能量代謝介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)T2DM骨質(zhì)疏松中的作用機(jī)制

余慧琳 陳祥和 楊康 唐鶯

(1揚(yáng)州大學(xué)體育學(xué)院，江蘇 揚(yáng)州 225127；2蘇北人民醫(yī)院康復(fù)醫(yī)學(xué)；3常州紡織服裝職業(yè)技術(shù)學(xué)院體育部)

2型糖尿病(T2DM)抑制骨形成，促進(jìn)骨吸收、骨代謝失衡，引起骨質(zhì)疏松(OP)。T2DM患者患OP的風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于正常人。在分子機(jī)制研究層面，T2DM OP的發(fā)生與胰島素抵抗(IR)、長(zhǎng)期高血糖狀態(tài)使糖基化終產(chǎn)物(AEGs)積聚、和炎癥反應(yīng)等因素有關(guān)。能量代謝或炎癥反應(yīng)介導(dǎo)T2DM骨代謝改善OP是進(jìn)來(lái)研究的熱點(diǎn)。能量代謝紊亂，會(huì)導(dǎo)致脂肪過(guò)度積累，脂肪細(xì)胞增多，體積增大和脂肪組織內(nèi)大量巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)，引起胰島素抵抗(IR)，胰島素分泌減少〔1〕。持續(xù)的IR會(huì)造成血糖升高致使T2DM〔2〕。T2DM抑制骨形成以減少骨量，伴隨著骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMPs)、骨鈣素(OCN)、Ⅰ型膠原蛋白(Col)Ⅰ及正核心結(jié)合因子(Runx)2表達(dá)下調(diào)〔3〕。如今，有關(guān)能量代謝介導(dǎo)T2DM骨代謝的學(xué)術(shù)研究有很多。如T2DM會(huì)致使腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)表達(dá)下調(diào)，經(jīng)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(eNOS)/一氧化氮(NO)抑制骨形態(tài)發(fā)生蛋白(BMP)-2及下游Runx2，抑制T2DM的成骨細(xì)胞(OB)分化〔4〕；沉默信息調(diào)節(jié)因子(SIRT)1作為能量傳感器和Wnt/β-catenin途徑的調(diào)控因子，通過(guò)磷酸化下游Runx2、Osx、OCN等關(guān)鍵因子，促進(jìn)骨形成〔5〕。AMPK、哺乳動(dòng)物雷帕霉素(mTOR)和SIRT1等能量代謝因子通過(guò)影響護(hù)骨素(OPG)/核因子(NF)-κ B受體活化因子配體(RANKL)/NF-κB受體活化因子(RANK)分子軸與其下游的BMP/Smad及鈣調(diào)磷酸酶(CN)/活化T細(xì)胞核因子(NFAT)等信號(hào)通路，對(duì)OB與破骨細(xì)胞(OC)產(chǎn)生影響，致使骨代謝紊亂?，F(xiàn)在發(fā)現(xiàn)，IR會(huì)引起炎癥因子腫瘤壞死因子(TNF)-α、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素(IL)-6和IL-1β等表達(dá)上調(diào)，同時(shí)加快胰島素受體底物2的降解，促進(jìn)胰島β細(xì)胞凋亡。IL-6、TNF-a和IL-1β等主要來(lái)源于巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞，促進(jìn)破骨細(xì)胞的增殖與活化，降低成骨細(xì)胞的活性，導(dǎo)致骨吸收增強(qiáng)和骨形成減少，引起OP。研究顯示，炎癥反應(yīng)參與T2DM發(fā)病，且在T2DM發(fā)病中起媒介作用〔6〕。此外，T2DM患者體內(nèi)有較多的糖化終末產(chǎn)物(AGEs)，加重炎癥反應(yīng)，加重T2DM。炎癥反應(yīng)中最關(guān)鍵的信號(hào)通路是NF-κB通路，其一旦被激活，相關(guān)的TNF-α、CRP、IL-6和IL-1β等炎癥因子或蛋白表達(dá)上調(diào)，加重T2DM，導(dǎo)致OP。如T2DM會(huì)引起NF-κB表達(dá)上調(diào)，NF-κB通過(guò)減少經(jīng)典β-catenin抑制成骨分化〔7〕。而運(yùn)動(dòng)改善T2DM骨代謝紊亂，抑制OC骨吸收并促進(jìn)OB骨形成。研究證實(shí)，能量代謝調(diào)節(jié)因子AMPK、mTOR和SIRT1在運(yùn)動(dòng)改善骨代謝中具有重要的作用，主要通過(guò)OPG/RANK/RANKL、eNOS/NO、Wnt/β-catenin和磷脂酰肌醇三激酶(PI3K)/蛋白激酶B(Akt)途徑來(lái)發(fā)揮調(diào)控T2DM骨代謝的作用。而炎癥反應(yīng)在T2DM發(fā)生中有重要作用，會(huì)加劇胰島素抵抗和胰島β細(xì)胞的凋亡，加重T2DM〔8〕。運(yùn)動(dòng)會(huì)改善炎癥反應(yīng)，進(jìn)而改善T2DM OP〔9〕。本文對(duì)能量代謝介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)T2DM OP中的作用機(jī)制進(jìn)行綜述。

1 T2DM OP

T2DM IR和胰島素分泌不足，會(huì)讓機(jī)體一直處于高血糖的狀態(tài)〔10〕，機(jī)體內(nèi)多種器官系統(tǒng)會(huì)受到損害，如骨組織。骨組織受到損害表現(xiàn)為OB和OC發(fā)生異常，骨代謝平衡被破壞，導(dǎo)致骨代謝紊亂。IR會(huì)促進(jìn)OB分化和骨形成能力及增強(qiáng)OC骨吸收能力，抑制骨重塑，減少ColⅠ，導(dǎo)致OP的發(fā)生，主要表現(xiàn)為骨形成下降和骨吸收增強(qiáng)。T2DM IR與肥胖有關(guān)，肥胖的T2DM患者體內(nèi)的脂肪組織能分泌前炎癥因子，而炎癥因子會(huì)引起骨代謝異常致使骨丟失〔11〕。徐飛等〔12〕研究得出T2DM小鼠的骨吸收加快而骨形成不足，導(dǎo)致其骨量下降及骨折風(fēng)險(xiǎn)增大。T2DM一直處于高血糖的狀態(tài)，這種狀態(tài)會(huì)抑制胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGF)-1的合成，使其減少釋放，IGF-1的下降會(huì)影響OPG/RANKL/RANK系統(tǒng)，與OP的發(fā)生緊密聯(lián)系〔13〕；同時(shí)增加AGEs，抑制OB增值及骨形成，同時(shí)作用于AGEs受體，產(chǎn)生IL-1、IL-6，促進(jìn)OC分化，致使骨吸收增強(qiáng)，有研究顯示T2DM高血糖對(duì)OC分化有正性調(diào)節(jié)作用，從而導(dǎo)致OP。而高糖亦可通過(guò)抑制NF-κB活性影響RANKL誘導(dǎo)的OC形成和分化，影響骨轉(zhuǎn)換〔14〕。因此，T2DM骨代謝紊亂的發(fā)生主要還是因?yàn)镮R和高血糖破壞了OB和OC骨穩(wěn)態(tài)的平衡，最終導(dǎo)致OP。

2 能量代謝介導(dǎo)T2DM病骨代謝

AMPK、SIRT1、mTOR和OCN作為能量代謝轉(zhuǎn)換器，在T2DM骨代謝中發(fā)揮著重要作用〔15〕。有研究顯示，能量代謝紊亂會(huì)使腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)/腺嘌呤核糖核苷酸(AMP)比值下降，下調(diào)AMPK表達(dá)，引起T2DM，而AMPK可通過(guò)OPG/RANKL/RANK，PGC-1Β，PI3K/AKt，應(yīng)激活化蛋白激酶(SAPK)和SAPK/c2Jun氨基末端激酶(JNK)調(diào)控OC分化及骨吸收的能力，或通過(guò)抑制BMPS/Samd信號(hào)途徑、胰島素樣生長(zhǎng)因子(IGFs)和激活I(lǐng)L-6和含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶(Caspase)-3來(lái)抑制OB分化及骨形成〔16，17〕；同時(shí)AMPK與SIRT1結(jié)合調(diào)控mTOR和輔助激活因子(PGC)-1α，作用于OB和OC分化。能量代謝因子SIRT1調(diào)節(jié)糖功能異常亦是T2DM重要的病理機(jī)制，而SIRT1表達(dá)下調(diào)抑制T2DM的OB分化及骨形成〔18〕。支力強(qiáng)等〔19〕研究證實(shí)SIRT1對(duì)大鼠成骨細(xì)胞分化的影響可能是通過(guò)PI3K-AKT通路進(jìn)行調(diào)控，進(jìn)而影響OP；mTOR是AMPK下游的重要信號(hào)分子，其對(duì)OC的分化和功能起著關(guān)鍵作用，巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M-CSF)、TNF-a和RANKL通過(guò)mTOR信號(hào)來(lái)促進(jìn)OC的功能。

OCN影響糖、脂代謝，導(dǎo)致胰島素濃度、分泌和血糖的表達(dá)，當(dāng)OCN缺失時(shí)，血糖升高、胰島素濃度下降和胰島素分泌減少〔20〕。而T2DM因IR和胰島素分泌不足而引起的，OCN的缺失可能會(huì)致使T2DM。有研究顯示，OCN在骨吸收過(guò)程中也發(fā)揮作用，其介導(dǎo)瘦素是通過(guò)交感神經(jīng)系統(tǒng)(SNS)作用于成骨細(xì)胞上的受體，誘導(dǎo)RANKL表達(dá)，有利于OC的分化〔21〕。

3 炎癥反應(yīng)介導(dǎo)T2DM OP

3.1炎癥因子與IR 炎癥反應(yīng)是T2DM的病理基礎(chǔ)之一，貫穿T2DM的始終，IR是T2DM發(fā)病機(jī)制之一，炎癥反應(yīng)和IR有著密切的聯(lián)系，表現(xiàn)為血液中炎癥因子TNF-α和IL-6濃度增加，炎癥蛋白NF-κB表達(dá)量異常增加〔22〕。TNF-α通過(guò)誘導(dǎo)胰島細(xì)胞的凋亡導(dǎo)致或加重T2DM，同時(shí)通過(guò)激活NF-κB抑制因子激酶(IKK)，使κB抑制因子(IKB)磷酸化而激活NF-κB，而反過(guò)來(lái)NF-κB又促進(jìn)TNF-a轉(zhuǎn)錄，從而形成低度炎癥信號(hào)的正反饋環(huán)，導(dǎo)致或加重IR〔23〕。IL-6是活化的T細(xì)胞產(chǎn)生的一種細(xì)胞因子，能促進(jìn)B細(xì)胞活化，分泌大量IgG，造成殺傷性T細(xì)胞的過(guò)度活化，引起胰島β細(xì)胞的死亡，其通過(guò)降低葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)4mRNA的表達(dá)，削弱胰島素刺激的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)功能，升高血清游離脂肪酸，促進(jìn)脂質(zhì)氧化，抑制脂肪組織脂蛋白脂酶活性等途徑對(duì)抗胰島素作用〔24〕。研究顯示由巨噬細(xì)胞、脂肪細(xì)胞產(chǎn)生的炎癥因子TNF-α、IL-6、CRP和IL-1β引起IR，會(huì)下降IRS-絲氨酸磷酸化和GLUT4活性導(dǎo)致胰島素信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)下降；同時(shí)下調(diào)脂聯(lián)素和瘦素，降低胰島素敏感性；還可降血脂，使外周FAA含量上升；可激活炎癥通路蛋白(如IKK、NF-κB和JNK1等)；最終導(dǎo)致持續(xù)的IR，加劇炎癥反應(yīng)。IKK-β/NF-κB是炎癥反應(yīng)中最關(guān)鍵的信號(hào)通路，在IR中起中心作用〔25〕。如骨骼肌IR的發(fā)生，游離脂肪酸(FFA)通過(guò)激活I(lǐng)KK蛋白進(jìn)一步激活NF-κB蛋白，被活化的NF-κB會(huì)轉(zhuǎn)錄釋放TNF-α、IL-6和IL-1β等促炎因子和激活JNK1蛋白，同時(shí)抑制骨骼肌胰島素受體底物-1的表達(dá)及其磷酸化，阻礙胰島素信號(hào)的傳遞，降低葡萄糖吸收及糖原合成，導(dǎo)致血糖升高，加重T2DM〔26〕。

另一類是改善IR的炎癥因子：瘦素、內(nèi)臟脂肪素、脂聯(lián)素和IL-10；也會(huì)激活JNK、NF-κB、絲裂原活化蛋白酶(MAPK)和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)及轉(zhuǎn)錄激活因子(STAT)通路干擾胰島素信號(hào)通路。脂聯(lián)素和瘦素是對(duì)立的兩個(gè)細(xì)胞因子，較高的瘦素水平會(huì)抑制脂聯(lián)素發(fā)揮其胰島素增敏作用。通常較低的脂聯(lián)素水平，是T2DM預(yù)測(cè)的指標(biāo)。T2DM瘦素水平較高，瘦素抑制了骨骼肌 AMPK磷酸化，導(dǎo)致瘦素抵抗，高瘦素水平使得瘦素/AMPK/胰島素作用途徑受阻，導(dǎo)致IR加劇，加重T2DM。黃彩華等〔27〕采用GEE線性模型的分析方法，研究發(fā)現(xiàn)瘦素水平下降伴隨著胰島素敏感性提高，而未發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素水平與胰島素敏感性之間的關(guān)系。得出脂聯(lián)素對(duì)T2DM患者具有胰島素增敏作用，若是患者瘦素水平較高，則可抑制脂聯(lián)素發(fā)揮其作用。因此，只有在瘦素水平較低的情況下，脂聯(lián)素才能發(fā)揮其生理作用。提示T2DM IR會(huì)引起炎癥因子的釋放，導(dǎo)致炎癥反應(yīng)。

3.2炎癥反應(yīng)介導(dǎo)T2DM對(duì)骨的影響 OB由骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(BMSCs)分化產(chǎn)生〔28〕。OC由造血干細(xì)胞(HSC)分化產(chǎn)生。OB、OC和軟骨細(xì)胞一起維持機(jī)體骨代謝平衡，而影響骨代謝的主要信號(hào)通路是OPG/RANKL/RANK、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-β/Smad、BMPs/Smad、Wnt/β-catenin、CN/NFAT和環(huán)磷酸腺苷(cAMP)/環(huán)磷腺苷效應(yīng)元件結(jié)合蛋白(CREB)/激活轉(zhuǎn)錄因子(ATF)4等。T2DM抑制OB分化，促進(jìn)OC分化，導(dǎo)致骨代謝紊亂發(fā)生，受眾多信號(hào)途徑或分子調(diào)控。T2DM可激活MAPK途徑，IL-1、轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子(TGF)-α等炎癥因子可激活p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)途徑，上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶(MMP)-13表達(dá)，抑制軟骨細(xì)胞分化產(chǎn)生。作為慢性低度炎癥，炎癥反應(yīng)會(huì)加重T2DM和骨代謝紊亂的發(fā)生〔29〕。

研究顯示，TNF-α、IL-6和IL-1β是最強(qiáng)的骨吸收刺激因子，促進(jìn)OC的增值和分化。大量研究證實(shí)，細(xì)胞因子如TNF-β、IL-1，IL-6 等，通過(guò)OPG/RANKL/RANK來(lái)調(diào)節(jié)骨代謝。由巨噬細(xì)胞產(chǎn)生的TNF-α，通過(guò)影響胰島素的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路促進(jìn)脂肪分解和游離脂肪酸的增多，引起IR〔30〕。調(diào)節(jié)一系列免疫應(yīng)答包括炎癥反應(yīng)、細(xì)胞增殖和凋亡，是骨代謝和重塑的重要調(diào)節(jié)因子，可通過(guò)影響RANKL及RANK導(dǎo)致骨代謝異常。研究證明炎癥因子TNF-α通過(guò)NF-κB抑制Samd活化減少骨形成〔31〕。由脂肪細(xì)胞分泌的IL-6在T2DM炎癥狀態(tài)形成過(guò)程中發(fā)揮重要的作用，同時(shí)IL-6是TNF-α調(diào)節(jié)OC活性的下游細(xì)胞因子，可抑制OB功能，同時(shí)可作用于RANKL-骨保護(hù)素功能軸，降低骨保護(hù)素的表達(dá)并抑制其功能〔32〕。也可通過(guò)誘導(dǎo)Tho細(xì)胞向輔助性T細(xì)胞(Th)17細(xì)胞分化，Th17細(xì)胞可募集并激活其他免疫細(xì)胞產(chǎn)生細(xì)胞因子IL-1β和TNF-α，從而影響RANKL/OPG，上調(diào)RANKL的表達(dá)，減少OPG的表達(dá)，對(duì)OC產(chǎn)生影響〔33〕。而IL-6還能刺激增加血清淀粉樣蛋白(SA)A的合成和分泌，SAA的增加能夠刺激IL-6的分泌增多，IL-6通過(guò)與受體結(jié)合促進(jìn)OC的增值與活性，降低OB的活性，打破OB和OC活性的平衡，加強(qiáng)IR，從而導(dǎo)致OP〔34〕。

4 能量代謝介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在T2DM骨代謝中的機(jī)制

在前文中已證實(shí)能量代謝因子AMPK、SIRT1和mTOR及炎癥相關(guān)因子TNF-α、IL-6、NF-κB、IL-β、脂聯(lián)素和瘦素，都影響T2DM骨代謝，其中能量代謝因子介導(dǎo)炎癥相關(guān)因子的炎癥反應(yīng)研究有很多，如有研究表明AMPK介導(dǎo)炎癥反應(yīng)的發(fā)生，NF-κB為AMPK的下游作用蛋白，p-AMPK可通過(guò)抑制NF-κB向細(xì)胞核內(nèi)的轉(zhuǎn)移，從而阻止促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生〔35〕。在能量代謝因子影響T2DM骨代謝過(guò)程中炎癥因子也起著關(guān)鍵作用。

脂聯(lián)素是由脂肪細(xì)胞合成、分泌的一種血清蛋白，可與胞外基質(zhì)相互作用從而有減輕IR及抗炎的作用，可抑制NF-κB的激活，間接地發(fā)揮抗炎作用，也可通過(guò)抑制CRP、IL-6減少TNF-α達(dá)到抗炎作用。在對(duì)T2DM的研究中發(fā)現(xiàn)脂聯(lián)素能減輕高血糖誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，而這一作用也與AMPK密切相關(guān)，主要是通過(guò)與其Ⅰ型受體結(jié)合激活A(yù)MPK，而AMPK可通過(guò)增強(qiáng)SIRT1活性、mTOR、PI3K/Akt/糖原合酶激酶(GSK)-3β/cAMP反應(yīng)原件結(jié)合蛋白(CREB)來(lái)抑制炎癥反應(yīng)，脂聯(lián)素通過(guò)激活p38MAPK發(fā)揮改善IR和抗炎。而IR會(huì)下降OB的分化和增強(qiáng)OC的分化，脂聯(lián)素可通過(guò)AMPK影響IR，并且有研究關(guān)于脂聯(lián)素通過(guò)AMPK信號(hào)通路促進(jìn)T2DM小鼠骨骼肌支鏈氨基酸(BCAA)分解代謝〔36〕，而骨骼肌不僅是IR發(fā)生的重要部位，同時(shí)也是參與骨代謝的重要器官，那么脂聯(lián)素就可通過(guò)AMPK信號(hào)通路來(lái)調(diào)節(jié)炎癥因子促進(jìn)T2DM骨代謝。有研究發(fā)現(xiàn)，T2DM合并OP患者血清APN的水平明顯比正常的T2DM患者低，APN影響T2DM骨代謝。且APN水平降低會(huì)使機(jī)體對(duì)胰島素敏感性下降，是導(dǎo)致T2DM骨密度降低，發(fā)生OP的原因之一〔37〕。已有大量的研究證實(shí)參與T2DM的炎癥反應(yīng)對(duì)骨代謝具有一定的影響。

由肥胖引起的T2DM會(huì)伴隨瘦素抵抗，主要是由于瘦素發(fā)揮不了其功能，導(dǎo)致過(guò)度的堆積，且瘦素與胰島素成正相關(guān)。瘦素主要是通過(guò)與分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)和外周組織的瘦素受體結(jié)合發(fā)揮其生理作用。在OB中，瘦素通過(guò)OPG/RANKL信號(hào)通路促進(jìn)OB的增殖分化。瘦素作用于BMSCs使得BMSCs形成骨保護(hù)素的量增多，并減少了RANKL的分泌，從而抑制了OC的分化。同時(shí)，瘦素還抑制BMSCs向脂肪細(xì)胞分化，促進(jìn)骨髓基質(zhì)細(xì)胞系中的成骨基因表達(dá)誘導(dǎo)成骨分化〔38〕。作用于下丘腦，調(diào)節(jié)脂肪代謝從而使體重下降，其可通過(guò)中樞作用抑制骨形成，通過(guò)刺激交感神經(jīng)而影響骨質(zhì)的生成。方妙貞〔39〕研究表明，瘦素影響T2DM患者骨代謝，且其水平越高越容易發(fā)生OP。

5 能量代謝介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)T2DM骨代謝中的機(jī)制

長(zhǎng)期適當(dāng)?shù)膹?qiáng)度運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練，能有效降低血糖水平，降低IR，改善骨代謝紊亂，緩解炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激。研究顯示，T2DM小鼠骨骼肌分泌的促炎因子TNF-α、NF-κB、MCP-1和CRP可通過(guò)直接或間接形式抑制胰島素信號(hào)，導(dǎo)致糖代謝紊亂加重IR和T2DM，由此形成一個(gè)惡性循環(huán)，使得炎癥反應(yīng)不斷惡化。AMPK可通過(guò)增強(qiáng)SIRT1活性抑制炎癥反應(yīng)，通過(guò)激活A(yù)MPK/SIRT1信號(hào)通路抑制NF-κB活性，且NF-κB是炎癥相關(guān)的重要信號(hào)通路〔40〕。研究顯示AMPK/SIRT1/NF-κB信號(hào)通路與骨骼肌炎癥反應(yīng)存在一定的聯(lián)系。AMPK/SIRT1/NF-κB信號(hào)通路中AMPK的表達(dá)受抑制導(dǎo)致NF-κB轉(zhuǎn)錄水平顯著上調(diào)，進(jìn)而減少下游靶基因IL-10mRNA表達(dá)，加速促炎因子的產(chǎn)生〔41〕。T2DM小鼠骨骼肌中AMPK蛋白表達(dá)及活性顯著下降，張?zhí)埂?1〕通過(guò)6 w游泳運(yùn)動(dòng)觀察運(yùn)動(dòng)對(duì)糖尿病小鼠骨骼肌AMPK/SIRT1/NF-κB炎癥信號(hào)通路的影響，發(fā)現(xiàn)運(yùn)動(dòng)能夠顯著增加AMPK基因表達(dá)，能緩解糖尿病所引起的AMPK/SIRT1/NF-KB通路被抑制效應(yīng)。因此，運(yùn)動(dòng)可上調(diào)AMP/二磷酸腺苷(ADP)的比值，激活A(yù)MPK，激活后的AMPK通過(guò)高濃度的NAD+激活SIRT1和PGC-1α，最終SIRT1去乙?；疦F-κB復(fù)合而抑制其介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)，減少促炎因子TNF-α、IL-6和IL-1β的釋放，增加IL-10的釋放，緩解IR，從而改善T2DM骨代謝紊亂。

在小鼠爬梯運(yùn)動(dòng)模型中發(fā)現(xiàn)，28 d爬梯訓(xùn)練小鼠，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(MSC)的成骨潛能顯著增加，骨髓中脂肪細(xì)胞數(shù)量下降，OB數(shù)量升高，增加OCN的分泌量。急性有氧運(yùn)動(dòng)后，OCN羧化水平提高，血清uOCN含量上升，促進(jìn)胰腺分泌胰島素，或提高胰島素敏感性，進(jìn)而降低T2DM的血糖水平〔42〕。運(yùn)動(dòng)可引導(dǎo)T2DM中MSC的分化途徑，提高T2DM中OB/骨細(xì)胞的合成，增加OCN的含量，提高運(yùn)動(dòng)者血清uOCN水平，從而調(diào)節(jié)葡萄糖水平。骨鈣素可介導(dǎo)瘦素促進(jìn)OC分化，主要是通過(guò)SNS作用于成骨細(xì)胞上的受體，誘導(dǎo)RANKL表達(dá)，有利于OC的分化，而運(yùn)動(dòng)會(huì)下調(diào)RANKL的表達(dá)，抑制OC分化，提高骨質(zhì)量來(lái)預(yù)防T2DM。因此運(yùn)動(dòng)可上調(diào)OCN介導(dǎo)瘦素，來(lái)改善T2DM骨代謝紊亂〔42〕。

脂聯(lián)素主要通過(guò)與骨骼肌的脂聯(lián)素受體(AdipoR)1或者肝臟上AdipoR2結(jié)合，進(jìn)而調(diào)節(jié)下游多種信號(hào)通路，如脂聯(lián)素通過(guò)AdipoR1/AMPK/ SIRT1通路對(duì)骨骼肌產(chǎn)生影響，而SIRT1通過(guò)加強(qiáng)叉頭框蛋白(FOX)O1轉(zhuǎn)錄活性反過(guò)來(lái)促進(jìn)脂肪細(xì)胞脂聯(lián)素的分泌，耐力運(yùn)動(dòng)會(huì)升高脂聯(lián)素水平、激活A(yù)MPK、上調(diào)SIRT1，研究表明脂聯(lián)素介導(dǎo)耐力運(yùn)動(dòng)促進(jìn)SIRT1表達(dá)〔43〕。激活的AMPK促進(jìn)T2DM OB分化及骨形成，并抑制OC分化及骨吸收，改善OP〔44〕。上調(diào)SIRT1表達(dá)，可激活下游Notch、Wnt和MAPK途徑，進(jìn)而改善軟骨細(xì)胞。因此運(yùn)動(dòng)可升高脂聯(lián)素水平，通過(guò)AdipoR1/AMPK/SIRT1通路改善T2DM骨代謝紊亂。

綜上，關(guān)于能量代謝和/或炎癥反應(yīng)介導(dǎo)T2DM引起OP的研究較多，而關(guān)于能量代謝介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在T2DM OP中的作用的研究很少。通過(guò)對(duì)已有相關(guān)文獻(xiàn)分析，炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-1β等不僅可增強(qiáng)IR，還可通過(guò)OPG/RANKL/RANK等途徑對(duì)骨代謝產(chǎn)生影響，而能量代謝因子AMPK、SIRT1和OCN不僅自身可引起T2DM，也可通過(guò)介導(dǎo)炎癥反應(yīng)發(fā)生T2DM，使T2DM病情加重，骨代謝紊亂加重。運(yùn)動(dòng)作為改善T2DM OP的有效手段，在能量代謝介導(dǎo)炎癥反應(yīng)促進(jìn)T2DM OP中發(fā)揮著重要作用。運(yùn)動(dòng)可上調(diào)AMPK，OCN和脂聯(lián)素分別通過(guò)AMPK/SIRT1/NF-κB、瘦素/OPG/RANKL和AdipoR1/AMPK/SIRT1途徑減少炎癥因子TNF-α、IL-6和IL-1β等產(chǎn)生，抑制炎癥反應(yīng)，改善IR，從而改善T2DM骨代謝紊亂，影響OP。而關(guān)于能量代謝介導(dǎo)炎癥反應(yīng)在運(yùn)動(dòng)促進(jìn)T2DM OP中的作用機(jī)制的相關(guān)研究很少，有待進(jìn)一步研究。