急性缺血性腦卒中患者靜脈溶栓后血壓變異性與預(yù)后相關(guān)性的研究進展

覃奇雄，梁志堅

腦卒中是我國第一位致死性疾病，每年有240余萬人發(fā)生腦卒中事件，其中缺血性腦卒中占70%～80%[1-2]。在目前公認(rèn)的時間窗內(nèi)，使用重組組織型纖溶酶原激活劑（rt-PA）靜脈溶栓可使閉塞血管再通，重建血流，恢復(fù)缺血半暗帶血供，是急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke，AIS）的有效治療手段[3-4]。靜脈溶栓后缺血半暗帶有效再灌注水平以及是否發(fā)生癥狀性顱內(nèi)出血（symptomatic intracranial hemorrhage，sICH）是影響預(yù)后的關(guān)鍵因素，而血壓水平是上述兩個因素的主要相關(guān)指標(biāo)。靜脈溶栓后血壓過高可破壞血-腦脊液屏障，加重腦水腫并增加sICH風(fēng)險，血壓過低可引起腦組織低灌注，擴大梗死范圍[5-6]。

近年來，隨著24 h動態(tài)血壓監(jiān)測在臨床上的廣泛應(yīng)用，血壓變異性（blood pressure variability，BPV）對腦卒中患者預(yù)后的影響越來越受到重視。關(guān)于AIS急性期血壓管理的研究焦點亦由急性期平均血壓水平與預(yù)后的關(guān)系擴展到BPV與預(yù)后的關(guān)系。目前，關(guān)于靜脈溶栓后BPV與AIS患者預(yù)后、sICH的相關(guān)研究較少。本文對靜脈溶栓后BPV對AIS患者預(yù)后、sICH的影響及其潛在機制的研究進行綜述，以期為臨床實踐中AIS患者靜脈溶栓后血壓管理提供參考。

1 BPV與靜脈溶栓AIS患者預(yù)后的關(guān)系

BPV是描述一定時間內(nèi)血壓波動的程度，是各種因素（包括外界刺激和機體自身神經(jīng)-內(nèi)分泌系統(tǒng)）相互作用的結(jié)果，通常以動態(tài)血壓標(biāo)準(zhǔn)差（standard deviation，SD）、變異系數(shù)（coefficient of variability，CV）和連續(xù)變異系數(shù)（successive variation，SV）來表示血壓隨時間推移所發(fā)生的變異性，或一段時間內(nèi)血壓整體發(fā)生變化的程度，目前對于BPV異常范圍仍缺乏統(tǒng)一的診斷標(biāo)準(zhǔn)，目前臨床上多以24 h收縮壓變異 性（systolic blood pressure variability，SBPV）＜15.1 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa），24 h舒張壓變異性（diastolic blood pressure variability，DBPV）＜13.6 mm Hg為參考范圍。按照觀察時間長短可將BPV分為短時BPV（數(shù)分鐘至數(shù)小時）和長時BPV（數(shù)天至數(shù)周），前者如心電監(jiān)護或24 h動態(tài)血壓監(jiān)測BPV，后者如家庭自測的BPV。其中無創(chuàng)24 h動態(tài)血壓監(jiān)測不影響患者日常生活，可每15～60 min監(jiān)測血壓變化獲得相關(guān)參數(shù)，已在臨床廣泛使用。目前國內(nèi)外的AIS預(yù)后相關(guān)研究主要以短時BPV（24 h內(nèi)多見）為主。

雖然AIS早期階段血壓的變化幅度較大，但目前臨床工作中對血壓的管理主要以基線血壓或平均血壓水平為基礎(chǔ)，較少考慮患者的BPV，BPV對腦卒中預(yù)后的價值也很少被提及。近年來，BPV作為可能的影響腦卒中患者預(yù)后的因素越來越受到重視。多項研究表明，BPV不僅可通過增加sICH風(fēng)險影響預(yù)后，還可通過引起顱內(nèi)壓升高，加重腦水腫，或?qū)е卵墀d攣，引發(fā)腦灌注壓不足，加重腦缺血或側(cè)支血管閉塞，影響AIS患者神經(jīng)功能的恢復(fù)。ECASS-Ⅰ研究[7]分析615例AIS患者（無論有無溶栓）入院后72 h內(nèi)的血壓及BPV，結(jié)果顯示72 h內(nèi)較低的收縮壓/舒張壓以及較小的BPV是發(fā)病3個月良好預(yù)后的獨立預(yù)測因子。YONG等[8]分析了ECASS-Ⅱ試驗中793例AIS患者的血壓數(shù)據(jù)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)較高的基線血壓水平、血壓最高值、平均血壓水平以及較大的SBPV均與AIS患者rt-PA靜脈溶栓后3個月良好預(yù)后呈負(fù)相關(guān)，兩項研究的結(jié)論具有良好一致性。最近SITS-ISTR研究[9]記錄了28 976例AIS患者rt-PA靜脈溶栓前、溶栓后2 h和24 h血壓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BPV是AIS患者靜脈溶栓后3個月sICH、致殘率和病死率的重要預(yù)測因子，而與短期預(yù)后（發(fā)病24 h）關(guān)系不大。此外，有研究者發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓后24 h BPV不僅與3個月預(yù)后相關(guān)，還與磁共振擴散加權(quán)成像（DWI）上梗死灶擴大和早期神經(jīng)功能惡化有關(guān)，而SBPV大是血管未再通患者梗死灶擴大和預(yù)后不良的獨立預(yù)測因子[10]。上述研究表明，靜脈溶栓后短時BPV大與腦卒中患者神經(jīng)功能惡化、預(yù)后不良或死亡獨立相關(guān)。

然而，對于超過24 h的長時BPV與預(yù)后轉(zhuǎn)歸的關(guān)系尚不明確。由于大部分AIS患者急性高血壓反應(yīng)可于7 d內(nèi)恢復(fù)至腦卒中前水平，因此監(jiān)測靜脈溶栓后長時BPV，可能更有利于闡明BPV與預(yù)后的關(guān)系。此外，部分研究未針對潛在的混雜因素（如年齡、血糖、高血壓、心房顫動、神經(jīng)功能缺損嚴(yán)重程度等）進行多重校正，可能會導(dǎo)致結(jié)果存在一定的偏倚。

2 血壓驟降可能預(yù)示靜脈溶栓AIS患者血管再通

研究表明，約70%的AIS患者發(fā)病24～48 h內(nèi)可出現(xiàn)血壓升高，即使既往沒有高血壓病史的患者亦可見短暫的血壓升高[11]。AIS急性期患者血壓升高可能與高血壓病史、神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活、血壓自主調(diào)節(jié)功能受損、頭痛、感染、尿潴留等因素有關(guān)，被稱為急性高血壓反應(yīng)，大部分患者于發(fā)病7 d內(nèi)逐漸下降至腦卒中前血壓水平[12-13]。腦梗死急性期大腦對缺血產(chǎn)生反應(yīng)，通過自我調(diào)節(jié)提高腦灌注，導(dǎo)致血壓升高，是維持缺血半暗帶血供的一種代償機制，當(dāng)靜脈溶栓血管再通后，較多的側(cè)支循環(huán)開放，機體不再需要這種代償來增加腦灌注量，因此靜脈溶栓早期血管再通的AIS患者血壓會自發(fā)下降。

DELGADO-MEDEROS等[10]使用經(jīng)顱多普勒（TCD）評估80例大腦中動脈閉塞的AIS患者rt-PA靜脈溶栓6 h后血管再通情況，并監(jiān)測患者入院時及靜脈溶栓后24 h內(nèi)的血壓，結(jié)果顯示，靜脈溶栓24 h后患者收縮壓較入院時明顯下降，而且血管再通者的血壓下降更明顯，相比于血管再通者，血管未再通者SBPV及DBPV更大。為了進一步探討“血壓驟降”與血管再通的關(guān)系，YAN等[14]對161例接受rt-PA靜脈溶栓的大動脈閉塞型AIS患者進行24 h血壓監(jiān)測，將溶栓后2 h內(nèi)連續(xù)兩次測量之間收縮壓下降≥20 mm Hg定義為“血壓驟降”，并于溶栓24 h后行CT血管造影（CTA）/磁共振血管成像（MRA）評估血管再通。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，溶栓24 h后82例（50.9%）患者出現(xiàn)了收縮壓“驟降”，87例（54.0%）患者獲得血管再通，在調(diào)整心房顫動、冠心病和高血壓病史影響因素后，“血壓驟降”現(xiàn)象仍是血管再通的獨立預(yù)測因素（OR=2.1）。此外，NAGARAJA等[15]研究也發(fā)現(xiàn)，rt-PA靜脈溶栓后，早期神經(jīng)功能改善和收縮壓下降≥20 mm Hg可能是血管再通的臨床征象。然而，目前血壓變化在溶栓后血管再通方面的研究相對較少，且由于檢查的限制，一些研究的血管再通時間點不明確，尚不能說明血壓驟降與血管再通之間存在確定的因果關(guān)系。血壓是臨床上相對容易監(jiān)測和獲取的指標(biāo)，相信隨著研究的不斷深入，溶栓后特定時間內(nèi)的血壓下降幅度值或BPV可能成為預(yù)測血管再通的標(biāo)志，也是未來研究的方向。

3 BPV對AIS患者靜脈溶栓后出血性轉(zhuǎn)化的影響及其可能機制

據(jù)報道，在接受靜脈溶栓的患者中，出血性轉(zhuǎn)化（hemorrhagic transformation，HT）的發(fā)生率為10%～30%[16-17]。血壓升高常見于AIS患者中，當(dāng)基線收縮壓和溶栓后24 h內(nèi)血壓的最大值和平均值越高時，HT的風(fēng)險越高[5-6]。盡管一些研究表明HT與血壓絕對值有關(guān)[5-6]，但靜脈溶栓后HT發(fā)生與BPV之間的關(guān)系尚未完全確定。

ECASS-Ⅱ研究[8]顯示，AIS患者靜脈溶栓后24 h內(nèi)SBPV大與HT風(fēng)險增加顯著相關(guān)（OR=2.26）。2010年，KO等[5]研究首次報道了在不依賴血壓水平和靜脈溶栓情況下，AIS患者SBPV大與HT的發(fā)生獨立相關(guān)。此外，SAMURAI登記研究[18]對527例AIS患者靜脈溶栓后24 h內(nèi)每4 h測量一次血壓，結(jié)果發(fā)現(xiàn)血壓每升高10 mm Hg，發(fā)生sICH的優(yōu)勢比為SD：2.52〔95%CI（1.26，5.12）〕、CV：3.15〔95%CI（1.12，8.84）〕、SV：1.82〔95%CI（1.04，3.10）〕，死亡優(yōu)勢比為2.85〔95%CI（1.47，5.65）〕，4.67〔95%CI（1.78，12.60）〕和 1.99〔95%CI（1.20，3.25）〕，提示早期SBPV大與靜脈溶栓后sICH和死亡呈正相關(guān)。LIU等[6]研究發(fā)現(xiàn)，靜脈溶栓后6 h內(nèi)最高的SBPV也與sICH和腦實質(zhì)出血（parenchymal hemorrhage，PH）顯著相關(guān)。此后，越來越多的研究表明，早期BPV與靜脈溶栓后HT相關(guān)[9，19-20]。然而，也有研究得出相反的結(jié)論。KELLERT等[21]分析427例AIS患者rt-PA靜脈溶栓后24 h內(nèi)BPV發(fā)現(xiàn)，在單因素分析中，SBPV大與sICH顯著相關(guān)（P=0.03），而納入回歸分析后這種相關(guān)性抵消，該研究提示靜脈溶栓后早期BPV不增加HT/sICH的風(fēng)險。盡管BPV與AIS患者rt-PA靜脈溶栓后HT之間的關(guān)系存在一定爭議，但絕大多數(shù)研究傾向于認(rèn)為溶栓后早期BPV，尤其是SBPV大是HT/sICH的獨立危險因素。

目前，BPV導(dǎo)致HT的病理生理機制尚未清楚，推測可能與以下幾個方面相關(guān)：（1）對血管壁/血-腦脊液屏障的影響：較大的BPV可使血管壁的收縮/舒張幅度增大，對血管內(nèi)皮細(xì)胞形成沖擊性損傷，破壞血管壁完整性；BPV不穩(wěn)定，可加劇血-腦脊液屏障的再灌注損傷，使血管通透性增加，最終導(dǎo)致HT發(fā)生[22-23]。（2）對腦灌注的影響：發(fā)生腦梗死時，腦血流的自動調(diào)節(jié)機制被損壞，缺血半暗帶血液供應(yīng)依賴于灌注壓，靜脈溶栓后閉塞血管的不完全再通或側(cè)支血管開放不良，即使很小的血壓變化也可以導(dǎo)致灌注過低或過度，若此時血壓驟然升高，將進一步加重血管損害，增加HT發(fā)生風(fēng)險[24]。因此，早期合理管理血壓，使血壓平穩(wěn)下降至相對安全范圍，盡可能減小BPV，對于預(yù)防AIS患者靜脈溶栓后HT的發(fā)生、改善預(yù)后至關(guān)重要。

4 AIS患者靜脈溶栓后的血壓管理

上述多項研究表明，BPV是獨立于平均血壓水平影響AIS患者靜脈溶栓預(yù)后的一個重要因素。那么，靜脈溶栓后早期血壓管理就成了一個不可回避的問題。然而，在缺乏大數(shù)據(jù)研究的情況下，關(guān)于AIS患者rt-PA靜脈溶栓前、中、后的最佳血壓管理方案尚缺乏明確的共識。各國根據(jù)國情制定了大概的指導(dǎo)方案，美國推薦對于準(zhǔn)備接受靜脈溶栓的患者，血壓控制在＜185/110 mm Hg（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）[25]；中國推薦對于準(zhǔn)備接受靜脈溶栓的患者，血壓控制在＜180/100 mm Hg（Ⅱ級推薦，B級證據(jù)）[26]。盡管如此，靜脈溶栓后sICH的事件仍在發(fā)生，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后。因此，積極探索有利于改善AIS患者靜脈溶栓預(yù)后的最佳血壓控制范圍是非常必要的。

2009年，SITS-ISTR研究[27]納入了11 080例靜脈溶栓患者進行回顧性分析發(fā)現(xiàn)：溶栓后2～24 h收縮壓升高與sICH呈線性關(guān)系，與死亡呈“U”型關(guān)系，收縮壓維持在140～150 mm Hg時3個月預(yù)后轉(zhuǎn)歸不良的風(fēng)險最低，對新發(fā)現(xiàn)的中度高血壓患者靜脈溶栓后7 d內(nèi)進行降壓治療可獲得良好預(yù)后。IST-3研究[28]也顯示，AIS患者靜脈溶栓后24 h內(nèi)血壓大幅度下降和啟動降壓治療可顯著降低6個月預(yù)后不良的風(fēng)險，這一結(jié)果為進一步研究降低AIS血壓或BPV的藥物提供了依據(jù)。然而，近期國內(nèi)一些研究發(fā)現(xiàn)，早期強化降壓雖不能改善接受靜脈溶栓AIS患者的預(yù)后，但可一定程度上減少HT的發(fā)生[29-30]。2019年一項隨機、雙盲、開放性的ENCHANTED試驗[31]顯示，與指南推薦的血壓管理（收縮壓＜180 mm Hg）相比，AIS靜脈溶栓患者早期收縮壓控制在130～140 mm Hg是安全的，且可顯著降低顱內(nèi)出血的風(fēng)險，但并未改善患者臨床轉(zhuǎn)歸。該研究認(rèn)為其結(jié)果可能不支持臨床實踐的重大轉(zhuǎn)變，尚需要進一步的研究來了解早期強化降壓對超急性靜脈溶栓AIS患者的利與弊及其潛在機制。目前，關(guān)于AIS靜脈溶栓后早期血壓管理的研究較少，需要更多的臨床隨機對照試驗進一步探索。盡管AIS患者靜脈溶栓后何時啟動降壓、使用何種降壓藥尚不清楚，但根據(jù)目前的研究結(jié)果，將收縮壓平穩(wěn)地控制在141～150 mm Hg可能有利于改善患者的預(yù)后。此外，血壓管理應(yīng)根據(jù)患者的腦卒中類型、發(fā)病機制以及合并癥等個體化選擇，確定各種血流動力學(xué)因素，包括缺血性半暗帶、大血管閉塞、側(cè)支循環(huán)和再通狀態(tài)，降壓過程不僅強調(diào)血壓水平達標(biāo)，還應(yīng)根據(jù)患者的BPV選擇降壓藥，以求達到精準(zhǔn)的降壓效果。

5 小結(jié)

綜上所述，短時BPV可能是AIS患者靜脈溶栓后癥狀性顱內(nèi)出血、不良預(yù)后以及死亡的獨立預(yù)測因素，溶栓后“血壓驟降”可能預(yù)示著血管再通。然而，針對BPV的研究尚處于初始階段，還有許多問題尚未能完全闡述，靜脈溶栓后長時BPV與AIS患者預(yù)后的關(guān)系尚不清楚。目前，靜脈溶栓后的最佳血壓管理，尤其在降壓指征、降壓藥物和降壓幅度方面的研究較少，尚需大數(shù)據(jù)臨床對照試驗深入研究和了解BPV對接受靜脈溶栓AIS患者的影響，為指導(dǎo)臨床更優(yōu)化的血壓管理提供客觀依據(jù)。

本文文獻檢索策略:

以“blood pressure，blood pressure variability，stroke，thrombolysis，prognosis”為英文關(guān)鍵詞檢索PubMed，以“溶栓，腦梗死/缺血性腦卒中，血壓，血壓變異性，預(yù)后”為中文關(guān)鍵詞檢索中國知網(wǎng)、萬方數(shù)據(jù)知識服務(wù)平臺，檢索時間為建庫至2019年，納入與主題相關(guān)的文獻，排除摘要匯編、會議論文、學(xué)位論文等。

作者貢獻:覃奇雄、梁志堅進行文章的構(gòu)思與設(shè)計，可行性分析，對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理；覃奇雄進行文獻/資料收集及整理，撰寫論文；梁志堅進行論文的修訂，負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校。

本文無利益沖突。