血清生物學指標在急性腸系膜缺血早期診斷中的研究進展

孫玄，李琳業(yè)

急性腸系膜缺血通常被定義為以腸道血流中斷為特征的一組疾病，其可導致局部缺血和次級炎癥變化，該病發(fā)病率較低，在所有急診手術患者中占0.09%～0.20%[1]。其病死率達到50%以上，幸存患者中也會有較大比例出現(xiàn)短腸綜合征等需長期接受腸外營養(yǎng)[2-3]。腸系膜血流量急劇減少75%以上時，可以通過胃腸道的側支循環(huán)代償達12 h，從而避免腸道早期發(fā)生嚴重損傷[4]。因此如果能夠早期診斷急性腸系膜缺血，對于降低病死率及改善患者的預后非常重要。急性腸系膜缺血根據(jù)病因可分為腸系膜動脈栓塞（50%）、非阻塞性腸系膜缺血（NOMI）（20%～30%）、腸系膜動脈血栓（15%～25%）和靜脈血栓（MVT）（5%）[5]。腸道的損傷主要由兩種不同的機制介導，即缺血和再灌注。腸系膜缺血時導致組織缺氧，進而導致細胞功能障礙、蛋白酶和磷脂酶的激活，與之相矛盾的是，腸道血流恢復與隨之而來的組織再灌注卻加劇了局部損傷和全身炎癥反應[6]。這主要是由于缺血組織血流恢復后，會釋放出大量的氧自由基，使腸黏膜受損導致腸通透性增加、細菌移位、繼發(fā)感染等[7]。急性腸系膜缺血的癥狀及體征一般并不具有特異性，通常只有在剖腹探查時才能明確診斷。影像學上多層螺旋CT在急性腸系膜缺血診斷上顯示了較高的靈敏度及特異度，但是對于NOMI的診斷仍較為困難[8]。針對這些情況，如果能尋找到一種方便快捷的血清學指標來為急性腸系膜缺血診斷提供依據(jù)，將對急性腸系膜缺血的早期診斷、識別產生重大影響。目前對疑似急性腸系膜缺血患者的經(jīng)典生物學指標包括臨床常規(guī)的檢查項目，如D-二聚體、降鈣素原（PCT）、L-乳酸等。為提高診斷水平，近些年一些新型血清學標志物被提出，比較突出的有腸道細胞損傷的指標如腸脂肪酸結合蛋白（I-FABP）、α谷胱甘肽轉移酶（α-GST）、瓜氨酸等，更好地提示了腸道屏障的破壞。因此，本文主要通過對傳統(tǒng)的實驗室生物標志物以及一些新興生物標志物進行概述，尋找合適的生物學標志物為急性腸系膜缺血的早期診斷提供靈敏的指標。

1 感染性指標

PCT是降鈣素的前體，由健康機體甲狀腺C細胞釋放，在病理條件下被認為是創(chuàng)傷、細菌內毒素、腫瘤壞死因子-α和白介素-6或心源性休克刺激下肝實質的產物。KARABULUT等[9]將21只新西蘭大白兔分成3組（對照組、假手術組和缺血組），每組7只，缺血組血清PCT水平在1、3、6 h較0 h明顯升高；對照組和假手術組之間無統(tǒng)計學差異。在另一項動物實驗中，KARACA等[10]發(fā)現(xiàn)將大鼠腸系膜上動脈結扎后早期血清PCT水平無明顯變化，而6 h后明顯升高，并與對照組比較有統(tǒng)計學差異，表明腸系膜缺血后PCT水平升高較晚，可作為晚期急性腸系膜缺血的一個診斷標志物。COSSE等[11]分析了使用PCT診斷腸系膜缺血的研究，結果顯示PCT的靈敏度為72%～100%，特異度為68%～91%，陽性預測值為27%～90%，陰性預測值為81%～100%，受試者工作特性曲線下面積為0.77～0.92，并指出PCT最初是作為感染的標志物進行研究的，其診斷價值可能會因存在細菌感染而受到限制。ZOGHEIB等[12]指出PCT＞4.7 μg/L時是腸系膜缺血發(fā)生的獨立危險因素。因此，血清PCT在急性腸系膜缺血發(fā)生時可能會升高，但因其升高的時間較晚以及特異度較低而在早期急性腸系膜缺血診斷應用中受到一定限制。

2 血栓性生物學指標

D-二聚體是纖溶酶介導的交聯(lián)纖維蛋白降解產物，是凝血和纖溶激活的標志，可以用來評估血栓形成。D-二聚體也被常規(guī)用于彌漫性血管內凝血的診斷，同時還有助于識別癌癥和一些內科疾病[13]。GüN等[14]通過對230例65歲以上的腹痛患者研究發(fā)現(xiàn)急性腸系膜缺血患者血漿D-二聚體水平升高，并指出對于臨床D-二聚體水平＞1 000 μg/L并伴有心房顫動的患者應進一步評估。DESTEK等[15]通過對44例急性腸系膜缺血患者的臨床資料進行分析發(fā)現(xiàn)D-二聚體在急性腸系膜缺血的早期診斷中具有預測價值。在另一項研究中，GüZEL等[16]指出急性腸系膜缺血患者D-二聚體水平與健康組比較明顯增高（P＜0.05），但與其他原因急腹癥患者的D-二聚體水平間無明顯差異（P＞0.05）。但AYDIN等[17]通過動物實驗指出腸系膜上動脈閉塞組大鼠血清D-二聚體水平無論在組內還是與對照組基礎值、手術對照組比較均無明顯升高（P＞0.05），D-二聚體不是急性腸系膜缺血早期診斷的有用指標。因此，急性腸系膜缺血患者D-二聚體結果可能會陽性，其假陽性率可能會削弱血漿D-二聚體在腸壞死診斷中的特異度。

3 組織缺氧性指標

乳酸在自然界中以兩種不同的異構體存在，即L-乳酸和D-乳酸。L-乳酸主要是糖無氧酵解過程中由丙酮酸在乳酸脫氫酶（LDH）的催化下生成的，而D-乳酸不是由人體產生的，而是由腸道細菌代謝產生[18]。多項動物實驗結果顯示L-乳酸水平在腸系膜缺血4～6 h后會顯著增高[17，19]。2013年一項納入1 970例患者的薈萃分析結果顯示，L-乳酸作為急性腸系膜缺血診斷學標志物的靈敏度為86%，特異度為44%[20]。另一項薈萃分析（納入了共6篇文獻）結果顯示，D-乳酸診斷急性腸系膜缺血的靈敏度和特異度分別為71.7%和74.2%[21]。在上述研究中L-乳酸和D-乳酸均未體現(xiàn)出較高的靈敏度和特異度，不過由于D-乳酸僅來源于人腸道，所以在急性腸系膜缺血診斷中其較L-乳酸似乎更具潛力。但有報道指出，空回腸旁路術后、短腸綜合征、服用益生菌、攝入大量碳水化合物（葡萄糖、淀粉）以及細菌發(fā)酵、結腸動力減弱和D-乳酸代謝受損均會導致D-乳酸水平升高[22]。因此，目前的證據(jù)并不能證實D-乳酸是急性腸系膜缺血的特異性標志物。

4 氧化應激指標

缺血修飾白蛋白（IMA）是一種生物學標志物，生理狀態(tài)下人血清白蛋白N末端有一個結合位點，其可以與過渡金屬離子（如鈷等）緊密結合，在缺氧缺血條件下蛋白質的N末端會發(fā)生結構變化，這可能是由于其暴露于活性氧（ROS）而降低了其與過渡金屬離子的結合能力[23]。在一項大鼠腸系膜缺血實驗中，UYGUN等[24]發(fā)現(xiàn)對照組、假手術組和腸缺血組的IMA水平間并沒有統(tǒng)計學差異。但是在另一項動物實驗中卻表現(xiàn)出了不一樣的結果，缺血組在結扎新西蘭兔的腸系膜上動脈后3 h和6 h血清IMA水平明顯高于對照組和假手術組[25]。一項薈萃分析（包括7例腸系膜上動脈血栓栓塞性閉塞的病例對照研究）結果顯示，IMA診斷急性腸系膜缺血的合并靈敏度和特異度分別為94.7%〔（95%CI（74.0%，99.9%）〕和86.4%〔95%CI（65.1%，97.1%）〕[21]。但其樣本量較小，沒有對腸系膜缺血的其他亞型進行分析。有研究顯示，血清IMA水平在急性心肌梗死患者中會升高[23]，因此需要注意與之鑒別。

5 內皮因子

內皮素-1（ET-1）是促進血管收縮性內皮因子，參與不同器官缺血再灌注引起的組織損傷。GROESDONK等[26]發(fā)現(xiàn)進行體外循環(huán)心臟手術患者中NOMI術前和術后（第1天）ET-1水平均高于正常對照組，ET-1可能是識別心臟手術前后NOMI高危患者的有用標生物學標記物，ET-1水平升高可反映手術前后的血管收縮程度。ET-1可以較好地反應腸系膜血管早期痙攣情況，對于NOMI這一亞型早期診斷具有較高的臨床價值。

6 腸道細胞損傷的指標

α-GST是一種解毒酶，主要存在于腸道和肝臟，t1/2僅為1 h，是急性肝損傷的標志物[27]。最近的一項薈萃分析中提到α-GST的臨界值定義為4 μg/L時，其診斷腸系膜缺血總的靈敏度和特異度分別為67.8%〔95%CI（54.2%，79.5%）〕和84.2%〔95%CI（75.3%，90.9%）〕[21]。但α-GST與腸系膜缺血的相關研究較少，其樣本量也比較小，需更多的研究來進一步證實。同時也要注意到各種原因引起的肝臟損傷中α-GST也會明顯升高[27]。

I-FABP是一種分子量為15 kDa的可溶性蛋白，僅存在于小腸和大腸成熟的腸細胞里，當腸細胞膜受損時可以迅速釋放到血液循環(huán)中，并被腎臟所清除，可以通過血清和尿液檢測出來[28]。最近一項關于血清I-FABP診斷急性腸系膜缺血準確性的薈萃分析（9項研究包含1 246例疑似急性腸缺血的患者）顯示，血清I-FABP診斷急性腸系膜缺血的靈敏度為0.80〔95%CI（0.72，0.86）〕、特異度為 0.85〔95%CI（0.73，0.93）〕、受試者工作特征曲線下面積為86%〔95%CI（83%，89%）〕[29]。另一項研究顯示尿I-FABP診斷早期腸系膜缺血的靈敏度和特異度分別為90%和89%，血漿I-FABP靈敏度和特異度分別僅為68%和71%[28]。因此目前來看，該指標是比較有應用前景的。

瓜氨酸是在小腸細胞中由谷氨酰胺合成的一種非蛋白性氨基酸，t1/2為3～4 h，主要通過腎臟代謝清除，其血漿濃度由腸道合成和腎臟清除之間的平衡決定[30-31]。2016年，KULU等[31]通過對48例急腹癥患者（其中23例術中確診為急性腸系膜缺血）的術前血液樣本測定，指出血清瓜氨酸診斷急性腸系膜缺血的特異度為100%，但靈敏度僅為39.13%，并且當血清瓜氨酸水平＞15.82 μmol/L時幾乎可以排除與小腸相關的缺血性疾病。盡管其靈敏度較低，但其極高的特異度提示著瓜氨酸可能會成為急性腸系膜缺血早期診斷的一個有用指標，當然需要更多的臨床研究來支持。

7 肌肉蛋白

SM22是一種小的水溶性蛋白，主要存在于平滑肌細胞內。SCHELLEKENS等[32]發(fā)現(xiàn)結扎大鼠腸系膜血管4 h后血漿SM22濃度顯著升高，并在6 h后達到峰值，對平滑肌各層進行免疫組化染色后發(fā)現(xiàn)其與對照組或假手術組相比在缺血6 h后腸壁縱行肌纖維層損傷明顯，最后對比不同組間血漿SM22濃度（腸缺血組22例、其他急腹癥組40例和健康志愿者50例）指出腸肌層嚴重缺血時，SM22會迅速釋放到血液循環(huán)中，跨壁性腸缺血壞死患者血漿SM22水平明顯高于單純缺血性黏膜損傷患者、其他急腹癥患者或健康對照組。因此血漿SM22增高可以反映早期腸肌層缺血壞死，這將有助于對急性腸系膜缺血的診斷。

綜上所述，急性腸系膜缺血在臨床上病死率較高，但主要是因為診斷被延誤，如果能在腸道發(fā)生不可逆性壞死之前早期診斷，將會明顯改善患者預后及降低死亡率。在各種生物學檢測指標中，臨床上常用的一些傳統(tǒng)指標如PCT、D-二聚體、L-乳酸等在急性腸系膜缺血早期均表現(xiàn)出了較高的靈敏度，但較低的特異度限制了其進一步發(fā)展。而一些新興的標志物，尤其是IMA、I-FABP表現(xiàn)了較高靈敏度和特異度，比較有發(fā)展前景。同時還應注意到ET-1可以反映臨床上較為少見的NOMI血管收縮情況，這將有助于這一亞型的早期診斷。由于SM22主要存在于平滑肌細胞內，其這不僅可以反映早期腸系膜缺血、腸壁壞死情況，更有助于評估腸道壞死進展的程度。然而，新興的標記物諸如α-GST、IMA、 ET-1、SM22等的研究樣本量均較小，還需要更多的研究來進一步評估和驗證，同時未來應該更加側重于多個指標聯(lián)合檢測來增加診斷的準確性，比如腸道細胞損傷的特異度指標I-FABP聯(lián)合靈敏度較高的感染性指標等不同組合。

本文檢索策略:

本文文獻主要檢索數(shù)據(jù)庫如下Pubmed、Web of Science，檢索血清生物學指標相關的腸系膜缺血的診斷，英文檢索關鍵詞為mesenteric ischemia、PCT、D-dimer、lactate、IMA、ET-1、I-FABP a-GST、citrulline、SM22 等；檢索時間設定為2010年1月—2020年5月。

作者貢獻:孫玄、李琳業(yè)負責文章的構思與設計；孫玄進行資料的收集與整理、結果的分析和解釋，并撰寫、修訂論文；李琳業(yè)負責文章的質量控制與審校，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。