鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑相關(guān)心血管獲益機(jī)制的研究進(jìn)展

陳學(xué)鋒，容春莉，姚文靜，張延濤，白文樓，賈永建，郝自強(qiáng)，齊曉勇*

隨著人們生活方式的改變以及人口老齡化進(jìn)程的加速，心血管疾?。–VD）的發(fā)病人數(shù)持續(xù)增加，推算目前CVD現(xiàn)患人數(shù)為2.9億，CVD造成的死亡占城鄉(xiāng)居民總死亡原因的首位[1]。心力衰竭（HF）是CVD防控的最后戰(zhàn)場，盡管HF的治療近年來取得了很大的發(fā)展，但其病死率和再住院率仍居高不下[2]。2型糖尿?。═2DM）是HF發(fā)生的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，女性、男性糖尿病患者HF的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)較非糖尿病患者分別高出5.0倍和2.4倍[3-4]，因此控制糖尿病對(duì)于預(yù)防HF至關(guān)重要。盡管部分口服降糖藥物控制了患者血糖，一定程度上改善了CVD的發(fā)生率和病死率，但是部分藥物卻可以惡化CVD相關(guān)臨床結(jié)果[5-6]。因此美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）要求新型降糖藥物必須進(jìn)行心血管結(jié)局研究（CVOTs）[7]，且美國糖尿病協(xié)會(huì)最近的指南推薦對(duì)T2DM和動(dòng)脈粥樣硬化性CVD患者使用具有心血管益處的藥物[8]。在一系列針對(duì)降糖藥物進(jìn)行的關(guān)于心血管安全性的臨床試驗(yàn)中，人們發(fā)現(xiàn)鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑（SGLT2i）可以減少主要不良心血管事件，且對(duì)于非糖尿病的HF患者同樣有保護(hù)作用[9]。SGLT2i的心臟保護(hù)作用在心血管試驗(yàn)的最初階段就已經(jīng)顯現(xiàn)，這明顯早于降糖所帶來的心血管獲益時(shí)間，說明可能存在其他獲益機(jī)制。這些發(fā)現(xiàn)對(duì)T2DM及HF患者的治療產(chǎn)生了革命性的影響。關(guān)于SGLT2i對(duì)CVD影響的研究進(jìn)展迅速，本文對(duì)SGLT2i心血管獲益的證據(jù)及可能的機(jī)制進(jìn)行綜述，以期指導(dǎo)SGLT2i在心血管疾病尤其是HF患者中的進(jìn)一步應(yīng)用，改善患者的臨床預(yù)后。

1 SGLT2i在心血管獲益的證據(jù)

迄今為止，已有3種SGLT2i（恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈）在CVOTs中進(jìn)行了評(píng)估。

EMPA-REG OUTCOME研究是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共納入7 020例患者，中位隨訪時(shí)間為3.1年，目的是研究恩格列凈對(duì)T2DM和CVD高?；颊咧饕涣夹难苁录挠绊?，研究發(fā)現(xiàn)與安慰劑比較，接受恩格列凈治療的患者主要終點(diǎn)事件（包括心血管死亡、非致死性心肌梗死、卒中）發(fā)生率降低了14%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了38%，全因死亡率降低了32%，而HF相關(guān)的住院率降低了35%[10]；之后的亞組分析顯示，在HF的患者中，恩格列凈組可以降低腎病或腎功能惡化的發(fā)生率，且降低患者大量蛋白尿的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)[11]。該研究表明，恩格列凈具有顯著的心腎保護(hù)作用。

CANVAS（Canagliflozin Cardiovascular Assessment Study）也是一項(xiàng)多中心、雙盲、隨機(jī)、安慰劑對(duì)照研究，旨在評(píng)估卡格列凈在T2DM合并CVD高危患者中的有效性及其對(duì)心血管和腎臟的安全性[12]。該研究共選取10 142例患者，隨機(jī)分為卡格列凈組和安慰劑組，平均隨訪時(shí)間為3.6年，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，卡格列凈組主要終點(diǎn)事件相對(duì)降低了14%，次要終點(diǎn)事件（HF住院率）降低了35%；進(jìn)一步分析顯示，T2DM合并慢性HF患者較不合并HF患者心血管死亡及HF再住院率更低[13]。CANVAS研究[12]與 EMPA-REG OUTCOME 研 究[10]、CVD-REAL 研 究[14]、CVDREAL 2研究[15]結(jié)果高度相似，提示上述獲益可能是此類藥物的類效應(yīng)[16]。

與上述試驗(yàn)設(shè)計(jì)方法相似，DECLARE-TIMI 58（Dapagliflozin Effect on Cardiovascular Events-Thrombolysis in Myocardial Infarction）也是一項(xiàng)多中心、隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照試驗(yàn)，共入選17 160例T2DM患者，這些患者具有CVD病史或CVD的危險(xiǎn)因素，中位隨訪時(shí)間為4.2年，結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，達(dá)格列凈顯著降低了患有和未患有動(dòng)脈粥樣硬化的HF患者的住院率和CVD死亡率[17]。之后的DAPA-HF研究進(jìn)一步證實(shí)了在射血分?jǐn)?shù)＜40%、紐約心功能分級(jí)Ⅱ～Ⅳ級(jí)的HF患者中，無論是否合并糖尿病，達(dá)格列凈均可以降低主要終點(diǎn)事件發(fā)生率（CVD導(dǎo)致的死亡或HF惡化），其中HF惡化相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)約降低30%，心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)相對(duì)降低18%；亞組分析結(jié)果顯示，無論是否合并糖尿病，也無論HF的發(fā)病原因，達(dá)格列凈組患者的心血管獲益是一致的；此外，上述獲益在不同年齡、性別、種族、地理區(qū)域間無差別[18]。

2 SGLT2i在心血管系統(tǒng)中獲益的可能機(jī)制

2.1 降低血糖和體質(zhì)量 正常成年人生理?xiàng)l件下，每天約有180 g葡萄糖被腎小球過濾并被腎小管完全吸收，當(dāng)血糖濃度超過200 mg/dl（11.1 mmol/L）時(shí)，可在尿液中檢測到葡萄糖。葡萄糖的重吸收需要特定的膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白協(xié)助，葡萄糖與Na+一起通過鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白（SGLT-1）和SGLT-2進(jìn)入上皮細(xì)胞，再通過基底側(cè)的葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（GLUT2）主動(dòng)分泌至細(xì)胞外。SGLT-2幾乎只在腎臟表達(dá)，而SGLT-1除了在腎臟表達(dá)外，也存在于腸上皮細(xì)胞及心臟內(nèi)。SGLT-2位于近曲小管的S1段，重吸收約90%的葡萄糖，其余10%的葡萄糖則在近曲小管稍遠(yuǎn)端的S2/S3段通過SGLT-1被重吸收。通過抑制SGLT-2可使T2DM患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）降低0.5%～1.0%。然而，尿中葡萄糖的排出量取決于血漿葡萄糖濃度及腎功能[19]，而在非糖尿病患者中SGLT2i排糖作用減弱，因此低血糖的發(fā)生率很低。SGLT2i通過抑制葡萄糖重吸收，每天可排出60～80 g葡萄糖，從而降低體質(zhì)量，減少脂肪組織，且在6個(gè)月內(nèi)可以使體質(zhì)量減少2～4 kg[20]。然而，葡萄糖利尿相關(guān)的單純體質(zhì)量減輕并不能完全解釋SGLT2i如此顯著的心血管獲益，因?yàn)榧韧慕堤窃囼?yàn)經(jīng)過對(duì)超重患者長達(dá)10年的隨訪發(fā)現(xiàn)，盡管體質(zhì)量下降了6%，心血管事件卻未顯著降低[21]。此外，有數(shù)據(jù)表明使用達(dá)格列凈觀察到的總減重的60%～70%是脂肪組織，主要包括內(nèi)臟脂肪和皮下脂肪[22]，這可以減少內(nèi)臟周圍脂肪的堆積和炎癥，從而限制瘦素的分泌[23]，增加脂聯(lián)素水平[24]；同時(shí)瘦素水平的降低會(huì)減輕水鈉潴留及腎臟和心臟的炎癥和纖維化。心外膜脂肪細(xì)胞可產(chǎn)生大量的生物活性分子，影響心功能，繼而引發(fā)冠狀動(dòng)脈疾病[25]，而SGLT2i可以使心外膜脂肪減少，因此可能具有心臟保護(hù)作用。

2.2 降低尿酸 尿酸在胞質(zhì)或動(dòng)脈粥樣硬化斑塊中有促氧化作用，可以促進(jìn)氧化應(yīng)激并導(dǎo)致CVD。因此血尿酸水平升高與心血管并發(fā)癥[26]和充血性HF有關(guān)[27]，降低血尿酸水平可能有助于降低CVD發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。SGLT2i引起的尿糖通過競爭GLUT9轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，減少了尿酸的再吸收[28]。最近一項(xiàng)薈萃分析評(píng)估了SGLT2i對(duì)T2DM患者血清尿酸的影響，共納入64項(xiàng)研究，結(jié)果顯示與對(duì)照組相比，所有SGLT2i有顯著降低血清尿酸水平的作用[29]。對(duì)EMPA-REG OUTCOME的亞組分析顯示，血漿尿酸與HF住院率和心血管死亡之間存在相關(guān)性，恩格列凈降低HF或心血管死亡率的原因中尿酸水平下降約占25%[30-31]。

2.3 滲透性利尿和利鈉作用 HF的特征是液體潴留，從而導(dǎo)致肺水腫和周圍水腫。SGLT2i抑制近端小管鈉和葡萄糖的重吸收，從而產(chǎn)生滲透性利尿作用，可以降低心臟前負(fù)荷并降低肺組織及周圍組織水腫，這可能是此類藥物減少HF再住院率的原因之一[32]。SGLT2i與其他利尿劑相比主要是利鈉機(jī)制不同，SGLT2i介導(dǎo)的葡萄糖利尿作用可以選擇性地從間質(zhì)排出更多的無電解質(zhì)水，從而減少間質(zhì)水腫，改善器官灌注，且不影響血容量[33]。但與其他利尿劑一樣，SGLT2i誘發(fā)的利尿隨著時(shí)間的推移通過代償機(jī)制和達(dá)到穩(wěn)態(tài)后減弱，因此藥物治療12周后尿量逐漸恢復(fù)正常[34]。上述研究結(jié)果表明利尿作用可能只是SGLT2i導(dǎo)致的心血管獲益原因之一。此外，有研究顯示T2DM患者鈉處理異常，組織（例如肌肉和皮膚）Na+含量升高[35-36]，易導(dǎo)致體液潴留并增加心臟負(fù)荷。SGLT2i可以減少皮膚組織的Na+含量[36]，皮膚組織Na+含量升高與左心室心肌肥大有關(guān)[37]，因此SGLT2i可能通過降低皮膚組織Na+含量而改善心肌重構(gòu)，提高射血分?jǐn)?shù)。

2.4 提高促紅細(xì)胞生成素（EPO）及血細(xì)胞比容T2DM患者即使腎功能正常，血清EPO水平也較低，隨著HbA1c水平升高，EPO水平進(jìn)一步下降[38]。4種SGLT2i類藥物（恩格列凈、卡格列凈、達(dá)格列凈、埃格列凈）均可以使血細(xì)胞比容升高2%～4%。SGLT2i增加尿量的作用在治療后24 h達(dá)到峰值，1周內(nèi)恢復(fù)到基線水平，而血細(xì)胞比容在2個(gè)月后繼續(xù)升高，這意味著血細(xì)胞比容升高并不能用利尿引起的血液濃縮來解釋。T2DM患者應(yīng)用達(dá)格列凈治療后，EPO水平升高，并在2～4周內(nèi)達(dá)到穩(wěn)定，網(wǎng)織紅細(xì)胞計(jì)數(shù)、血紅蛋白和血細(xì)胞比容隨著EPO的增加而增加，雖然噻嗪類藥物較SGLT2i有更強(qiáng)的利尿作用，但這些藥物并不升高血細(xì)胞比容或EPO，這說明血細(xì)胞比容的增加更可能是因?yàn)镋PO增加導(dǎo)致[39]。對(duì)EMPA-REG OUTCOME研究數(shù)據(jù)進(jìn)行分析顯示，血液濃縮是降低CVD死亡最重要的調(diào)節(jié)因子，約50%的心血管益處歸因于血細(xì)胞比容的升高[30]。進(jìn)一步研究認(rèn)為，SGLT2i通過抑制腎小管濾過液中Na+重吸收，減少三磷腺苷（ATP）的消耗，緩解近端小管上皮細(xì)胞的代謝壓力，從而減少近端小管周圍微環(huán)境的缺氧。這可能在一定程度上使局部肌成纖維細(xì)胞向產(chǎn)生EPO的成纖維細(xì)胞逆轉(zhuǎn)，從而導(dǎo)致造血功能增強(qiáng)和血細(xì)胞比容升高[40]。因此目前認(rèn)為，SGLT2i介導(dǎo)的EPO增加導(dǎo)致新紅細(xì)胞形成和血細(xì)胞比容增加有助于增加心臟供氧，從而改善心臟功能。

2.5 降低血壓和心臟后負(fù)荷 高血壓是糖尿病患者的常見并發(fā)癥，兩者相互促進(jìn)，形成惡性循環(huán)，且高血壓與心血管預(yù)后密切相關(guān)。SGLT2i在多項(xiàng)臨床試驗(yàn)中均顯示出有降壓的作用[41]，降壓可以降低心臟充盈壓并降低心臟后負(fù)荷，提高心臟效率，這被認(rèn)為是其心血管獲益機(jī)制之一。最近一項(xiàng)薈萃分析納入了43項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)共22 528例患者，結(jié)果顯示，無論是否同時(shí)服用其他降糖藥物或降壓藥物，SGLT2i與對(duì)照組相比，收縮壓降低了約2.46 mm Hg（1 mm Hg=0.133 kPa）〔95%CI（-2.06 mm Hg，2.86 mm Hg）〕，舒張壓降低約1.46 mm Hg〔95%CI（-1.09 mm Hg，1.82 mm Hg）〕[41]。而另一項(xiàng)薈萃分析采用動(dòng)態(tài)血壓監(jiān)測進(jìn)一步證實(shí)了SGLT2i的降壓效果，結(jié)果顯示SGLT2i低劑量組與高劑量組降壓效果相當(dāng)，與小劑量氫氯噻嗪降壓效果類似，并證實(shí)了SGLT2i夜間降壓效果更明顯[42]。中心動(dòng)脈壓代表左心室收縮期的后負(fù)荷，是評(píng)價(jià)大動(dòng)脈僵硬度的指標(biāo)之一，與未來的心血管事件密切相關(guān)。目前已有證據(jù)表明，恩格列凈和達(dá)格列凈對(duì)中心動(dòng)脈收縮壓、中心脈壓等動(dòng)脈僵硬度的參數(shù)均有有益的影響[43-44]。

2.6 降低交感神經(jīng)系統(tǒng)過度激活 在多種疾病如缺血性心臟病、HF、高血壓、代謝綜合征、T2DM及腎臟疾病中均可以觀察到長期慢性交感神經(jīng)活性增加[45]，較高的心率及心率隨時(shí)間變化與死亡、心血管并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)增加相關(guān)[46]。SGLT2i已被證明可以改善代謝綜合征大鼠交感神經(jīng)活動(dòng)的晝夜節(jié)律[47]，并可以降低高脂肪飲食導(dǎo)致的小鼠腎臟和心臟酪氨酸羥化酶和去甲腎上腺素水平[48]。

SGLT2i在降糖、降壓、利尿的同時(shí)不會(huì)導(dǎo)致反射性交感神經(jīng)活動(dòng)增加及心率的代償性增加[49]。最近一項(xiàng)安慰劑對(duì)照研究共納入了501例未接受其他降糖藥物的T2DM患者，比較了魯格列凈治療12周前后患者靜息心率的變化，結(jié)果顯示，當(dāng)患者靜息心率≤70次/min時(shí)，魯格列凈治療前后靜息心率無明顯變化，然而在靜息心率＞70次/min的患者中，魯格列凈治療后靜息心率明顯降低，這是因?yàn)椴糠諸2DM患者中樞交感神經(jīng)活性升高，從而導(dǎo)致心臟周圍交感神經(jīng)活動(dòng)增強(qiáng)，進(jìn)一步使靜息心率增加，而魯格列凈可以使異常升高的中樞交感神經(jīng)活降低，但對(duì)中樞交感神經(jīng)活動(dòng)正常的患者則沒有這種作用[50]。

2.7 降低炎癥、氧化應(yīng)激和改善內(nèi)皮功能 慢性低度炎癥是T2DM與其并發(fā)癥相關(guān)的一個(gè)關(guān)鍵特征[51]，是加快動(dòng)脈粥樣硬化血栓與CVD進(jìn)程的重要因素[52-53]，因此在高危人群中降低炎性反應(yīng)可以使心血管獲益[54]。越來越多的數(shù)據(jù)表明，SGLT2i可能抑制低度炎性反應(yīng)，降低部分細(xì)胞因子和趨化因子的mRNA表達(dá)，包括超敏C反應(yīng)蛋白（hs-CRP）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）、白介素（IL）-6和單核細(xì)胞趨化因子-1（MCP-1）、血清纖溶酶原激活物-1（PAI-1）等。SGLT2i還可能改善脂肪組織功能，誘導(dǎo)血清瘦素、脂聯(lián)素和IL-6發(fā)生有利變化[24]。此外，SGLT2i可減少動(dòng)脈斑塊炎性細(xì)胞的浸潤，從而對(duì)糖尿病伴動(dòng)脈粥樣硬化具有良好的治療效果。因此，除了降糖之外，針對(duì)T2DM患者的炎性反應(yīng)可能有助于解釋SGLT2i改善心血管結(jié)局和死亡率的原因[54]。SGLT2i抗炎作用的潛在機(jī)制是多方面的，涉及體質(zhì)量減輕，抑制脂肪組織炎性反應(yīng)，降低酮體和尿酸水平或減弱氧化應(yīng)激。氧化應(yīng)激參與糖尿病并發(fā)癥的發(fā)生，在動(dòng)脈粥樣硬化的進(jìn)展中起關(guān)鍵作用，可能是由于自由基產(chǎn)生增加、抗氧化能力降低或兩者兼有。內(nèi)皮功能障礙是動(dòng)脈粥樣硬化過程的原動(dòng)力[55]。已有證據(jù)表明，恩格列凈可通過抑制主動(dòng)脈內(nèi)皮細(xì)胞SGLT-2和減少氧化應(yīng)激來防止高血糖誘導(dǎo)的血管舒張功能損傷[56]，而達(dá)格列凈也被證實(shí)有改善T2DM患者內(nèi)皮功能的作用[57]。在另一項(xiàng)研究中，恩格列凈可以通過降低心肌氧化應(yīng)激，改善糖尿病小鼠的心肌結(jié)構(gòu)、功能及纖維化[58]。最近研究表明，SGLT-2可能通過改善自由基生成或增強(qiáng)細(xì)胞的抗氧化能力而在預(yù)防心血管和糖尿病并發(fā)癥中發(fā)揮重要作用[59]。

2.8 抑制左心室重構(gòu)和心肌纖維化 左心室重構(gòu)是HF發(fā)生和發(fā)展的關(guān)鍵因素，其特征為心肌細(xì)胞肥大、炎癥、細(xì)胞外基質(zhì)生成增加和心肌細(xì)胞死亡。細(xì)胞外基質(zhì)生成主要受成纖維細(xì)胞調(diào)節(jié)，因此在HF患者的心臟結(jié)構(gòu)重構(gòu)中起重要作用。一項(xiàng)針對(duì)人心臟成纖維細(xì)胞的體外研究表明，恩格列凈可以抑制細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)，抑制促纖維化標(biāo)志物的表達(dá)，包括Ⅰ型膠原、α-平滑肌肌動(dòng)蛋白、結(jié)締組織生長因子和基質(zhì)金屬蛋白酶[60]。

動(dòng)物實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，在射血分?jǐn)?shù)保留的大鼠HF模型和壓力負(fù)荷誘發(fā)的非糖尿病大鼠HF模型中，恩格列凈均可以降低左心室質(zhì)量、改善心臟收縮和舒張功能、增加血細(xì)胞比容[61-62]。一項(xiàng)采用高血壓大鼠HF模型的研究結(jié)果顯示，給予12周恩格列凈可改善大鼠心房和心室重構(gòu)，減輕心肌纖維化，使HF基因表達(dá)正?；痆63]。研究顯示，SGLT2i（達(dá)格列凈）可以減輕大鼠心肌梗死模型中心臟成纖維細(xì)胞浸潤和心肌纖維化[64]。在另一個(gè)壓力超負(fù)荷誘導(dǎo)的大鼠HF模型中，達(dá)格列凈可以改善心臟收縮功能，抑制心肌纖維化和心肌細(xì)胞凋亡[65]。

在臨床試驗(yàn)中，SGLT2i同樣被證實(shí)可以改善左心室重構(gòu)。T2DM合并CVD的患者服用恩格列凈3個(gè)月后，超聲心動(dòng)圖顯示左心室質(zhì)量指數(shù)顯著下降，且左心室舒張功能顯著改善[66]。EMPA-HEART研究顯示，服用恩格列凈（10 mg/d）持續(xù)6個(gè)月較安慰劑組的左心室質(zhì)量顯著降低[67]。在類似的臨床隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中，達(dá)格列凈同樣可以改善HF患者的左心室重構(gòu)[68]。

2.9 提高心肌能量代謝效率 心臟需要持續(xù)的能量供應(yīng)，健康的心肌細(xì)胞具有很強(qiáng)的代謝靈活性，可以使用多種物質(zhì)包括葡萄糖、脂肪酸、酮體或者氨基酸來產(chǎn)生ATP。正常情況下，約90%的ATP產(chǎn)生是由脂肪酸和碳水化合物的氧化提供。在T2DM和衰竭的心臟中，心臟脂肪酸和葡萄糖氧化受損，更依賴于其他能量物質(zhì)如酮體和支鏈氨基酸等[69-70]。SGLT2i治療過程中由于尿糖引起的血糖水平降低，迫使細(xì)胞代謝向脂肪酸氧化和脂肪分解方向轉(zhuǎn)移，以滿足能量需求。較低的血糖水平刺激胰高血糖素分泌，抑制胰島素產(chǎn)生，導(dǎo)致胰高血糖素/胰島素比值升高，這些代謝變化促進(jìn)了生酮作用。在心動(dòng)過速誘導(dǎo)的犬HF模型中，慢性灌注β-羥丁酸可以改善心功能及心臟重塑[71]，而恩格列凈可以通過提高葡萄糖和脂肪酸的氧化率使糖尿病大鼠心臟產(chǎn)生的ATP增加約30%[72-73]，說明SGLT2i在HF時(shí)可以提高心臟的能量供應(yīng)，改善心臟能量匱乏狀態(tài)。SANTOSGALLEGO等[74]使用球囊堵塞近端前降支2 h，在非糖尿病豬中誘發(fā)HF，并將動(dòng)物隨機(jī)分為恩格列凈組和安慰劑組，共治療2個(gè)月，結(jié)果顯示恩格列凈可以將心肌燃料利用從葡萄糖轉(zhuǎn)向酮體、游離脂肪酸和支鏈氨基酸，從而改善心肌能量，增強(qiáng)左心室收縮功能，并改善不利的左心室重構(gòu)。

2.10 改善動(dòng)脈僵硬度 動(dòng)脈硬化是血管老化的標(biāo)志，是發(fā)生心血管事件較好的預(yù)測指標(biāo)。在一項(xiàng)納入了40例1型糖尿病患者的試驗(yàn)中，恩格列凈顯著降低了患者動(dòng)脈硬化參數(shù)，如頸動(dòng)脈徑向脈搏波速和徑向增強(qiáng)指數(shù)[49]。另有研究顯示，達(dá)格列凈和卡格列凈均可以降低T2DM患者動(dòng)脈硬化參數(shù)[57，75]。

2.11 抑制Na+-H+交換蛋白 HF患者Na+-H+交換蛋白活性上調(diào)導(dǎo)致心肌細(xì)胞胞質(zhì)中Na+濃度增加、Ca2+超載，線粒體中Ca2+濃度降低，這不僅加快HF進(jìn)程，而且會(huì)增加心律失?；颊哜赖娘L(fēng)險(xiǎn)。抑制Na+-H+交換蛋白活性可能是SGLT2i另一種有助于心臟保護(hù)作用的途徑。研究顯示，恩格列凈可以抑制Na+-H+交換蛋白，降低胞質(zhì)中Na+、Ca2+的濃度，增加線粒體中Ca2+濃度[76]。線粒體Ca2+濃度的增加對(duì)心肌細(xì)胞興奮性收縮及線粒體的抗氧化能力至關(guān)重要[77-78]。同樣的結(jié)果在經(jīng)卡格列凈或達(dá)格列凈處理的鼠心肌細(xì)胞中也可觀察到，因此表明SGLT2i具有此類效應(yīng)[79]。

2.12 抑制心肌缺血/再灌注損傷 最近在大鼠心臟中進(jìn)行的一項(xiàng)研究顯示，與對(duì)照組相比，卡格列凈治療可通過減輕缺血/再灌注（I/R）損傷減少大鼠心肌梗死面積[80]。Ca2+/鈣調(diào)蛋白依賴性激酶Ⅱ（CaMKⅡ）可能是I/R損傷的中介物[81]。CaMKⅡ的過表達(dá)和激活是HF的標(biāo)志，其導(dǎo)致肌漿網(wǎng)中Ca2+濃度下降，從而導(dǎo)致心臟收縮功能障礙和心律失常[82]。恩格列凈可降低小鼠衰竭和非衰竭心室肌細(xì)胞以及人類衰竭心室肌細(xì)胞CaMKⅡ的活性，從而升高肌漿網(wǎng)中Ca2+濃度，提高心肌收縮力[82]。

3 小結(jié)

SGLT2i最初被認(rèn)為是一類降糖藥物，但是目前的證據(jù)表明其作用機(jī)制已經(jīng)遠(yuǎn)超出降糖作用，除了有明確的心血管保護(hù)作用以外，SGLT2i還有明顯的腎臟保護(hù)作用，然而其對(duì)心血管系統(tǒng)確切的保護(hù)機(jī)制尚不明確，部分機(jī)制是理論推測的，或僅得到動(dòng)物模型研究或人體小型研究的支持。在缺乏單一主要效應(yīng)或統(tǒng)一假說的情況下，我們認(rèn)為SGLT2i對(duì)患者的心血管保護(hù)作用可能存在多種機(jī)制或是多種機(jī)制共同作用的結(jié)果。目前SGLT2i已成為一種非常有前途的心腎保護(hù)藥物，但同時(shí)也要認(rèn)識(shí)到這類藥物的潛在不良反應(yīng)，包括泌尿生殖系統(tǒng)感染、直立性低血壓、多尿、糖尿病酮癥酸中毒、急性腎損傷和可能增加骨折發(fā)生率等[12，83-86]。最近，美國FDA已批準(zhǔn)了達(dá)格列凈用于患有心力衰竭且射血分?jǐn)?shù)降低的成年人，以減少心血管死亡和心力衰竭住院的風(fēng)險(xiǎn)。但這類藥物是否可以擴(kuò)展到無T2DM的個(gè)體，以及是否可以用在HF一級(jí)預(yù)防中，仍有待于在未來的大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)中進(jìn)一步評(píng)估心力衰竭患者更多的特定指標(biāo)的變化，如降低死亡率、改善心室重構(gòu)、增加6分鐘步行試驗(yàn)距離、降低相關(guān)血清標(biāo)志物等。

作者貢獻(xiàn):陳學(xué)鋒進(jìn)行文章的構(gòu)思與設(shè)計(jì)，文章的可行性分析，文獻(xiàn)收集、整理，撰寫論文；容春莉、姚文靜、張延濤、白文樓、賈永建、郝自強(qiáng)負(fù)責(zé)文獻(xiàn)的收集和整理，并對(duì)論文及英文進(jìn)行修訂；齊曉勇負(fù)責(zé)文章質(zhì)量控制及校審，對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

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