缺氧在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的作用研究進(jìn)展

李晶，張宗峰

（哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第二醫(yī)院 婦科一病區(qū)，黑龍江 哈爾濱150001）

子宮內(nèi)膜異位癥通常是指子宮腔以外出現(xiàn)子宮內(nèi)膜組織，對(duì)廣大女性的健康及生活造成了很大影響[1]。子宮內(nèi)膜異位癥的病因很大程度上仍然是未知的，但多數(shù)學(xué)者認(rèn)為逆行月經(jīng)種植理論是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展的關(guān)鍵組成部分[2]。然而，該理論不足以解釋為什么90%的育齡婦女存在月經(jīng)逆行現(xiàn)象，但其中僅有10%～15%的女性發(fā)生子宮內(nèi)膜異位癥。因此，在子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)病機(jī)制中，一定有一些關(guān)鍵因素起著重要的調(diào)節(jié)作用，才能使逆行組織順利存活并植入盆腔。

根據(jù)逆行月經(jīng)理論，脫落的子宮內(nèi)膜組織首先會(huì)失去血液供應(yīng)并面臨缺氧應(yīng)激。在這種情況下，這些組織必須進(jìn)行調(diào)節(jié)才能在缺氧的微環(huán)境中生存。缺氧是一種主要的調(diào)節(jié)因子，控制著許多生理病理過(guò)程，其中大多數(shù)是通過(guò)缺氧誘導(dǎo)因子（hypoxia inducible factor-1，HIF-1）的轉(zhuǎn)錄調(diào)控來(lái)介導(dǎo)的。HIF-1 由α 和β 兩個(gè)亞基共同構(gòu)成；無(wú)論氧條件如何，HIF-1β 能夠穩(wěn)定存在；而HIF-1α 則不同，其活性受氧濃度影響[3]。HIF-1 在內(nèi)分泌和生殖器官中起著許多重要作用[4]。與在位子宮內(nèi)膜組織相比，子宮內(nèi)膜異位癥病變中HIF-1α mRNA和蛋白水平顯著升高[5]，這說(shuō)明HIF-1α 在子宮內(nèi)膜異位癥中起著不可磨滅的作用。該綜述重點(diǎn)討論子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)展過(guò)程中5 個(gè)關(guān)鍵步驟，即雌激素調(diào)節(jié)、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化、血管生成、Warburg效應(yīng)和表觀(guān)遺傳調(diào)控，以說(shuō)明缺氧在子宮內(nèi)膜異位癥中的調(diào)節(jié)作用。

1 缺氧對(duì)雌激素的調(diào)節(jié)

1.1 缺氧-雌激素生成軸

子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展高度依賴(lài)于雌激素。除卵巢合成雌激素外，異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞還可以通過(guò)類(lèi)固醇激素合成急性調(diào)節(jié)蛋白（StAR）[6]和其他類(lèi)固醇合成酶[7]利用膽固醇從頭合成雌二醇。StAR 和其他類(lèi)固醇合成酶的表達(dá)受前列腺素E2（PGE2）調(diào)節(jié)，而在子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞中異常表達(dá)的環(huán)氧合酶（COX-2）恰好是PGE2 的限速酶。缺氧是COX-2 啟動(dòng)子敏感性增加的關(guān)鍵因素，通過(guò)抑制雙重特異性磷酸酶2（DUSP2）來(lái)調(diào)控信號(hào)通路，最終導(dǎo)致COX-2 表達(dá)增加[8]，從而促進(jìn)雌激素合成。這些數(shù)據(jù)表明低氧促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞中雌二醇的從頭合成。

1.2 缺氧-雌激素反應(yīng)性

缺氧不僅調(diào)節(jié)雌激素的生物合成，還調(diào)節(jié)雌激素的反應(yīng)性。雌激素受體α（ERα）、雌激素受體β（ERβ）和雌激素受體G 蛋白偶聯(lián)受體（GPR30）均參與了子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展。在小鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型中，敲除ERα 或ERβ 抑制異位子宮內(nèi)膜病變生長(zhǎng)[9]，而用GPR30 選擇性配體處理可促進(jìn)在位子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞的增殖[10]。低氧被認(rèn)為是調(diào)節(jié)ERα、ERβ 和GPR30 表達(dá)的關(guān)鍵因素。缺氧以HIF-1α 依賴(lài)方式抑制ERα 的表達(dá)，誘導(dǎo)ERβ表達(dá)[11]，上調(diào)GPR30 的表達(dá)，雌激素也能誘導(dǎo)細(xì)胞核中HIF-1α 的積累[1]。雌激素與缺氧之間的惡性循環(huán)可能有利于子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展。

2 缺氧與細(xì)胞轉(zhuǎn)移：缺氧對(duì)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)

缺氧條件下，HIF-1α 穩(wěn)定調(diào)控著細(xì)胞轉(zhuǎn)移和侵襲的許多關(guān)鍵步驟，如上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化[12]。上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化是形成子宮內(nèi)膜異位癥的先決條件，其最顯著的特征是鈣黏附蛋白E（E-cadherin）的低表達(dá)和神經(jīng)型鈣黏附蛋白（N-cadherin）的高表達(dá)[2]，主要受轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子-β（TGF-β）和β-catenin 上下級(jí)相關(guān)通路之間的調(diào)節(jié)。

2.1 TGF-β相關(guān)信號(hào)通路

TGF-β 可誘導(dǎo)細(xì)胞的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，表現(xiàn)為誘導(dǎo)N-cadherin 和波形蛋白表達(dá)，抑制E-cadherin表達(dá)。TGF-β1不僅受HIF-1α 調(diào)節(jié)，而且在異位病灶及血液中表達(dá)升高，有利于異位內(nèi)膜細(xì)胞的生長(zhǎng)發(fā)育和侵襲轉(zhuǎn)移[13]。TGF-β 信號(hào)啟動(dòng)的八聚體結(jié)合蛋白4（OCT4）不僅可以刺激異位內(nèi)膜細(xì)胞轉(zhuǎn)移，還可以調(diào)節(jié)TGF-β1/TGF-βRⅠ信號(hào)通路誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥遷移。在子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中，OCT4與N-cadherin 的基因和蛋白表達(dá)與TGF-β1調(diào)節(jié)有關(guān)，然而沉默OCT4 后發(fā)現(xiàn)TGF-β1的下游基因Ncadherin 的表達(dá)受抑制[14]，這說(shuō)明TGF-β1相關(guān)的上下級(jí)信號(hào)通路之間的相互作用可能介導(dǎo)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化促進(jìn)子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中細(xì)胞增殖和侵襲能力。

研究發(fā)現(xiàn)TGF-β1能誘導(dǎo)FOXM1 在子宮內(nèi)膜異位上皮細(xì)胞（EECs）中的表達(dá)，F(xiàn)OXM1 與人類(lèi)疾病EMT 的進(jìn)展有關(guān)[15]，其轉(zhuǎn)錄受HIF-1α 上調(diào)[16]。FOXM1 不僅在月經(jīng)周期中以動(dòng)態(tài)方式表達(dá)于人的子宮內(nèi)膜，且在異位病灶中表達(dá)顯著；經(jīng)TGF-β1處理后的EECs 發(fā)生形態(tài)學(xué)的變化和侵襲能力增強(qiáng)；沉默F(xiàn)OXM1 可逆轉(zhuǎn)TGF-β1誘導(dǎo)EECs 的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化進(jìn)展[15]。筆者推測(cè)FOXM1 可能通過(guò)調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的進(jìn)展而促進(jìn)異位內(nèi)膜轉(zhuǎn)移和子宮內(nèi)膜異位癥的形成，這可能是子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制的潛在靶點(diǎn)。

2.2 β-catenin信號(hào)通路

β-catenin 是細(xì)胞發(fā)生上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化的調(diào)節(jié)因子，并參與子宮內(nèi)膜異位癥的發(fā)生、發(fā)展。通過(guò)對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥患者的異位內(nèi)膜組織進(jìn)行免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)HIF-1α 穩(wěn)定促進(jìn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化和β-catenin 的表達(dá)，而E-cadherin mRNA 的轉(zhuǎn)錄活性受到抑制；進(jìn)一步抑制HIF-1α 發(fā)現(xiàn)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化標(biāo)志物和β-catenin 完全或部分恢復(fù)到缺氧前狀態(tài)[15]。這暗示了HIF-1α 可通過(guò)β-catenin 途徑誘導(dǎo)子宮內(nèi)膜異位癥的上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化，進(jìn)一步促進(jìn)細(xì)胞轉(zhuǎn)移及侵襲。

3 缺氧對(duì)血管生成的調(diào)節(jié)

3.1 血管生成因子（VEGF）

子宮內(nèi)膜組織逆行的挑戰(zhàn)是建立血管網(wǎng)絡(luò)為內(nèi)膜腺體和間質(zhì)種植提供氧氣及營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)，該過(guò)程需要多種刺激因子調(diào)節(jié)，其中最關(guān)鍵的生長(zhǎng)因子為VEGF。子宮內(nèi)膜異位癥患者與健康女性相比，腹腔液中VEGF 水平明顯升高，并且腹腔液中VEGF 表達(dá)與病變輕重程度有關(guān)[17]。在缺氧條件下，HIF-1α 與VEGF 啟動(dòng)子的缺氧反應(yīng)元件結(jié)合，從而增加VEGF 的表達(dá)[18]。抑制小鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型中HIF-1α 的表達(dá)可以發(fā)現(xiàn)VEGF-a 的表達(dá)也隨之被抑制，血管生成過(guò)程被阻斷，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜樣病變減小[19]。

3.2 瘦素

瘦素是一種有效的血管生成因子。通過(guò)使用瘦素拮抗劑或植入源自瘦素受體基因敲除的小鼠子宮內(nèi)膜組織來(lái)阻斷瘦素信號(hào)傳導(dǎo)，可減少血管病變。由于瘦素以HIF-1α 依賴(lài)的方式在子宮內(nèi)膜異位細(xì)胞中異常表達(dá)[20]，因此低氧對(duì)瘦素的調(diào)節(jié)可能影響異位病灶的血管生成，進(jìn)而影響異位病灶的大小。

3.3 其他血管生成因子

HSIAO 等[21]報(bào)道白細(xì)胞介素-8（IL-8）是強(qiáng)有力的血管生成因子。缺氧可誘導(dǎo)IL-8 的表達(dá)，用IL-8受體拮抗劑處理后，不僅能抑制缺氧誘導(dǎo)的血管生成，而且還能阻斷小鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型的血管浸潤(rùn)，最終導(dǎo)致子宮內(nèi)膜樣病變縮小。文獻(xiàn)[22]報(bào)道了非傳統(tǒng)血管生成因子血管生成素在子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞中上調(diào)，并受到缺氧的調(diào)節(jié)，與VEGF相比具有獨(dú)特的特征。由血管生成素缺失引起的血管生成缺乏不能通過(guò)VEGF 來(lái)彌補(bǔ)[23]，這提示血管生成素在調(diào)節(jié)血管生成中發(fā)揮著獨(dú)特的作用。

4 缺氧與有氧糖酵解（Warburg效應(yīng)）

子宮內(nèi)膜異位癥類(lèi)似于腫瘤細(xì)胞，具有侵襲、復(fù)發(fā)特征。因腫瘤細(xì)胞具有特殊的能量代謝方式“Warburg 效應(yīng)”，即正常氧條件下葡萄糖消耗增加和乳酸產(chǎn)量增多，子宮內(nèi)膜異位癥是否存在相同的代謝特點(diǎn)成為近幾年的研究熱點(diǎn)。有學(xué)者研究發(fā)現(xiàn)在子宮內(nèi)膜異位癥患者腹腔液中糖酵解的終產(chǎn)物乳酸濃度明顯升高，驗(yàn)證了子宮內(nèi)膜異位癥可能存在“Warburg 效應(yīng)”[24]。糖酵解過(guò)程可能是由HIF-1α 驅(qū)動(dòng)的，因?yàn)樘谴x途徑中多種關(guān)鍵酶是由HIF-1α 誘導(dǎo)的。

葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（GLUT）是由SLC2A 基因家族編碼的，是介導(dǎo)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞的載體，這是糖酵解的第一步[25]。缺氧通過(guò)抑制氧化磷酸化和上調(diào)HIF-1α 而誘導(dǎo)GLUT1 的高表達(dá)[26]。對(duì)異位內(nèi)膜組織行免疫組織化學(xué)發(fā)現(xiàn)GLUT1 呈高表達(dá)，且在Ⅲ、Ⅳ期的表達(dá)高于Ⅰ、Ⅱ期，因此子宮內(nèi)膜異位癥的嚴(yán)重程度可能隨著GLUT1 的表達(dá)高低而波動(dòng)[27]。HIF-1α 是糖酵解的重要樞紐，誘導(dǎo)有氧糖酵解過(guò)程中關(guān)鍵基因的表達(dá)：乳酸脫氫酶A（LDHA）、丙酮酸脫氫酶激酶1（PDK1）和葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白1（SLC2A1）。子宮內(nèi)膜異位癥病變中代謝驅(qū)動(dòng)因子HIF-1α、PDK1 和LDHA 升高，病變附近的腹膜中HIF-1α 和SLC2A1 升高[26]，表明其代謝變化與“Warburg 效應(yīng)”相似。有研究發(fā)現(xiàn)腫瘤相鄰的細(xì)胞乳酸濃度越來(lái)越高，這可能是驅(qū)動(dòng)腫瘤發(fā)展的原因，被稱(chēng)為“反向Warburg 效應(yīng)”[28]。子宮內(nèi)膜異位癥中是否存在這種“反向Warburg 效應(yīng)”有待進(jìn)一步研究。

5 低氧與表觀(guān)遺傳學(xué)

近年來(lái)研究表明，子宮內(nèi)膜異位癥是一種表觀(guān)遺傳疾病，可以在不改變基因組成的情況下調(diào)節(jié)基因表達(dá)譜，從而調(diào)節(jié)細(xì)胞存活、侵襲轉(zhuǎn)移和血管生成等功能。筆者將從以下3 個(gè)方面進(jìn)行子宮內(nèi)膜異位癥表觀(guān)遺傳的機(jī)制研究。

5.1 DNA甲基化

DNA 甲基化是由DNA 甲基轉(zhuǎn)移酶（DNMT）催化，包括DNMT1、DNMT3a、DNMT3b 和DNMT3L；HSIAO[29]等對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的DNA 甲基化進(jìn)行全面的研究，發(fā)現(xiàn)DNMT1 在子宮內(nèi)膜異位癥患者間質(zhì)細(xì)胞中表達(dá)減少。缺氧應(yīng)激是引起異位間質(zhì)細(xì)胞DNMT1表達(dá)下調(diào)的主要因素。缺氧將miR-148a和富含AU 的元件結(jié)合因子1（AUF-1）招募到DNMT1 轉(zhuǎn)錄本的3'-非翻譯區(qū)（UTR）以破壞其mRNA 的穩(wěn)定。結(jié)果，子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞中DNMT1 蛋白水平降低，使異位間質(zhì)細(xì)胞基因表達(dá)異常。這表明，低氧抑制子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞中DNMT1 的被動(dòng)去甲基化來(lái)調(diào)節(jié)某些基因的表達(dá)。缺氧介導(dǎo)的DNA 低甲基化的基因表達(dá)和功能改變可能會(huì)為子宮內(nèi)膜異位癥的病因提供不同的見(jiàn)解。

5.2 組蛋白修飾

組蛋白是核小體的關(guān)鍵成分，進(jìn)行修飾后染色質(zhì)結(jié)構(gòu)發(fā)生異常，進(jìn)而改變基因表達(dá)狀態(tài)。有研究論述組蛋白異常修飾對(duì)子宮內(nèi)膜異位癥的影響[30]。AROSH 等[31]報(bào)道用選擇性前列腺素E2（PGE2）受體拮抗劑處理可以改變子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞組蛋白修飾酶的表達(dá)，提示PGE2 可能影響組蛋白修飾從而調(diào)節(jié)基因表觀(guān)遺傳表達(dá)。能催化組蛋白H3 第27 位賴(lài)氨酸（H3K27）三甲基化的組蛋白修飾酶基因增強(qiáng)子同源物2（EZH2）近年來(lái)已被廣泛研究。缺氧以HIF-1α 依賴(lài)的方式抑制EZH2 的表達(dá)，并減少導(dǎo)致異位內(nèi)膜細(xì)胞異常表達(dá)的H3K27三甲基化[32]，這為研究子宮內(nèi)膜異位癥的病因?qū)W提供了新見(jiàn)解。

5.3 MicroRNA介導(dǎo)的基因表達(dá)

MicroRNA 是一種非編碼RNA，與子宮內(nèi)膜異位癥細(xì)胞的增殖、凋亡、炎癥和血管生成等功能息息相關(guān)[33]。與在位子宮內(nèi)膜組織比較，microRNA-20a在異位病變中的表達(dá)比在位子宮內(nèi)膜組織中的表達(dá)高[34]，且通過(guò)生物信息學(xué)和分子生物學(xué)分析發(fā)現(xiàn)microRNA-20a 的啟動(dòng)子含有一種功能性缺氧反應(yīng)元件[32]，這表明microRNA-20a 的表達(dá)是由缺氧引起的。MicroRNA-20a 的下游靶點(diǎn)是DUSP2，缺氧誘導(dǎo)microRNA-20a 表達(dá)致DUSP2 表達(dá)下調(diào)，導(dǎo)致下游調(diào)控基因COX-2、血管生成因子和有絲分裂因子過(guò)度表達(dá)[34]。MicroRNA-148a 在異位內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞中高表達(dá)，在缺氧條件下，microRNA-148a 被募集到DNMT1 的3'-UTR，與AUF-1 配位，促進(jìn)DNMT1 mRNA 的降解，導(dǎo)致DNMT1 蛋白水平降低，子宮內(nèi)膜異位間質(zhì)細(xì)胞整體低甲基化[29]。還需更多的研究來(lái)揭示缺氧調(diào)節(jié)表觀(guān)遺傳在子宮內(nèi)膜異位癥發(fā)病機(jī)制中的作用。

6 靶向缺氧介導(dǎo)的基因網(wǎng)絡(luò)作為潛在的治療方法

子宮內(nèi)膜異位癥是一種復(fù)雜疾病，涉及基因-基因和基因-環(huán)境之間的相互作用，缺氧是重要的驅(qū)動(dòng)因素。缺氧調(diào)節(jié)雌激素生物合成及反應(yīng)性、上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化過(guò)程中的TGF-β、β-catenin 等信號(hào)通路，促進(jìn)血管發(fā)育系統(tǒng)的經(jīng)典生長(zhǎng)因子VEGF、瘦素和新血管生成因子IL-8、血管生成素，缺氧也可影響微環(huán)境中能量代謝的變化，無(wú)論是葡萄糖經(jīng)葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)，還是有氧糖酵解過(guò)程中關(guān)鍵基因的表達(dá)，均受HIF-1α 調(diào)節(jié)。因此，可以認(rèn)為靶向缺氧介導(dǎo)的基因調(diào)控網(wǎng)絡(luò)可同時(shí)阻斷多個(gè)過(guò)程，并在治療子宮內(nèi)膜異位癥中發(fā)揮更好的效果。通過(guò)對(duì)大型數(shù)據(jù)庫(kù)的分析發(fā)現(xiàn)Yes相關(guān)蛋白1（YAP1）轉(zhuǎn)錄活性受缺氧調(diào)節(jié)，可能是一個(gè)潛在治療靶點(diǎn)[35]。研究[36]發(fā)現(xiàn)，YAP1 蛋白在胞漿中以磷酸化形式大量存在，但這種磷酸化形式是失活的，在某些情況下磷酸化YAP1 的激酶即大腫瘤抑制激酶1（LAST1）被降解導(dǎo)致YAP1 去磷酸化，然后未磷酸化的YAP1 轉(zhuǎn)運(yùn)到細(xì)胞核并與TEAD 結(jié)合，誘導(dǎo)靶基因表達(dá)，異位內(nèi)膜細(xì)胞中LAST1 水平下調(diào)，從而導(dǎo)致YAP1 核轉(zhuǎn)位增加。進(jìn)一步研究[37]發(fā)現(xiàn)LAST1 受缺氧抑制，正常內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞在缺氧條件下會(huì)導(dǎo)致LAST 水平下調(diào)和YAP1核移位，應(yīng)用YAP1 抑制劑維替泊芬可以使原代子宮內(nèi)膜間質(zhì)細(xì)胞增殖減少，凋亡增強(qiáng)，并且使小鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型中異位病灶減小。而且維替泊芬可以同時(shí)抑制子宮內(nèi)膜異位癥許多病理過(guò)程，包括細(xì)胞增殖、血管生成和雌激素生物生成等[37]。由于激素治療的副作用之一是生殖抑制，那么維替泊芬治療是否會(huì)影響生殖功能呢？通過(guò)對(duì)雌性小鼠子宮內(nèi)膜異位癥模型研究[35]發(fā)現(xiàn)維替泊芬不僅不會(huì)降低雌性的生殖功能，而且也不會(huì)影響后代的發(fā)育，該研究結(jié)果證明靶向YAP1 可能具有治療潛力，而且不會(huì)對(duì)生殖器官和生育能力產(chǎn)生明顯不良影響。因此靶向介導(dǎo)缺氧驅(qū)動(dòng)的調(diào)控基因網(wǎng)絡(luò)可能是治療子宮內(nèi)膜異位癥的新方法。

7 結(jié)語(yǔ)

現(xiàn)如今，激素治療和手術(shù)切除異位病灶是治療子宮內(nèi)膜異位癥的主要選擇。然而，考慮到激素治療的不良副作用和手術(shù)后的高復(fù)發(fā)率，從其他角度尋找治療子宮內(nèi)膜異位癥的方法迫在眉睫。上文提到靶向YAP1 可能是一種新型的非激素治療方式。這種不會(huì)抑制生殖功能的作用為設(shè)計(jì)子宮內(nèi)膜異位癥的替代治療方案提供了新的方向。然而，尚不清楚YAP1 抑制劑對(duì)治療子宮內(nèi)膜異位癥的給藥途徑是什么，也不清楚這種靶向抑制劑應(yīng)用于臨床時(shí)治療效果及預(yù)后如何，但是這種新型靶向藥物確實(shí)為治療子宮內(nèi)膜異位癥帶來(lái)希望，未來(lái)的研究可以集中在尋找更多像這樣治療子宮內(nèi)膜異位癥的新藥物靶點(diǎn)。