Meta分析結(jié)果提示，高強(qiáng)度、高頻率的耐力訓(xùn)練可能是改善MCI患者整體認(rèn)知能力的最有效鍛煉方式。HONG等［41］的試驗(yàn)是對(duì)上述觀點(diǎn)的有力支持。MAVROS等［42］進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照雙盲試驗(yàn)同樣證實(shí)漸進(jìn)阻力訓(xùn)練可以改善MCI患者的認(rèn)知功能。無氧運(yùn)動(dòng)的運(yùn)動(dòng)特點(diǎn)是強(qiáng)度大、運(yùn)動(dòng)劇烈，對(duì)基礎(chǔ)體能有一定要求，這也是無氧運(yùn)動(dòng)對(duì)MCI患者認(rèn)知影響的研究較有氧運(yùn)動(dòng)相對(duì)少的原因之一。

總之，有氧運(yùn)動(dòng)和無氧運(yùn)動(dòng)對(duì)改善人體的健康狀況都有獲益，且每種運(yùn)動(dòng)都有其特點(diǎn)，老年人可根據(jù)自身狀況和愛好選擇合適的體育鍛煉。POINSATTE等［43］進(jìn)行的隨機(jī)對(duì)照研究從T細(xì)胞的免疫調(diào)節(jié)等方面進(jìn)一步證實(shí)了體育活動(dòng)可改善認(rèn)知功能。未來進(jìn)一步的深入研究需要探索這些運(yùn)動(dòng)產(chǎn)生獲益的神經(jīng)機(jī)制及一種運(yùn)動(dòng)是否優(yōu)于另一種運(yùn)動(dòng)。

3 心理干預(yù)

認(rèn)知功能減退不僅影響老年人的身體健康和日常生活，也會(huì)影響患者的心境狀態(tài)，部分MCI老年人存在一定的神經(jīng)心理癥狀（如抑郁癥等），心理干預(yù)措施的實(shí)施能否改善MCI的認(rèn)知狀況尚存在爭議。趙珺瑜等［44］對(duì)30例MCI患者進(jìn)行6周的創(chuàng)造性故事療法干預(yù)，結(jié)果提示干預(yù)前、后患者的認(rèn)知能力并無差異，但能夠激發(fā)患者的創(chuàng)造力和表達(dá)能力。RODAKOWSKI等［45］進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)回顧研究也發(fā)現(xiàn)單一心理干預(yù)對(duì)MCI患者的認(rèn)知功能無明顯改善。策略訓(xùn)練作為一種新型的MCI心理干預(yù)方法，主要是通過自我選擇目標(biāo)、行為策略分析、應(yīng)用全局策略和專家指導(dǎo)（goal-plan-do-check）4個(gè)步驟進(jìn)行認(rèn)知功能的鍛煉。RODAKOWSKI等［46］對(duì)1例79歲的美國MCI患者進(jìn)行12個(gè)周期的策略訓(xùn)練，結(jié)果顯示患者從中度抑郁轉(zhuǎn)為無抑郁，且睡眠質(zhì)量明顯改善。此研究為個(gè)案研究，為MCI的認(rèn)知治療提供了新的方向，但樣本量太少，需進(jìn)一步驗(yàn)證。

4 其他治療

我國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)（如針灸、太極拳、健身氣功、穴位按摩等）因其易于被大眾接受且可行性較強(qiáng)，在MCI的非藥物治療中發(fā)揮著重要作用。ZOU等［47］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析提示常見的身心運(yùn)動(dòng)（太極拳、瑜伽、氣功）對(duì)MCI患者的各項(xiàng)認(rèn)知功能有改善作用。ZHANG等［48］進(jìn)行的一項(xiàng)Meta分析提示傳統(tǒng)的中國運(yùn)動(dòng)（太極拳、氣功、八段錦、六字訣）對(duì)MCI患者的視空間功能改善有影響，但不影響整體認(rèn)知功能，此種分析結(jié)果的差異與研究人員所納入的文獻(xiàn)質(zhì)量有一定關(guān)系。中國傳統(tǒng)運(yùn)動(dòng)作為一類有氧運(yùn)動(dòng)，其對(duì)MCI患者認(rèn)知的改善可能具有良性獲益。王乾貝等［49］將北京市108例MCI患者分為對(duì)照組和干預(yù)組，進(jìn)行每周至少4次、每次至少40 min、共計(jì)3個(gè)月的太極拳運(yùn)動(dòng)干預(yù)，干預(yù)前后采取蒙特利爾認(rèn)知評(píng)估量表-協(xié)和版（MoCA-P）評(píng)估，結(jié)果3個(gè)月后干預(yù)組整體認(rèn)知功能優(yōu)于對(duì)照組，且干預(yù)組MCI老年人在MoCA-P中反映記憶力的延遲回憶項(xiàng)和反映執(zhí)行功能的視空間執(zhí)行功能項(xiàng)得分高于對(duì)照組。提示規(guī)律的太極拳鍛煉可改善MCI患者的認(rèn)知功能。然而，雖然中國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療MCI有一定效果，但大多是小樣本資料，無多中心隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)，且多數(shù)局限于我國國內(nèi)，證據(jù)等級(jí)不定。

FANG等［50］進(jìn)行的一項(xiàng)系統(tǒng)綜述提示音樂療法對(duì)認(rèn)知功能障礙有改善作用，特別是在情景記憶、心理運(yùn)動(dòng)速度、執(zhí)行功能和整體認(rèn)知方面，是一種有前景的策略干預(yù)手段，必須盡早開始。另外，隨著電子科技的發(fā)現(xiàn)，視頻游戲［51］、虛擬現(xiàn)實(shí)（virtual reality）等［52］技術(shù)也在逐步與MCI的干預(yù)互相融合。

綜上所述，隨著老齡化社會(huì)的到來，以記憶障礙為主要表現(xiàn)的MCI所帶來的社會(huì)問題不容忽視，因此越來越多的研究聚焦于此。對(duì)于未來的研究，必須明確MCI的同質(zhì)化診斷標(biāo)準(zhǔn)；目前的非藥物干預(yù)研究多是小樣本資料，未來可進(jìn)行多國家、多地區(qū)、多中心的大樣本隨機(jī)對(duì)照研究，并對(duì)干預(yù)人群進(jìn)行長期隨訪；應(yīng)將非藥物治療的方法量化進(jìn)行推廣以達(dá)到同質(zhì)干預(yù)水平；非藥物干預(yù)前后最好能在神經(jīng)精神心理問卷調(diào)查的基礎(chǔ)上開展血液學(xué)、影像學(xué)檢查，以此來證實(shí)患者存在客觀上的認(rèn)知障礙。

作者貢獻(xiàn)：陸媛、于德華、唐嵐負(fù)責(zé)文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)；周路路負(fù)責(zé)文章撰寫；周路路、劉亞林、張慧負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集和整理；陸媛負(fù)責(zé)論文的中、英文修訂。

本文無利益沖突。