2020年《系統(tǒng)性硬化癥和COVID-19大流行：世界硬皮病基金會(huì)對(duì)患者管理的初步建議》解讀

崔潔涵，楊林，汪曉平，何晶晶，彭曉欣，馮星，馬雋，劉愛京，3*

自2019年12月以來，一系列不明原因的肺炎病例開始流行并迅速蔓延，通過研究者們對(duì)患者下呼吸道樣本進(jìn)行深度測(cè)序分析，一種新型冠狀病毒肺炎（coronavirus disease 2019，COVID-19）被發(fā)現(xiàn)并命名［1］。國(guó)際病毒分類委員會(huì)根據(jù)基因測(cè)序等方面的分類學(xué)研究將該病毒命名為新型冠狀病 毒（severe acute respiratory syndrome coronavirus-2，SARSCoV-2）［2］。SARS-CoV-2感染主要影響肺泡和肺間質(zhì)水平，其臨床表現(xiàn)與SARS-CoV（Severe acute respiratory syndrome coronavirus）極為相似，重癥患者可出現(xiàn)急性呼吸窘迫綜合征，需要在ICU住院和氧療［1］。但由于SARS-CoV-2是一種新出現(xiàn)的病毒，目前尚無特效治療藥物。

系統(tǒng)性硬化癥（systemic sclerosis，SSc）又稱為硬皮病，是一種以局部皮膚或全身多個(gè)器官纖維化為特征的自身免疫性疾病，可累及機(jī)體包括皮膚、心、肺、腎臟、消化道在內(nèi)的多個(gè)器官，這些重要臟器的損傷常有較高致死率［3］。間質(zhì)性肺疾?。╥nterstitial lung disease，ILD）是SSc的常見表現(xiàn)之一，也是導(dǎo)致其預(yù)后不良和死亡的首要原因，當(dāng)出現(xiàn)SARSCoV-2感染時(shí)其死亡的風(fēng)險(xiǎn)更高［4］。SSc的治療依賴于非選擇性免疫抑制劑，包括具有細(xì)胞毒性、促凋亡或抑制細(xì)胞活化的藥物［5］。

在COVID-19患者中，白介素6（interleukin-6，IL-6）作為關(guān)鍵的細(xì)胞因子，是SARS-CoV-2感染激發(fā)炎癥風(fēng)暴的重要通路，可引起肺免疫過度反應(yīng)，造成急性肺損傷甚至死亡［6］。與SSc治療相似，為了控制炎癥性ILD及其演變，國(guó)內(nèi)采用了抗細(xì)胞因子策略，如抗IL-6療法［6-7］。因此，對(duì)于SSc患者如何實(shí)現(xiàn)有效的保護(hù)策略，在SARS-CoV-2感染后如何根據(jù)不斷更新的指南優(yōu)化治療方案，對(duì)臨床醫(yī)生來說是一個(gè)巨大的挑戰(zhàn)。本文結(jié)合SSc與COVID-19的相關(guān)研究，對(duì)世界硬皮病基金會(huì)（World Scleroderma Foundation，WSF）關(guān)于患者管理的初步建議進(jìn)行解讀，旨在為SSc患者在COVID-19大流行下的臨床治療提供參考，并結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)SSc合并COVID-19（SSc-COVID-19）治療現(xiàn)狀進(jìn)行了回顧與展望。

1 初步建議

在WSF積極組織及策劃下，來自風(fēng)濕病學(xué)、病毒學(xué)和臨床免疫學(xué)等不同專業(yè)的專家們，共同對(duì)SSc患者和臨床醫(yī)生關(guān)于SARS-CoV-2感染的主要臨床實(shí)際問題進(jìn)行了解答，總結(jié)如下。

1.1 SSc患者感染COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)高 SSc患者常出現(xiàn)ILD，需接受免疫抑制治療，故WSF認(rèn)為SSc具有感染SARS-CoV-2且病情迅速進(jìn)展的高風(fēng)險(xiǎn)［4，7］。

1.2 SSc患者需要視癥狀而定是否行核酸檢測(cè) 對(duì)于核酸檢測(cè)，WSF不建議對(duì)所有SSc患者進(jìn)行檢測(cè)。無COVID-19癥狀的患者在疫情消退和政府取消嚴(yán)格的規(guī)定之前，應(yīng)減少去醫(yī)院或診所就診的次數(shù)［4］，但也要評(píng)估病情風(fēng)險(xiǎn)，患者本人無法判斷時(shí)可進(jìn)行遠(yuǎn)程醫(yī)療咨詢。如若患者處于高風(fēng)險(xiǎn)人群中，應(yīng)遵循國(guó)家公民防疫行為準(zhǔn)則［8］，根據(jù)當(dāng)?shù)丶皣?guó)家權(quán)威醫(yī)療機(jī)構(gòu)的意見及流程進(jìn)行檢測(cè)。

若SSc患者出現(xiàn)SARS-CoV-2感染的癥狀和體征，如全身不適、頭痛、腹瀉等，應(yīng)及時(shí)進(jìn)行診斷性檢測(cè)（鼻和咽拭子）［4］。在等待結(jié)果期間，建議對(duì)該患者及其密切接觸者進(jìn)行隔離。此外，應(yīng)通過網(wǎng)絡(luò)或電話與患者保持密切隨訪或追蹤。

若SSc患者出現(xiàn)急速惡化的呼吸困難和低碳酸性低氧血癥，應(yīng)接受住院治療并進(jìn)行鼻拭子復(fù)測(cè)、血清學(xué)和支氣管肺泡灌洗液的檢測(cè)［4］。

1.3 SSc患者不應(yīng)隨意停用免疫抑制劑，目前尚無有效的輔助性用藥 目前SSc患者的治療主要依賴于免疫抑制劑的應(yīng)用，但考慮到應(yīng)用免疫抑制劑是否使患者更易感染SARSCoV-2，WSF建議應(yīng)根據(jù)患者的具體情況在與臨床醫(yī)生進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)及獲益評(píng)估后再?zèng)Q定是否停用免疫抑制劑。無特殊情況建議繼續(xù)接受免疫抑制劑治療以避免疾病復(fù)發(fā)；如患者有SARS-CoV-2感染癥狀或其家庭成員感染，應(yīng)暫停免疫抑制劑治療［4］。

從1例局限性SSc患者感染SARS-CoV-2的個(gè)例治療結(jié)局來看，患者因出現(xiàn)低熱、咳嗽、頭痛及鼻拭子結(jié)果陽性，推遲了1次/月的免疫抑制劑治療，并未發(fā)展為嚴(yán)重ILD［9］。因此建議SARS-CoV-2陽性的SSc患者可暫時(shí)中斷免疫抑制劑治療，同時(shí)要密切監(jiān)測(cè)器官功能（肺、心和腎）以決定最佳的實(shí)時(shí)治療方案。雖然以上為個(gè)例缺乏循證依據(jù)，臨床決策上仍應(yīng)慎重權(quán)衡SSc合并ILD的嚴(yán)重程度、疾病進(jìn)展和復(fù)發(fā)的風(fēng)險(xiǎn)以及潛在COVID-19合并ILD的進(jìn)展風(fēng)險(xiǎn)。

【專家說】 世界硬皮病基金會(huì)（WFS）于2009-11-12在瑞士成立，旨在促進(jìn)系統(tǒng)性硬化癥（SSc）的臨床研究并為SSc患者提供更優(yōu)化的治療方案，進(jìn)而改善SSc患者生活質(zhì)量。SSc患者及相關(guān)衛(wèi)生專業(yè)人員是其重要組成部分。目前，新型冠狀病毒肺炎（COVID-19）仍在世界范圍內(nèi)流行，人群普遍易感，傳染性較強(qiáng)，雖然國(guó)內(nèi)目前有上市疫苗但安全性及有效性尚待大量臨床研究證實(shí)，而SSc患者常繼發(fā)間質(zhì)性肺炎，在應(yīng)用激素及免疫抑制劑治療過程中感染COVID-19的風(fēng)險(xiǎn)更高。故WFS在多學(xué)科不同專業(yè)的專家們共同參與下提出了SSc患者在COVID-19期間的管理指南，本文是對(duì)此指南的首次解讀，有一定創(chuàng)新性，對(duì)SSc患者和臨床醫(yī)生關(guān)于SARS-CoV-2感染的主要臨床問題總結(jié)出四點(diǎn)初步建議。但由于目前SSc合并COVID-19（SSc-COVID-19）患者的臨床報(bào)道較少，尚缺乏大規(guī)模臨床研究證實(shí)，本文作者基于當(dāng)前COVID-19患者治療藥物的臨床研究回顧展望了SSc-COVID-19的治療現(xiàn)狀，較全面地總結(jié)了目前的治療藥物，擬為基層醫(yī)務(wù)人員及專科臨床醫(yī)生在疫情期間對(duì)SSc患者的治療提供參考。

SSc是一種復(fù)雜且累及多臟器的風(fēng)濕性疾病，以血管損傷、器官纖維化和免疫系統(tǒng)功能損傷為主要特征，其病因尚不明確且缺乏有效的治療。目前全世界約有250萬人患該病，其臨床表現(xiàn)多樣，如雷諾現(xiàn)象、肢端或面部腫脹、皮膚增厚、呼吸系統(tǒng)及消化系統(tǒng)癥狀等，而間質(zhì)性肺疾?。↖LD）是最常見的肺部受累形式，預(yù)后差，故早期診治尤為重要。當(dāng)前疫情下多地采取封城措施，SSc患者到醫(yī)院就診難度增加，診療機(jī)會(huì)減少，一旦出現(xiàn)發(fā)熱及呼吸困難等表現(xiàn)與COVID-19感染不易鑒別，如合并COVID-19其治療尚無明確指南，故對(duì)基層全科醫(yī)生來說具有極大挑戰(zhàn)性。因此，該解讀對(duì)全科醫(yī)生在提高SSc-COVID-19認(rèn)識(shí)及加強(qiáng)防治等方面提供了更多的措施及方案，對(duì)控制疾病進(jìn)展、減少病死率來說有非常重要的意義。

對(duì)于輔助性藥物，目前尚無有效的臨床試驗(yàn)證實(shí)SSc患者使用氯喹、羥氯喹或其他輔助治療具有預(yù)防作用。WSF建議SSc患者日常生活中要采取國(guó)際預(yù)防措施，如戴口罩、規(guī)范洗手和控制社交距離來防止和減緩傳播。

1.4 若SSc患者存在其他基礎(chǔ)疾病，感染SARS-CoV-2后預(yù)后較差 在當(dāng)前COVID-19流行期間，SSc患者的風(fēng)險(xiǎn)分層顯得至關(guān)重要。目前，65歲以上SSc患者以及有心血管疾病、慢性呼吸系統(tǒng)疾病或糖尿病等基礎(chǔ)疾病的患者更易患上嚴(yán)重疾病。因此，WSF建議在肺炎早期應(yīng)密切監(jiān)測(cè)這些共病患者，一旦疾病進(jìn)展，建議在其基礎(chǔ)狀況尚未惡化時(shí)盡早住院治療。雖然目前SSc患者的治療結(jié)局尚無定論，但共患糖尿病、高血壓、心血管疾病和其他慢性肺部疾病等的患者預(yù)后通常不佳［4］。

2 SSc-COVID-19患者治療藥物的研究展望

由于目前對(duì)SARS-CoV-2的認(rèn)識(shí)有限，臨床醫(yī)生正在從重癥急性呼吸綜合征（severe acute respiratory syndrome，SARS）、中東呼吸綜合征（middle east respiratory syndrome，MERS）和埃博拉等疾病中逐漸了解到COVID-19的特征［10］。SARS-CoV-2是一種單鏈RNA正鏈包膜β冠狀病毒，其基因組編碼與SARS和MERS類似，分為非結(jié)構(gòu)蛋白、結(jié)構(gòu)蛋白和輔助蛋白［10］。非結(jié)構(gòu)蛋白包括3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶、木瓜蛋白酶樣蛋白酶、解旋酶和RNA依賴性RNA聚合酶［10］。結(jié)構(gòu)蛋白包括刺突糖蛋白，刺突糖蛋白是介導(dǎo)病毒入侵細(xì)胞不可缺少的部分，而其他4個(gè)非結(jié)構(gòu)蛋白在病毒增殖中起到關(guān)鍵性作用［11］。因此，這5種蛋白是開發(fā)抗病毒藥物的重要靶標(biāo)［11］。隨著對(duì)SARS-CoV-2的深入了解，越來越多的藥物研究也將進(jìn)入臨床試驗(yàn)階段，但因?yàn)镾Sc-COVID-19患者的臨床報(bào)道有限，以下對(duì)SSc-COVID-19患者治療藥物的研究展望大多是基于當(dāng)前COVID-19患者治療藥物的臨床研究，相信隨著SSc-COVID-19患者的臨床研究逐漸增多，藥物治療的循證數(shù)據(jù)將越來越充分。

2.1 抗病毒藥物 對(duì)SARS-CoV-2基因組序列的分析表明，上述4種SARS-CoV-2酶的催化位點(diǎn)具有高度保守性，與SARS和MERS中的酶具有高度相似性，結(jié)合蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)分析推測(cè)目前的MERS和SARS抑制劑可用于COVID-19［12］。因此，有學(xué)者認(rèn)為已經(jīng)獲批和在研的核苷類似物、蛋白酶抑制劑和干擾素（interferon，IFN）可能具有治療COVID-19的潛力［13］，同理，抗病毒藥物也可能是SSc-COVID-19患者潛在的治療手段之一。

2.1.1 核苷類似物 核苷類似物進(jìn)入病毒感染的細(xì)胞內(nèi)，可以干擾并阻斷病毒的復(fù)制與傳播，治療藥物包括法匹拉韋、利巴韋林、瑞德西韋和Galidesivir［11］。利巴韋林是一種廣譜抗病毒藥物，主要用于治療呼吸道合胞病毒感染以及與IFN聯(lián)合使用治療丙型肝炎?！缎滦凸跔畈《痉窝自\療方案（試行第八版）》（簡(jiǎn)稱：第八版診療方案）中仍建議利巴韋林與IFN聯(lián)合應(yīng)用［14］。多項(xiàng)研究證明瑞德西韋對(duì)冠狀病毒有治療作用，包括SARS-CoV和MERS-CoV［15-17］，目前該藥同樣應(yīng)用于SARS-CoV-2感染的患者。美國(guó)對(duì)首例COVID-19患者于住院第7天應(yīng)用了瑞德西韋，臨床癥狀得到明顯改善［18］。盡管臨床試驗(yàn)提示瑞德西韋可顯著縮短患者的康復(fù)時(shí)間［19］，但重癥患者的癥狀改善則與其無明顯關(guān)系［20］，故其療效有待大量臨床試驗(yàn)進(jìn)一步考證。目前尚無SSc-COVID-19患者應(yīng)用核苷類似物后的臨床報(bào)道。

2.1.2 蛋白酶抑制劑 參照我國(guó)第八版診療方案，目前已批準(zhǔn)的蛋白酶抑制劑包括二硫氟侖、洛匹那韋/利托那韋及阿比多爾［13-14］。現(xiàn)有臨床試驗(yàn)已經(jīng)開始研究洛匹那韋/利托那韋和阿比多爾等蛋白酶抑制劑在COVID-19患者中的療效。一項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)評(píng)估了聯(lián)合應(yīng)用IFNβ-1b、洛匹那韋/利托那韋和利巴韋林治療輕中度COVID-19患者的療效和安全性，結(jié)果表明早期三聯(lián)抗病毒治療在緩解癥狀、縮短住院時(shí)間及安全性方面優(yōu)于單用洛匹那韋/利托那韋［21］。但也有研究發(fā)現(xiàn)使用洛匹那韋/利托那韋不能縮短臨床癥狀的改善時(shí)間，對(duì)重癥患者并無獲益［22］。1例以指端潰瘍和炎癥性關(guān)節(jié)炎為主要表現(xiàn)的SSc患者并發(fā)COVID-19，每天接受洛匹那韋皮下注射，未發(fā)現(xiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)且有利于疾病的好轉(zhuǎn)［23］。但我國(guó)第八版診療方案中并不推薦單獨(dú)使用洛匹那韋/利托那韋［14］。另外有研究發(fā)現(xiàn)阿比多爾對(duì)改善外周血氧飽和度、血細(xì)胞沉降率及胸部CT影像等方面有顯著作用［24］，目前尚無應(yīng)用于SSc-COVID-19患者的臨床報(bào)道，仍需更多大樣本多中心的臨床試驗(yàn)進(jìn)一步證實(shí)其療效。

2.1.3 IFN IFN是一類具有廣譜抗病毒、抗腫瘤、抑制細(xì)胞增殖和調(diào)節(jié)免疫作用的蛋白質(zhì)，可分為Ⅰ型、Ⅱ型Ⅲ型，根據(jù)其蛋白質(zhì)一級(jí)結(jié)構(gòu)的不同，又可分成α、β、γ三種不同的類型，其中Ⅰ型IFN（IFN-Ⅰ）主要為α/βIFN，在機(jī)體控制病毒感染方面起重要作用。關(guān)于IFN的應(yīng)用，SALLARD等［25］建議使用IFN-Ⅰ作為COVID-19患者的治療方法。通過臨床試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)IFN-Ⅰ和IFNβ-1a可降低COVID-19患者的死亡率和出院率［26-27］，IFNβ-1b能有效縮短重癥患者的臨床改善時(shí)間且無嚴(yán)重不良反應(yīng)［28］。同樣，在SSc小鼠模型中注射IFN-Ⅰ可使小鼠皮膚炎癥、血管病變和纖維化明顯減少［29］，故推測(cè)IFN是治療SSc-COVID-19患者的潛在可選藥物之一。

2.2 氯喹及其衍生物 自過去70年以來氯喹及其衍生物一直作為瘧疾的一線藥物使用［30］，研究發(fā)現(xiàn)其可通過改變病毒與細(xì)胞融合所需的pH值阻止病毒進(jìn)入靶細(xì)胞［31］。在COVID-19的中后期，腫瘤壞死因子α（TNF-α）和IL-6的濃度和疾病嚴(yán)重性相關(guān)，氯喹可通過抑制以上炎性因子的產(chǎn)生和釋放，減少免疫病理性損傷［32］。目前，COVID-19臨床研究中主要用到的氯喹衍生物是磷酸氯喹和羥氯喹，以上衍生物的治療作用與氯喹相近，但藥物不良反應(yīng)明顯減少，吸收更快，體內(nèi)分布更廣。

氯喹作為已獲批的免疫調(diào)節(jié)劑，對(duì)SARS-CoV-2有抑制作用［31］，我國(guó)第八版診療方案［14］推薦用法：18～65歲成人，體質(zhì)量50 kg以上者500 mg/次、2次/d，療程7 d；體質(zhì)量50 kg及以下者第1、2天500 mg/次、2次/d，第3～7天500 mg/次、1次/d。需要注意的是心臟病患者慎用，用藥前必須檢查心電圖，禁止同時(shí)使用喹諾酮類、大環(huán)內(nèi)酯類抗生素及其他可能導(dǎo)致QT間期延長(zhǎng)的藥物。羥氯喹作為氯喹的衍生物，臨床上已有效用于治療某些自身免疫性疾病，如類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腎病綜合征等，但有研究發(fā)現(xiàn)SARSCoV-2感染的患者應(yīng)用氯喹后有死亡風(fēng)險(xiǎn)［33］，近期多個(gè)臨床試驗(yàn)報(bào)道羥氯喹對(duì)COVID-19治療沒有明顯效果［34-35］。故推測(cè)SSc-COVID-19患者的臨床治療中并不推薦應(yīng)用氯喹及其衍生物。

2.3 細(xì)胞因子靶向治療

2.3.1 托珠單抗（tocilizumab，TCZ） 如前文所述，IL-6作為關(guān)鍵的細(xì)胞因子，是SARS-CoV-2感染后激發(fā)炎癥風(fēng)暴的重要通路，TCZ則是一種針對(duì)IL-6受體的人源化單克隆抗體，其作用正是阻斷IL-6信號(hào)通路抑制人體的免疫系統(tǒng)，避免人體免疫細(xì)胞攻擊正常組織器官，可有效阻斷細(xì)胞因子風(fēng)暴從而降低病死率，阻止患者向重癥和危重型轉(zhuǎn)變。TCZ作為抗IL-6藥物已被寫入我國(guó)第八版診療方案［14］，推薦用法：靜脈輸注（4～8 mg/kg），輸注時(shí)間＞1 h，12 h后必要時(shí)可重復(fù)給藥，總量＜800 mg。支氣管肺泡灌洗液檢測(cè)有助于肺疾病的診斷以及判斷感染的性質(zhì)，如合并肺部真菌及細(xì)菌嚴(yán)重感染則禁用TCZ。WSF認(rèn)為對(duì)于已接受TCZ治療的SSc患者，不應(yīng)再增加TCZ劑量；對(duì)于SSc-COVID-19輕型患者亦可加用TCZ治療［4］。MIHAI等［9］報(bào)道的 1例SSc合并ILD患者并發(fā)輕型COVID-19，其在感染前后均接受了TCZ治療且并無嚴(yán)重不良反應(yīng)。同樣有研究發(fā)現(xiàn)TCZ可顯著改善重癥患者的臨床癥狀、降低C反應(yīng)蛋白并提高淋巴細(xì)胞數(shù)目［36］，但在使用的過程中需進(jìn)一步權(quán)衡患者感染及非特異性炎性狀態(tài)，避免感染加重。

2.3.2 其他 類似藥物還有利妥昔單抗（rituximab，RTX）、腫瘤壞死因子（TNF）拮抗劑及Janus激酶（Janus kinase，JAK）抑制劑［37］，從3例SSc-COVID-19患者應(yīng)用RTX的個(gè)例觀察中發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用RTX有利于疾病的好轉(zhuǎn)［23］。有研究發(fā)現(xiàn) TNF-α水平與全身炎癥有關(guān)，嚴(yán)重的SARS-CoV-2感染患者中TNF-α升高［38］，目前有指南中也提到可采用TNF-α霧化吸入治療COVID-19，推薦程度為低級(jí)別［39］。JAK抑制劑是一類針對(duì)JAK不同亞型（JAK1、JAK2、JAK3和酪氨酸激酶2）的小分子藥物。其抗炎作用與調(diào)控促炎M1巨噬細(xì)胞的激活狀態(tài)有關(guān)［40］。其中蘆可替尼通過阻斷IL-21途徑或JAK1/2可能是SSc患者的一種潛在治療策略［41］。近期也有研究發(fā)現(xiàn)JAK抑制劑可改善COVID-19患者的臨床癥狀［42］。但在危重型患者中常合并細(xì)菌或真菌感染，使用細(xì)胞因子靶向治療時(shí)需慎重，其安全性亦需更多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。

2.4 血管活性藥 血管活性藥是通過調(diào)節(jié)血管舒縮狀態(tài)，改變血管功能和改善微循環(huán)血流灌注而達(dá)到抗休克的目的。有研究證實(shí)，感染SARS-CoV-2的患者應(yīng)用作用于腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)（renin-angiotensin-aldosterone system，RAAS）的藥物并無不良影響［43］。最近一項(xiàng)納入了25個(gè)研究的Meta分析比較了COVID-19患者接受和未接受血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑（angiotensin-converting enzyme inhibitor，ACEI）/血管緊張素受體阻滯劑（angiotensin receptor blocker，ARB）的預(yù)后，發(fā)現(xiàn)使用RAAS抑制劑與患者的死亡率和病情嚴(yán)重程度無關(guān)［44］，另外一項(xiàng)納入了16個(gè)研究的Meta分析也發(fā)現(xiàn)RAAS抑制劑可改善COVID-19患者的預(yù)后［45］。對(duì)于SSc-COVID-19患者，目前血管活性藥對(duì)血管和腎臟受累的治療并沒有變化，血管活性藥如ACEI/ARB可作為SSc-COVID-19患者的治療藥物繼續(xù)應(yīng)用。

2.5 糖皮質(zhì)激素（glucocorticoid，GS） GS是機(jī)體內(nèi)極為重要的一類調(diào)節(jié)分子，其對(duì)機(jī)體的生長(zhǎng)、發(fā)育、代謝以及免疫功能等起著重要調(diào)節(jié)作用，臨床常見的GS類藥物有潑尼松、甲潑尼松、倍他米松、丙酸倍氯米松、潑尼松龍、氫化可的松、地塞米松等。我國(guó)第八版診療方案［14］中建議對(duì)于氧合指標(biāo)進(jìn)行性惡化、影像學(xué)進(jìn)展迅速、機(jī)體炎性反應(yīng)過度激活狀態(tài)的患者酌情短期內(nèi)（3～5 d）使用GS。建議劑量相當(dāng)于每天甲潑尼龍0.5～1.0 mg/kg，不宜采取大劑量沖擊療法，較大劑量的GS會(huì)因免疫抑制作用延緩對(duì)冠狀病毒的清除。故與以往SARS和MERS一樣，GS不被常規(guī)推薦，最近研究也考慮其可能造成肺部損傷對(duì)于SSc-COVID-19患者要慎用皮質(zhì)類固醇［46］，目前其安全性仍需要大量臨床試驗(yàn)證實(shí)。

2.6 抗凝藥 COVID-19患者臨床表現(xiàn)為明顯的凝血異常、抗磷脂抗體和多發(fā)性梗死［47］。研究發(fā)現(xiàn)COVID-19患者中最常見的凝血異常是D-二聚體的升高，D-二聚體＞1 000 μg/L的患者死于感染的可能性幾乎是低D-二聚體患者的20倍［48］，故有學(xué)者認(rèn)為，早期應(yīng)用低分子肝素抗凝治療非常重要［49］。且抗磷脂抗體可在危重疾病和各種感染的患者中短暫出現(xiàn)，這些抗體的存在亦會(huì)導(dǎo)致血栓性事件，因此WSF建議SSc-COVID-19患者住院期間預(yù)防性抗凝治療。但抗凝劑量及抗凝療程目前尚無統(tǒng)一結(jié)論。

2.7 干細(xì)胞療法 近日，國(guó)務(wù)院聯(lián)防聯(lián)控機(jī)制科技攻關(guān)組啟動(dòng)了干細(xì)胞治療COVID-19臨床研究應(yīng)急攻關(guān)項(xiàng)目。其中對(duì)于間充質(zhì)干細(xì)胞（mesenchymal stem cells，MSCs）的研究居多。MSCs具有免疫調(diào)節(jié)及再生修復(fù)的功能，在抑制炎癥的同時(shí)還能修復(fù)損傷的肺組織，且不會(huì)導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)排斥反應(yīng)［50-51］；另外MSCs通過靜脈輸注后首先到達(dá)肺組織，保護(hù)肺泡上皮細(xì)胞防止纖維化，進(jìn)而改善肺功能［52］，且應(yīng)用于COVID-19患者不會(huì)產(chǎn)生嚴(yán)重的不良反應(yīng)［53］。因此，MSCs移植可作為治療COVID-19的一種新型有效手段。同時(shí)其也是治療SSc的有效方法之一，已有研究報(bào)道應(yīng)用MSCs可改善SSc患者的皮膚厚度及潰瘍恢復(fù)［54］。目前尚無MSCs應(yīng)用于SSc-COVID-19患者的臨床研究，推測(cè)其可作為SSc-COVID-19患者最具潛力的治療方法或治療組合之一，但因MSCs存在不同組織來源、不同培養(yǎng)條件和凍存等處理因素，可能無法預(yù)測(cè)其治療效果，故應(yīng)長(zhǎng)期監(jiān)測(cè)患者的預(yù)后以獲得更多的臨床治療數(shù)據(jù)。

2.8 恢復(fù)期血漿 除了現(xiàn)有的藥物，目前恢復(fù)期血漿已成功用于COVID-19患者暴露后的預(yù)防和治療，這意味著從康復(fù)患者體內(nèi)提取的攜帶重要抗體的血清被注入新感染者體內(nèi)，此種治療方法可中和病毒從而減少病毒載量和進(jìn)一步的并發(fā)癥發(fā)生［55］。故推測(cè)在降低病毒載量和提高生存率方面，恢復(fù)期血漿是臨床獲益的，其有望降低COVID-19患者的發(fā)病率和死亡率［55］。但關(guān)于恢復(fù)期血漿治療COVID-19的標(biāo)準(zhǔn)用量、有效性、安全性以及血漿和抗體之間的相關(guān)性，尚需更多臨床試驗(yàn)的數(shù)據(jù)證實(shí)。對(duì)于SSc-COVID-19患者，恢復(fù)期血漿同樣面臨上述問題且目前尚無相關(guān)臨床試驗(yàn)報(bào)道。

2.9 疫苗 開發(fā)COVID-19疫苗是目前所有SARS-CoV-2研究人員的最終目標(biāo)。潛在的候選疫苗包括mRNA（Messenger RNA）疫苗和滅活疫苗的相關(guān)研究正在如火如荼的進(jìn)行［56-57］，有學(xué)者認(rèn)為目前并不局限于單一種類疫苗，即使一種疫苗有效，也應(yīng)繼續(xù)開展其他疫苗的研發(fā)及臨床試驗(yàn)，且對(duì)候選疫苗的受試者要長(zhǎng)期隨訪［58］。SSc-COVID-19患者接種疫苗后是否產(chǎn)生免疫反應(yīng)及其安全性和有效性仍需大量臨床實(shí)驗(yàn)證實(shí)。

2.10 規(guī)律間隔成簇短回文重復(fù)序列（clustered regularly interspaced short palindromic repeats，CRISPR） 近年來，CRISPR基因編輯無疑是最引人關(guān)注的前沿技術(shù)之一。對(duì)于一些無藥可醫(yī)的遺傳疾病，其開啟了全新的治療方向。而隨著COVID-19疫情突然暴發(fā)，CRISPR在傳染病領(lǐng)域的應(yīng)用也迅速引起了許多學(xué)者的興趣。利用 CRISPR技術(shù)對(duì)病毒基因組進(jìn)行定向敲除可以直接抑制病毒復(fù)制［59］。但目前仍存在一些技術(shù)限制［60］，尚未有應(yīng)用于SSc-COVID-19患者的臨床試驗(yàn)研究。

3 結(jié)語

在COVID-19大流行期間，幾乎每個(gè)國(guó)家均采取了隔離、消毒、保持社交距離、限制旅客入境等預(yù)防措施來控制疫情。根據(jù)既往的文獻(xiàn)報(bào)道及研究成果［9-14］，以及COVID-19流行以來進(jìn)行的臨床研究，目前洛匹那韋［23］、TCZ［9］、RTX［23］、JAK 抑制劑［41-42］、RAAS 抑制劑［44-45］以及低分子肝素預(yù)防性抗凝藥［48］均有報(bào)道應(yīng)用于SSc-COVID-19患者的治療，但是上述藥物的臨床效果尚缺乏大規(guī)模臨床研究證實(shí)。另外，推測(cè)IFN以及干細(xì)胞療法可作為SSc-COVID-19患者的潛在治療手段，未來的研究重點(diǎn)應(yīng)放在恢復(fù)期血漿的應(yīng)用和疫苗的研發(fā)上，這對(duì)臨床醫(yī)生來說將是巨大的挑戰(zhàn)，即使疫苗研發(fā)成功，產(chǎn)品批準(zhǔn)上市，疫苗和獲批藥物的有效性也可能因病毒突變或產(chǎn)生耐藥性而降低，其安全性尚待更多的臨床研究加以證實(shí)。

作者貢獻(xiàn)：崔潔涵、劉愛京負(fù)責(zé)文章構(gòu)思與設(shè)計(jì)、論文撰寫與修改；楊林、汪曉平、何晶晶負(fù)責(zé)文獻(xiàn)資料收集整理；彭曉欣、馮星負(fù)責(zé)文獻(xiàn)質(zhì)量控制；馬雋負(fù)責(zé)文章審校與修改；劉愛京負(fù)責(zé)文章可行性分析，并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。

DOI：10.1038/nrd.2015.37．