鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑相關(guān)心血管獲益的潛在機(jī)制

張可心 李玉子

(延邊大學(xué)附屬醫(yī)院，吉林 延吉 133000)

心血管疾病(CVD)嚴(yán)重威脅人類健康，控制主要風(fēng)險(xiǎn)要素能減少動(dòng)脈粥樣硬化性CVD(ASCVD)發(fā)生。在所有危險(xiǎn)因素中，2型糖尿病(T2DM)占有重要地位，其已成為21世紀(jì)主要的疾病負(fù)擔(dān)之一，遠(yuǎn)高于高血壓和高脂血癥。大量的病理和流行病學(xué)研究數(shù)據(jù)表明，糖尿病是CVD的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，而CVD是T2DM患者發(fā)病和死亡的主要原因?？刂铺悄虿『托难芗膊〉陌l(fā)生與發(fā)展是降低不良后果的共同目標(biāo)。盡管許多T2DM患者正在接受CVD的預(yù)防性治療，但其ASCVD的并發(fā)風(fēng)險(xiǎn)仍很高。長期糖尿病與冠狀動(dòng)脈疾病、腦卒中、腎臟疾病、神經(jīng)病變和視網(wǎng)膜病變直接相關(guān)，并對(duì)糖尿病人群的壽命具有負(fù)面影響。且心肌梗死后病人的血糖水平與死亡率呈正相關(guān)，血糖水平每增加18 mg/dl，死亡率增加4%。具國際糖尿病聯(lián)合會(huì)的數(shù)據(jù)預(yù)估，到2030年，全球病人數(shù)量將從4.06億增加到5.11億。與沒有糖尿病的人相比，有糖尿病的人患CVD的概率高出2～4倍〔1,2〕。眾所周知的抗糖藥物如雙胍類、磺脲類、格列奈類、噻唑烷二酮類和二肽基肽酶(DDP)-4抑制劑在單獨(dú)或聯(lián)合治療中都能有效降低血糖水平，但其并沒有減少不良心血管事件。最新一類糖尿病藥物，鈉-葡萄糖協(xié)同轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑(SGLT-2i)，正在改變糖尿病合并CVD的醫(yī)學(xué)治療方向。多項(xiàng)心血管結(jié)果試驗(yàn)(CVOTs)表明，SGLT-2i不但能有效降低血糖，而且還能對(duì)心血管和腎臟產(chǎn)生有益影響，獲得臨床和基礎(chǔ)研究的廣泛關(guān)注。

1 背 景

根皮苷(Phlorizin)是一種傘菌素，它是1835年從蘋果樹中分離得到的，它通過葡萄糖苷鍵與葡萄糖連接，是一種天然化合物。它是第一個(gè)對(duì)SGLT1和SGLT2具有高親和力、特異性和競爭性抑制活性的天然SGLT抑制劑，被用于治療發(fā)燒、瘧疾和其他傳染病，并在隨后幾年中人們發(fā)現(xiàn)它可引起糖尿，但由于對(duì) SGLT-1 和 SGLT-2 的選擇性差，會(huì)引起嚴(yán)重的腹瀉，從而抑制了葡萄糖與水在腸中的重吸收。因而沒有成為糖尿病的醫(yī)治藥物。SGLT-2i是近年來新研制出的降糖藥，基于恩格列凈在T2DM患者中的心血管結(jié)局事件試驗(yàn)(EMPA-REG)、卡格列凈心血管評(píng)估研究(CANVAS)、達(dá)格列凈對(duì)心血管事件發(fā)生率影響的多中心試驗(yàn)(DECLARE-TIMI58)等隨機(jī)化臨床試驗(yàn)結(jié)果證實(shí)，SGLT-2i擁有充分的心血管保護(hù)證據(jù)。與其他所有降糖藥物相比，SGLT-2i使全因死亡率減少了49%，心力衰竭(HF)住院率減少36%。心肌梗死發(fā)生率減少19%，腦卒中發(fā)生率減少32%。目前SGLT-2i共有6種，其中，達(dá)格列凈、恩格列凈、卡格列凈于2017年在我國批準(zhǔn)應(yīng)用于臨床治療中。本文對(duì)SGLT-2i的心血管獲益機(jī)制進(jìn)行綜述。

2 SGLT的表達(dá)

腎臟在機(jī)體糖代謝方面發(fā)揮著非常重要的作用，它可通過糖異生、糖攝取和葡萄糖重吸收來調(diào)控血糖水平。葡萄糖在腎小球?yàn)V過，在腎近曲小管重吸收。葡萄糖在生物體內(nèi)不能自由穿過細(xì)胞膜的脂質(zhì)雙分子層，必須借助于細(xì)胞膜上的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白(GLUT)才能通過細(xì)胞膜。因此，腎小管細(xì)胞膜上同向轉(zhuǎn)運(yùn)的載體蛋白數(shù)目是限制腎小管對(duì)葡萄糖重吸收能力的關(guān)鍵。其重吸收的分子機(jī)制基于腎小管細(xì)胞膜上的兩種轉(zhuǎn)運(yùn)載體，即GLUT和SGLT。其中GLUT擔(dān)任葡萄糖的被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)，SGLT進(jìn)行主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。GLUT是位于頂膜中的蛋白，它能將葡萄糖和鈉以順濃度梯度的形式轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞中。一旦進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，葡萄糖便會(huì)通過GLUT2從小管細(xì)胞的基底外側(cè)膜被動(dòng)擴(kuò)散到血液中。在正常情況下，一切過濾后的葡萄糖均經(jīng)過腎小管重新吸收進(jìn)入血液，因此尿液中不存在葡萄糖。這有助于維持正常的空腹血糖(FPG)水平和餐后血糖(PPG)水平。鈉依賴的葡萄糖運(yùn)載體(SGLTs) 是一類在小腸黏膜和腎臟近曲小管中發(fā)現(xiàn)的轉(zhuǎn)運(yùn)基因家族，腎臟重吸收葡萄糖的過程主要由 SGLTs 介導(dǎo)。其中，SGLT-1 和 SGLT-2 最為重要，SGLT-2 起主導(dǎo)作用。位于近曲小管S1段的SGLT2，負(fù)責(zé)80%～90%過濾葡萄糖的再吸收，而位于近曲小管S3段的SGLT1重吸收其余的10%～20%〔3,4〕。因此，從SGLT2逸出的葡萄糖在更遠(yuǎn)端的管狀節(jié)段中被SGLT1重新吸收。除近曲小管上皮細(xì)胞外，SGLT2位于胰腺α細(xì)胞和小腦，而SGLT1更廣泛地分布于腎臟、腸、心臟、肺和骨骼肌〔5,6〕。

3 SGLT-2i的作用機(jī)制

SGLT-2i降低葡萄糖的作用機(jī)制是抑制腎臟近曲小管中的葡萄糖重吸收，從而導(dǎo)致葡萄糖排泄增加。在健康成年人中，腎小球每日濾過160～180 g的葡萄糖，其中只有<1%從尿中排出。當(dāng)血漿葡萄糖的濃度<200 mg/dl時(shí)，尿中沒有葡萄糖排泄。當(dāng)血漿葡萄糖的濃度達(dá)到200～250 mg/dl的閾值時(shí)，近端小管上皮細(xì)胞對(duì)葡萄糖的吸收已達(dá)極限，葡萄糖就不能被全部重吸收，隨尿排出而出現(xiàn)糖尿。但在糖尿病狀態(tài)下，由于SGLT2活性增加，血漿葡萄糖濃度可增加至300 mg/dl，SGLT-2i在高血糖狀態(tài)下降低了過濾后葡萄糖的重吸收并增加了尿糖，降低了血漿葡萄糖和糖化血紅蛋白的水平〔6〕，而這些作用機(jī)制獨(dú)立于胰島素水平、胰腺功能和胰島素抵抗程度。SGLT-2i通常導(dǎo)致糖尿病病人尿液中的葡萄糖排泄量為60～100 g/d，從而降低葡萄糖毒性和胰島素抵抗〔7〕。由于尿糖僅在高血糖的狀態(tài)下發(fā)生，因而服用SGLT-2i的病人發(fā)生低血糖的風(fēng)險(xiǎn)較低。

4 SGLT-2i對(duì)心血管獲益的潛在機(jī)制

4.1抑制心肌細(xì)胞中的Na+/H+交換 心肌的Ca2+和Na+動(dòng)態(tài)平衡對(duì)正常的心臟信號(hào)傳導(dǎo)、心律調(diào)節(jié)、心肌細(xì)胞能量產(chǎn)生和呼吸作用至關(guān)重要〔8，9〕。細(xì)胞內(nèi)Ca2+濃度主要通過L型鈣通道、蘭尼堿(RyR)受體、Na+/Ca2+交換和肌漿網(wǎng)鈣ATP酶(SERCA)2a調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞的收縮和舒張。Na+通過Na+/Ca2+交換、Na+/H+交換器和Na+/K+泵的調(diào)節(jié)來影響心肌Ca2+動(dòng)力學(xué)。多項(xiàng)研究表明，通過抑制SGLT2和減弱Na+/H+交換器活性來降低細(xì)胞內(nèi)Na+水平，通過增加Na+/Ca2+交換活性增加線粒體對(duì)Ca2+的攝取并向細(xì)胞外空間的流出，從而降低細(xì)胞內(nèi)Ca2+水平，進(jìn)而改善線粒體和心肌功能。這些對(duì)心肌的直接影響與SGLT2i治療的T2DM患者中觀察到的交感神經(jīng)活動(dòng)減少密切相關(guān)，并支持SGLT2i對(duì)T2DM HF患者的心臟保護(hù)作用〔10,11〕。

4.2改善心肌細(xì)胞代謝 在正常生理?xiàng)l件下，95%的心肌能量是通過線粒體氧化代謝提供的。游離脂肪酸、葡萄糖、乳酸、酮體和氨基酸都參與氧化代謝，但大部分的能量來自游離脂肪酸和葡萄糖代謝〔12〕。健康的心臟能根據(jù)底物可用性、利用率、激素情況和組織灌注水平在這些底物之間轉(zhuǎn)移能量依賴性。在糖尿病病人的心臟中，這種代謝靈活性受損，心臟能量代謝改變，導(dǎo)致心肌收縮功能障礙和心臟效率降低。對(duì)于能量儲(chǔ)備低、燃料供應(yīng)受限的T2DM和HF患者，酮體比葡萄糖和脂肪酸更有效地提供能量。在使用SGLT2抑制劑治療時(shí)期，全身能量代謝從葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹舅嵫趸⒂|發(fā)脂肪細(xì)胞中脂解的增加。SGLT-2i可減少酮體經(jīng)腎臟的排泄，使體內(nèi)酮體β-羥基丁酸(OHB)水平升高，β-OHB是一種超級(jí)燃料，當(dāng)少量生產(chǎn)時(shí)，能夠優(yōu)先用于心肌細(xì)胞，利用酮體氧化來為心肌供能增加能量利用率，并在線粒體層面發(fā)揮作用，降低線粒體酶高度乙酰化水平，減少氧化應(yīng)激，激活線粒體產(chǎn)生更多能量，從而降低心肌耗氧量改善心功能。此外，β-OHB還具有抗氧化和抗心律失常特性，這與STLT2誘導(dǎo)的其他機(jī)制(降低血壓和增強(qiáng)利尿)相配合，達(dá)到心臟保護(hù)作用。但仍需要進(jìn)一步研究證明SGLT-2i對(duì)心臟代謝的有益作用。

4.3改變脂肪因子的產(chǎn)生 血管周圍和心外膜脂肪組織釋放的脂肪因子通過內(nèi)分泌和旁分泌的作用參與HF的發(fā)生。瘦素是一種具備促雌激素活性的激素，可通過抑制饑餓來幫助調(diào)節(jié)能量平衡。而脂聯(lián)素是人血漿中最豐富的脂肪因子，主要從白色脂肪組織中分泌。它是一種胰島素增敏劑，通過其抗炎、抗纖維化和抗氧化作用來調(diào)節(jié)葡萄糖水平、脂質(zhì)代謝和胰島素敏感性，從而改善血管功能并預(yù)防動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)展。有研究表明，瘦素等脂肪因子可促進(jìn)心肌炎癥，而脂聯(lián)素具有抗炎和保護(hù)心臟的作用。SGLT-2i能夠恢復(fù)這些促炎脂肪因子和抗炎脂肪因子之間的平衡，從而消除心肌功能障礙。在一項(xiàng)為期52 w的臨床研究中，與磺脲類藥物相比，卡格列凈可使血清瘦素水平降低25%，抗炎脂聯(lián)素水平升高17%〔13〕。另一項(xiàng)研究表明，達(dá)格列凈減少了在HF形成中起關(guān)鍵作用的異位心外膜脂肪〔14〕。但目前研究尚未說明SGLT-2i是以何種形式改變脂肪因子水平，仍需進(jìn)一步研究。

4.4減少心臟纖維化和細(xì)胞凋亡 心肌纖維化是導(dǎo)致HF心臟重塑的重要組成部分。異常激活的成纖維細(xì)胞在心肌中分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，導(dǎo)致心室功能改變和收縮功能障礙。實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)表明，達(dá)格列凈通過增加M2巨噬細(xì)胞的活化和抑制肌成纖維細(xì)胞分化來抑制膠原合成，具有顯著的抗心肌纖維化作用〔15〕。此外，依帕列凈減少細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)重塑，抑制了促纖維標(biāo)志物的表達(dá)(如Ⅰ型膠原、a-平滑肌肌動(dòng)蛋白、結(jié)締組織生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶2)〔16〕。心肌細(xì)胞凋亡已被證明是心肌梗死和HF期間心肌細(xì)胞死亡的原因。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激(ERS)是糖尿病性心肌病的病理狀態(tài)之一，它激活了活性氧(ROS)介導(dǎo)的細(xì)胞凋亡〔17〕。ROS是心臟內(nèi)重要的第二信使，它參與了多種生理過程，包括分化、增殖和興奮收縮耦合。當(dāng)ROS的產(chǎn)生超過心臟中抗氧化劑防御系統(tǒng)的緩沖能力時(shí)，就會(huì)產(chǎn)生氧化應(yīng)激，從而導(dǎo)致心臟功能障礙，缺血再灌注損傷、肥大、細(xì)胞死亡和HF。高血糖、低氧和ROS暴露會(huì)刺激ERS，導(dǎo)致異常的蛋白質(zhì)折疊和成熟導(dǎo)致凋亡〔18〕。有報(bào)告稱，依帕列凈通過抑制ERS途徑來防止心肌細(xì)胞凋亡。ERS的抑制作用可顯著減輕心肌細(xì)胞凋亡和糖尿病心肌病變發(fā)展。

4.5改善心室重塑 SGLT-2i可降低胞漿鈉和鈣水平，間接升高線粒體鈣水平。通過鈉氫離子交換器(NHE)-1上sglt2結(jié)合位點(diǎn)抑制NHE-1，恢復(fù)線粒體功能和氧化還原狀態(tài)。激活衰竭的心臟產(chǎn)生ATP，從而改善收縮功能。在動(dòng)物模型實(shí)驗(yàn)中，SGLT-2i通過抑制NHE-1減少心臟肥厚、纖維化和室性心律失常，減緩左室重構(gòu)和糖尿病性心肌病的進(jìn)展，提高心臟收縮和舒張功能〔19〕。

4.6其他機(jī)制 (1)SGLT-2i通過減少血管內(nèi)容量、血壓和動(dòng)脈僵硬度，并最終減少心臟的前后負(fù)荷。血壓的降低是影響心肌耗氧量的關(guān)鍵因素之一，對(duì)糖尿病心肌病具有潛在的益處，也是HF治療的主要目標(biāo)。多項(xiàng)研究表明，SGLT-2i可使24 h收縮壓降低3～5 mmHg，舒張壓降低2～3 mmHg。但具體降壓機(jī)制尚不清楚，可能與利鈉和滲透性利尿作用及通過近端小管的鈉流量增加，導(dǎo)致穩(wěn)態(tài)血漿容量減少有關(guān)，也可能與鈉向腎小球周圍器官遞送增加導(dǎo)致腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)受到抑制作用有關(guān)。且SGLT-2i不會(huì)增加體位性低血壓的發(fā)生。(2)SGLT-2i降低了B型鈉尿肽和肌鈣蛋白的水平〔20〕。(3)SGLT-2i可降低尿酸。血清尿酸水平的增加與心血管疾病并發(fā)癥和充血性HF相關(guān)。SGLT-2i通過GLUT9轉(zhuǎn)運(yùn)促進(jìn)尿酸排泄而起到心臟的保護(hù)作用。(4)SGLT-2i通過降低氧化應(yīng)激導(dǎo)致的血管舒張。(5)SGLT-2i可導(dǎo)致血細(xì)胞比容增加，這種現(xiàn)象可能歸因于初始的尿鈉排泄暫時(shí)增加，導(dǎo)致血漿體積的減少，血細(xì)胞比容增加。還由于腎皮質(zhì)-髓質(zhì)交界處缺氧增強(qiáng)，導(dǎo)致血漿促紅細(xì)胞生成素(EPO)水平和紅細(xì)胞生成增加，從而降低心臟前負(fù)荷，改善心肌灌注水平〔21〕。(6)血脂異常增加了心血管疾病的發(fā)生率和死亡率，研究表明SGLT-2i可導(dǎo)致低密度脂蛋白膽固醇(LDL)和高密度脂蛋白膽固醇(HDL)的輕度上升和三酰甘油(TG)水平的降低。在表達(dá)人膽固醇酯轉(zhuǎn)移蛋白和載脂蛋白B100的糖尿病小鼠模型中，SGLT-2i與LDL升高和TG降低、脂蛋白脂肪酶活性升高、餐后血脂降低和LDL清除率升高有關(guān)。提示SGLT-2i治療后LDL升高可能是LDL清除率降低和TG脂解作用增加的結(jié)果〔22〕。(7)SGLT-2i可降低尿中白蛋白，其機(jī)制可能由于在T2DM中腎臟sglt2高表達(dá)所導(dǎo)致的高濾過狀態(tài)被抑制相關(guān)，還可能與SGLT-2i增加遠(yuǎn)端腎小管的鈉轉(zhuǎn)運(yùn)，打破了球管反饋的平衡有關(guān)。(8)對(duì)腎素-血管緊張素系統(tǒng)(RAS)有影響。RAS在調(diào)節(jié)體液和血壓中起重要作用。RAS的不適當(dāng)活化是導(dǎo)致心血管疾病和腎臟疾病發(fā)生的原因。諸如降低腎灌注壓和遠(yuǎn)曲小管鈉負(fù)荷的刺激，可使腎小球旁細(xì)胞的腎素釋放增加。SGLT-2i可能有利尿作用，在診療的早期階段可導(dǎo)致系統(tǒng)性RAS激活。此外，腎內(nèi)RAS有時(shí)被激活以補(bǔ)償SGLT-2i引起的鈉和水的損失〔23〕。SGLT-2i也可能通過改善交感神經(jīng)活動(dòng)的晝夜節(jié)律而影響全身RAS的活動(dòng)。但SGLT-2i與系統(tǒng)性RAS激活之間的關(guān)系并不明確。仍需進(jìn)一步探索研究。(9)肥胖是一個(gè)日益嚴(yán)重的健康問題，可引起大量疾病的發(fā)生。如糖尿病、高血壓、冠心病、血脂異常、腦卒中、脂肪肝、腎臟疾病、脊椎關(guān)節(jié)損傷等。SGLT-2i可使體重減輕，這可歸因于流體損失和尿葡萄糖排泄的增加與熱量相關(guān)的損失連續(xù)減少有關(guān)，另有研究證實(shí)，SGLT-2i可通過脂肪分解增加和脂肪酸氧化，導(dǎo)致平均體重減輕1.5～2.0 kg〔24〕。

5 SGLT-2i安全性和不良反應(yīng)

由于SGLT-2i的糖尿作用與葡萄糖的過濾負(fù)荷有關(guān)，因此一旦過濾負(fù)荷達(dá)到≤80 g/d，它們就無法進(jìn)一步降低血糖，從而限制了尿糖和低血糖的風(fēng)險(xiǎn)。SGLT-2i已被普遍證明是一類有效的抗糖尿病劑，具有良好的安全性，并且可更好地提供長期降低葡萄糖的功效。心血管試驗(yàn)結(jié)果使用SGLT-2i治療的T2DM病人和CVD病人主要不良心血管事件的風(fēng)險(xiǎn)降低，因HF住院的發(fā)生率也降低〔25〕。在沒有CVD病史或既往HF發(fā)作的T2DM病人中也觀察到HF風(fēng)險(xiǎn)降低。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，SGLT-2i能預(yù)防T2DM未來發(fā)生的腎不良結(jié)局〔25〕?；谶@些數(shù)據(jù)，全世界應(yīng)用SGLT-2i的患者數(shù)量正在逐步增加。在SGLT-2i治療期間最常見的不良事件(AEs)是生殖器感染，在大多數(shù)情況下這些感染都為輕度至中度的，可通過治療或不治療緩解。其中脫水、低血容量和急性腎損傷是較少見的AEs。此外，SGLT-2i還與罕見且嚴(yán)重的不良事件發(fā)生率增加相關(guān)，包括骨折、糖尿病酮癥酸中毒(DKA)和膝蓋以下截肢。DKA的風(fēng)險(xiǎn)已經(jīng)得到很好的證明，并且與藥物的作用機(jī)制有關(guān)，其機(jī)制歸因于胰島素減少和胰高血糖素水平升高，從而導(dǎo)致脂解作用和生酮作用增加。然而骨折和截肢的發(fā)生率增加的報(bào)道并不一致，并且沒有明確的機(jī)制解釋。因此，截肢風(fēng)險(xiǎn)是針對(duì)卡格列凈還是SGLT-2i的類別效應(yīng)尚待進(jìn)一步了解。

綜上，SGLT-2i具有高選擇性和特異性，可減少近曲小管對(duì)葡萄糖的重吸收，增加尿葡萄糖排出，從而降低血糖水平。作為一種獨(dú)特的抗糖尿病藥，它通過提高血流動(dòng)力學(xué)穩(wěn)定性、糾正容量超負(fù)荷，同時(shí)避免容量減少的風(fēng)險(xiǎn)，而不受高血糖的影響。大型臨床試驗(yàn)已證實(shí)對(duì)T2DM患者具有較好的心血管系統(tǒng)保護(hù)作用，且不良反應(yīng)小、安全可靠。SGLT-2i作為新一類口服抗高血糖藥物，對(duì)CVD病人的潛在心血管益處及其作為預(yù)防CVD的治療存在潛在價(jià)值，但因該藥上市時(shí)間較短，許多問題仍未得到解答，故其潛在機(jī)制仍需進(jìn)一步探索。SGLT-2i的出現(xiàn)改變了人們對(duì)糖尿的認(rèn)識(shí)，具有里程碑式的意義。