基于糖代謝異常的阿爾茨海默病與帕金森病異病同證機(jī)制

閆敬來 田雅娟 韓誠 秦亞莉 賀文彬 張俊龍，2

(1山西中醫(yī)藥大學(xué)中醫(yī)腦病學(xué)山西省重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室，山西 太原 030024；2山西醫(yī)科大學(xué))

2017 年我國人口平均預(yù)期壽命已達(dá)76.34 歲，65 歲及以上人口占總?cè)丝跀?shù)的10.85%〔1〕。阿爾茨海默病(AD)和帕金森病(PD)是兩種最常見的神經(jīng)退行性疾病，目前二者的治療方案仍局限在病癥的控制方面，尚未發(fā)現(xiàn)能阻止疾病發(fā)生的藥物，近兩年禮來和默克公司以β-淀粉樣蛋白(Aβ)等為靶向研發(fā)治療AD 的幾款藥物的臨床試驗(yàn)失敗，提示我們應(yīng)該轉(zhuǎn)換方向探討神經(jīng)退行性疾病的治療。能量代謝障礙是神經(jīng)退行性疾病的重要特征之一，葡萄糖幾乎是腦組織的唯一能量來源，糖代謝紊亂會(huì)引起腦萎縮、神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)受損、記憶下降等癥狀〔2〕，且會(huì)貫穿疾病發(fā)展的始終。實(shí)驗(yàn)室研究〔3,4〕及大量國內(nèi)外流行病學(xué)調(diào)查資料〔5～8〕都表明葡萄糖和能量代謝的改變是AD 和PD 的早期分子事件，與罹患AD 和PD具有相關(guān)性，是發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素。因此，從糖代謝異常的角度探討AD、PD等神經(jīng)退行性疾病的共性機(jī)制具有重要的醫(yī)療及社會(huì)價(jià)值。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為不同的疾病在發(fā)展過程中會(huì)表現(xiàn)出相同的證候，提出了“異病同證”的概念并相應(yīng)地采用了“異病同治”的治療方法，AD 和PD 雖臨床表現(xiàn)和發(fā)病機(jī)制各異，但中醫(yī)認(rèn)為“腎虛髓空”是兩者的基本病機(jī)，腎精虛是兩者共同的證候要素，使用地黃飲子〔9～12〕等補(bǔ)腎方藥后確有療效。據(jù)此，本文在前期對AD和PD共性證候要素研究探討〔13〕的基礎(chǔ)上結(jié)合相關(guān)研究，進(jìn)一步提出從糖代謝異常的角度探討AD 和PD 異病同證共性證候要素生物學(xué)機(jī)制的可行性。

1 AD和PD的最新流行病學(xué)調(diào)查現(xiàn)狀

AD主要臨床癥狀為進(jìn)行性記憶丟失及認(rèn)知功能障礙，2015 年全球癡呆患者達(dá)4 680 萬例，且呈逐年上升趨勢〔14〕。AD 病理上以Aβ沉積形成的老年斑及Tau 蛋白過度磷酸化引起的神經(jīng)原纖維纏結(jié)為主要特征，Aβ級聯(lián)假說是AD 病理損害機(jī)制的主流學(xué)說。但近年來國內(nèi)外以清除Aβ沉積為策略研發(fā)的藥物宣告失敗，提示必須反思當(dāng)前AD 的研究方向及治療策略。PD 是多發(fā)于老年人的僅次于AD 的神經(jīng)退行性疾病，我國65 歲以上人群總患病率為1 700/10萬，近20 年內(nèi)至少增長20 多倍，60 歲以上人口的發(fā)病率高達(dá)1%〔15〕，其主要病理特征是黑質(zhì)、紋狀體致密部的多巴胺能神經(jīng)元進(jìn)行性丟失、多巴胺能神經(jīng)元區(qū)路易小體及多腦區(qū)路易神經(jīng)突的出現(xiàn)。目前臨床上治療PD 的藥物如左旋多巴、金剛烷胺等并不能改變其自然病程，藥物的有效性會(huì)隨著疾病的進(jìn)展而下降，且長期服用還會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)。因此，尋找新的治療PD 的有效方法十分重要。

2 生理性腎虛(衰老)是AD和PD異病同證的中醫(yī)學(xué)理論基礎(chǔ)

AD與中醫(yī)學(xué)的“呆病”“健忘”“善忘”等疾病類似，病機(jī)屬本虛標(biāo)實(shí)，其虛涉及心、脾、肺、肝、腎五臟，尤以腎精虧虛為關(guān)鍵，其實(shí)主要涉及痰濁、瘀血。先天不足、后天失養(yǎng)等因素可致腎精不足，腎精虛則不能生髓充腦；此外，腎精虛則化氣乏源，腎氣不足則推動(dòng)其他臟腑功能減弱，臟腑氣虛或氣化不足則血液、津液代謝失常，產(chǎn)生痰濁、瘀血等病理產(chǎn)物。腎精虛腦失充養(yǎng)，加之痰濁、瘀血阻塞腦絡(luò)，氣血津液等營養(yǎng)物質(zhì)難以上行充髓養(yǎng)腦，以致腦府失養(yǎng)，神機(jī)失用，從而產(chǎn)生健忘、癡呆等表現(xiàn)。

PD中醫(yī)歸于“顫證”“顫振”“震顫”等，其病機(jī)亦屬本虛標(biāo)實(shí)，腎虛髓虧為本，風(fēng)、痰、瘀為標(biāo)。隨著年齡增長腎中精氣逐漸衰少，腎精虧虛則無以生髓充腦，髓海不足則腦府失養(yǎng)，腦主司感覺運(yùn)動(dòng)的功能失?？梢娖胶馐д{(diào)等運(yùn)動(dòng)障礙。此外，中醫(yī)認(rèn)為肝腎同源，腎精虛則不能滋養(yǎng)肝，肝陰不足不能涵養(yǎng)肝陽則肝陽上亢，出現(xiàn)手足顫動(dòng)、身體搖動(dòng)等風(fēng)動(dòng)之表現(xiàn)；又腎精虛不能化生肝血，肝血不足則筋脈失于濡養(yǎng)而致手足拘攣、筋肉跳動(dòng)等癥。因此，無論是肝血不足引發(fā)風(fēng)動(dòng)還是陰虛陽亢而生內(nèi)風(fēng)，都與腎中精氣的虧虛密不可分。

綜上，AD和PD均是在生命體衰老的基礎(chǔ)上發(fā)生的神經(jīng)系統(tǒng)功能失常，臟腑精氣虧虛是人體衰老、功能衰退的內(nèi)在原因，其中腎的作用尤其重要。腎為“陰陽之根”，先天之精和后天之精合化而成的腎中精氣激發(fā)和推動(dòng)了人體各個(gè)臟腑的功能活動(dòng)，大腦的功能活動(dòng)亦與腎息息相關(guān)，腎精所化之髓通過督脈上充于腦，激發(fā)和推動(dòng)大腦的功能活動(dòng)。中醫(yī)認(rèn)為AD和PD均屬本虛標(biāo)實(shí)性疾病，但以腎精虛為主的臟腑精氣虧虛導(dǎo)致的衰老是其共同的發(fā)病基礎(chǔ)。

3 葡萄糖代謝能力和利用率異常是機(jī)體衰老過程中的典型病理變化

衰老是生物界普遍存在的自然規(guī)律，是一個(gè)多因素、多層面、復(fù)雜的生理病理變化進(jìn)程，已成為神經(jīng)退行性疾病、癌癥、糖尿病等多種疾病的最大風(fēng)險(xiǎn)因素〔16〕。隨著人體的衰老，機(jī)體在形態(tài)結(jié)構(gòu)、生理功能等方面會(huì)出現(xiàn)一系列的退行性變化，尤其是物質(zhì)代謝調(diào)節(jié)功能的下降或(和)紊亂。衰老也是一種蛋白內(nèi)穩(wěn)態(tài)的進(jìn)行性衰退過程，且會(huì)加劇蛋白沉積性疾病進(jìn)程，而神經(jīng)退行性疾病的主要特征之一是出現(xiàn)以異常聚集的蛋白為主要成分的包涵體，在AD表現(xiàn)為老年斑，在PD表現(xiàn)為路易小體。這些大量聚集的錯(cuò)誤折疊、未裝配、損傷的蛋白都需要通過泛素蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)途徑進(jìn)行降解，而當(dāng)衰老或者發(fā)生蛋白毒性損害時(shí)，對調(diào)節(jié)蛋白毒性具有重要作用的泛素蛋白連接酶就會(huì)因大量聚集去清除錯(cuò)誤折疊蛋白而降低其提高胰島素受體(IR)的能力，從而導(dǎo)致了大腦糖代謝異常〔17〕。研究表明〔18〕，在衰老過程中葡萄糖代謝能力和利用能力都明顯下降，老年人的耐糖量明顯低于中青年，正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層顯像(PET)檢測發(fā)現(xiàn)隨著年齡增加各腦區(qū)葡萄糖的代謝率明顯減少；20～24月齡的老年鼠存在胰島素分泌峰值、胰島素受體底物(IRS)、磷酸化蛋白激酶B(p-Akt)的表達(dá)減少等糖代謝受損的表現(xiàn)〔19〕。可見，糖代謝的異常是機(jī)體衰老過程中的典型病理變化。

4 葡萄糖代謝異常和胰島素信號(hào)通路障礙是AD和PD 的共性病理改變

先于AD 和PD 的臨床癥狀甚至典型病理改變而出現(xiàn)葡萄糖代謝異常和胰島素信號(hào)通路障礙是AD 和PD 等神經(jīng)退行性病變的共性病理改變〔20〕，在疾病發(fā)生早期即可出現(xiàn)，甚至先于疾病的臨床癥狀或典型病理改變出現(xiàn)，且糖代謝異常改變貫穿于疾病發(fā)展始終。而以改善糖代謝、胰島素信號(hào)通路為靶標(biāo)的治療策略對AD 和PD 顯示了積極的治療作用。AD發(fā)病早期即有大腦葡萄糖代謝損傷，其損傷先于臨床癥狀出現(xiàn)〔21〕，因此AD又被稱為3型糖尿病〔22〕。影像學(xué)研究顯示AD患者海馬區(qū)、顳葉和頂葉等多個(gè)腦區(qū)均有不同程度的葡萄糖代謝降低〔23〕，大腦皮質(zhì)內(nèi)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)體(GLUT)1、GLUT3〔24〕及海馬DG區(qū)GLUT3〔25〕的表達(dá)明顯減少。丙酮酸脫氫酶復(fù)合體(PDHC)、α-酮戊二酸脫氫酶復(fù)合體(KGDHC)等細(xì)胞內(nèi)葡萄糖代謝的限速酶活性〔26,27〕，腦脊液中的胰島素水平、胰島素樣生長因子(IGF)-1、IGF-2及IR和IGF-1/2R表達(dá)均顯著降低〔28,29〕。經(jīng)鼻吸入胰島素〔30〕可改善認(rèn)知功能障礙，二甲雙胍具有抑制tau磷酸化和Aβ異常升高及減輕Aβ對長時(shí)程增強(qiáng)的抑制作用〔31〕。60%以上的PD患者有糖耐量減低和胰島素抵抗〔32〕，胰島素抵抗系統(tǒng)的功能障礙可能先于多巴胺能神經(jīng)元死亡〔33〕。黑質(zhì)致密部也存在IR，且在PD患者中表達(dá)水平是下降的〔34〕。胰島素對多巴胺合成的限速酶(酪氨酸羥化酶)的表達(dá)及活性具有調(diào)節(jié)作用，其水平的降低導(dǎo)致酪氨酸羥化酶的活性降低，進(jìn)而影響多巴胺在PD患者腦組織中的水平。使用胰島素〔35〕、羅格列酮〔36〕和二甲雙胍〔37〕等抗糖尿病的藥物可明顯減輕黑質(zhì)神經(jīng)元及紋狀體神經(jīng)纖維的損失、小膠質(zhì)細(xì)胞的激活和促炎細(xì)胞因子的表達(dá)等病理學(xué)變化，改善了PD的癥狀。

5 基于大腦糖代謝闡釋AD和PD同證候機(jī)制

5.1葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn) 大腦約占人體總質(zhì)量的2%，需要約20%的總耗氧量和25%的總葡萄糖消耗，所需能量99%來源于葡萄糖。大腦葡萄糖代謝包括葡萄糖通過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)和神經(jīng)細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖分解兩個(gè)過程。血液中的葡萄糖在GLUTs的協(xié)助下跨過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至顱內(nèi)，在哺乳動(dòng)物大腦中GLUT1和GLUT3起主要作用，GLUT1將葡萄糖從血液中通過血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)至大腦的細(xì)胞外組織中，GLUT3將葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至神經(jīng)元細(xì)胞內(nèi)。

5.2葡萄糖分解 葡萄糖的細(xì)胞內(nèi)氧化分解，包括磷酸戊糖途徑、糖酵解、三羧酸循環(huán)、氧化磷酸化等途徑。葡萄糖在細(xì)胞質(zhì)中經(jīng)糖酵解生成丙酮酸，在PDHC的催化下，丙酮酸氧化脫羧生成乙酰輔酶A(CoA)；三羧酸循環(huán)是葡萄糖氧化分解的主要步驟，CoA是該循環(huán)的入口物質(zhì)，整個(gè)循環(huán)中檸檬酸合成酶(CS)、異檸檬酸脫氫酶(IDH)和KGDHC是3個(gè)關(guān)鍵限速酶；轉(zhuǎn)酮醇酶(TK)是磷酸戊糖途徑中的關(guān)鍵酶。

5.3胰島素信號(hào)通路 胰島素信號(hào)通路在調(diào)控大腦葡萄糖代謝中發(fā)揮了重要作用。胰島素與IR上位于膜外的α亞基結(jié)合，誘發(fā)β亞基上的酪氨酸殘基磷酸化，進(jìn)而激活I(lǐng)R及與IR共定位的胰島素受體底物(IRS)，活化的IRS激活下游的磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)-Akt通路，PI3K活化后磷酸化磷脂酰肌醇，產(chǎn)生3,4,5-三磷酸磷脂酰肌醇(PIP3)，繼而激活絲氨酸/蘇氨酸Akt，Akt能活化多種底物，介導(dǎo)胰島素的多種生物效應(yīng)：①通過單磷酸化糖代謝調(diào)節(jié)蛋白(AS160)促進(jìn)GLUT4轉(zhuǎn)位到細(xì)胞膜上，攝取葡萄糖；②通過激活糖原合成酶激酶(GSK)3磷酸化，增加糖原合成酶活性，促進(jìn)細(xì)胞攝取葡萄糖并合成糖原；③磷酸化轉(zhuǎn)錄因子叉頭框蛋白(FOXO)1，使FOXO1出核失活并降解，抑制其對糖異生關(guān)鍵酶磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶和葡萄糖-6-磷酸酶的轉(zhuǎn)錄調(diào)控作用，抑制肝臟糖異生作用。

綜上，AD和PD腎精虛證動(dòng)物模型海馬與黑質(zhì)、紋狀體中均存在異常蛋白的過度聚集，UPS降解功能出現(xiàn)紊亂，最終產(chǎn)生神經(jīng)毒性，誘發(fā)了神經(jīng)細(xì)胞凋亡〔38〕。研究表明〔3～8〕，與大腦糖代謝異常相關(guān)的葡萄糖和能量代謝的改變是AD和PD的早期分子事件，是二者發(fā)病的潛在危險(xiǎn)因素。中醫(yī)學(xué)認(rèn)為以腎精虛為根本原因的全身臟腑精氣虧虛導(dǎo)致的衰老是AD和PD等退行性腦病的共性發(fā)病基礎(chǔ)〔39～41〕。以“腎藏精生髓，腦為髓?！崩碚摓橹笇?dǎo)，經(jīng)典補(bǔ)腎方藥地黃飲子可通過平補(bǔ)腎中精氣改善AD和PD等腦的退行性病變，具有較好的臨床療效〔9～12〕，但其作用機(jī)制仍未被完全闡明。伴隨衰老出現(xiàn)的糖代謝異常是否與腎精虛引起的腦退行性病變及補(bǔ)腎方藥地黃飲子的治療作用有關(guān)是本文所關(guān)注的關(guān)鍵科學(xué)問題。

綜上，糖代謝異?？赡苁茿D和PD“腎精虛”共性證候要素的生物學(xué)機(jī)制，補(bǔ)腎健腦方藥通過“補(bǔ)腎”改善AD和PD的“腦的學(xué)習(xí)和記憶功能下降”，可能與其改善大腦糖代謝異常有關(guān)。建議進(jìn)一步將研究重心前置，聚焦于大腦糖代謝狀態(tài)，繼續(xù)以AD和PD腎精虛證為研究對象，以補(bǔ)腎健腦經(jīng)典名方作為干預(yù)方劑，從葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)至中樞神經(jīng)系統(tǒng)、細(xì)胞內(nèi)的葡萄糖分解及胰島素信號(hào)通路3個(gè)環(huán)節(jié)入手，或可進(jìn)一步闡明AD和PD腎精虛證異病同證的生物學(xué)機(jī)制及補(bǔ)腎健腦經(jīng)典名方的干預(yù)作用。