鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑對(duì)心室重構(gòu)的影響

李兆，程功

心室重構(gòu)主要表現(xiàn)為心室大小、形態(tài)和功能的改變，是心臟對(duì)血流動(dòng)力學(xué)改變、代謝紊亂和炎性反應(yīng)做出的一種反應(yīng)[1]，同時(shí)心肌細(xì)胞肥大、壞死或凋亡所致心肌細(xì)胞減少、間質(zhì)細(xì)胞增殖及成纖維細(xì)胞增殖所致心肌纖維化也與心室重構(gòu)有關(guān)[2]。心室重構(gòu)涉及心壁厚度和心室容積改變及相關(guān)心肌組織學(xué)特征改變，其中心壁厚度及其功能變化至少由3個(gè)主要成分的相對(duì)貢獻(xiàn)引起，即心肌細(xì)胞、非心肌細(xì)胞（包括成纖維細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、炎性細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞、干細(xì)胞等）和細(xì)胞外基質(zhì)。心肌細(xì)胞屬于大細(xì)胞，其雖然只占全部心臟細(xì)胞數(shù)量的20%～30%，卻占心臟質(zhì)量的70%～80%，是心肌的主要成分[2]。目前多數(shù)研究者認(rèn)為成人心肌細(xì)胞是終末分化的非增殖細(xì)胞，而這一觀點(diǎn)雖已受到質(zhì)疑，但很少有證據(jù)表明成人心肌細(xì)胞即使在應(yīng)激條件下也能經(jīng)歷完整的細(xì)胞分裂周期[3-4]。心臟中的非心肌細(xì)胞屬于小細(xì)胞，雖然其在數(shù)量上多于心肌細(xì)胞，但只占心臟質(zhì)量的一小部分。由于心臟中的多數(shù)非心肌細(xì)胞能夠分裂并主要在心室重構(gòu)過(guò)程中分裂，因此心室重構(gòu)涉及非心肌細(xì)胞增生，同時(shí)還可能涉及炎性細(xì)胞侵襲。成纖維細(xì)胞等非心肌細(xì)胞參與細(xì)胞外基質(zhì)的合成和沉積，在心室重構(gòu)發(fā)生和發(fā)展過(guò)程中并非被動(dòng)的“旁觀者”，而是可能會(huì)改變不同刺激后左心室擴(kuò)大的進(jìn)程[5]。此外，左心室增大與血管生成增加有關(guān)，而血管生成與左心室容積減小和心力衰竭的發(fā)展有關(guān)，因此血管生成也是導(dǎo)致心室重構(gòu)的重要原因[6]。

由上述可知，心室重構(gòu)的發(fā)生、發(fā)展是一個(gè)極其復(fù)雜的病理生理過(guò)程，而在臨床上多種疾病如急性心肌梗死（AMI）、糖尿病性心肌病、高血壓心臟病和心力衰竭等進(jìn)展過(guò)程中均伴隨著或快或慢的心室重構(gòu)，因此治療或延緩心室重構(gòu)進(jìn)展具有一定挑戰(zhàn)性。鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑是一類新型口服降糖藥，其作用機(jī)制為抑制腎小球近端小管中的葡萄糖重吸收并產(chǎn)生滲透性利尿作用，并在不增加心率的情況下減輕體質(zhì)量并降低血壓[7]，可能會(huì)對(duì)心室重構(gòu)產(chǎn)生有益效果。本文就SGLT-2抑制劑對(duì)AMI、糖尿病性心肌病、高血壓心臟病及心力衰竭等疾病進(jìn)展過(guò)程中心室重構(gòu)的影響進(jìn)行了綜述。

1 SGLT-2抑制劑與AMI后心室重構(gòu)

AMI是臨床常見的、多發(fā)生于老年人群的心血管疾病，其本質(zhì)為冠狀動(dòng)脈粥樣硬化狹窄、斑塊破裂及血小板聚集和血栓形成導(dǎo)致的心肌缺血壞死，易危及患者生命[8]。由于AMI后出現(xiàn)的進(jìn)行性心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭的重要原因，因此早期抑制或延緩AMI后心室重構(gòu)對(duì)于避免心力衰竭的發(fā)生具有重要意義。研究表明，心室重構(gòu)的發(fā)病機(jī)制十分復(fù)雜，與血流動(dòng)力學(xué)改變、交感神經(jīng)系統(tǒng)和腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)激活、炎性細(xì)胞因子作用及心肌細(xì)胞凋亡等均有密切關(guān)系[9]；與單純AMI患者相比，合并糖尿病的AMI患者預(yù)后明顯變差，心力衰竭危險(xiǎn)度提高，病死率增加[10-11]，而SGLT-2抑制劑恩格列凈[12]、卡格列凈[13]、達(dá)格列凈[14]可減輕或改善糖尿病患者心肌梗死后炎癥，其抗炎機(jī)制可能為減少了與炎癥相關(guān)分子過(guò)程（如細(xì)胞外基質(zhì)更新和纖維化）[15]。有研究表明，達(dá)格列凈可通過(guò)抑制膠原蛋白合成而對(duì)心肌梗死大鼠心臟產(chǎn)生明顯的抗纖維化作用[15]。

在AMI亞急性期或慢性期，包括梗死部位愈合、瘢痕形成（纖維化）及殘余存活心肌的機(jī)械拉伸和偏心性肥大等左心室結(jié)構(gòu)變化與血流動(dòng)力學(xué)和神經(jīng)體液紊亂相適應(yīng)[16]，而恩格列凈不僅可明顯減弱細(xì)胞介導(dǎo)的細(xì)胞外基質(zhì)膠原蛋白重構(gòu)[17]，還可改善非糖尿病心肌梗死豬模型的不良心臟重塑和心力衰竭，其作用機(jī)制為：將心肌能量來(lái)源從葡萄糖轉(zhuǎn)換為酮體、游離脂肪酸和支鏈氨基酸，進(jìn)而改善心肌能量代謝并增強(qiáng)左心室收縮功能、減輕不良左心室重構(gòu)[18]。

巨噬細(xì)胞浸潤(rùn)可能在心肌梗死期間具有關(guān)鍵作用，而巨噬細(xì)胞表型由M1向M2轉(zhuǎn)變延遲是導(dǎo)致心室重構(gòu)的主要因素之一。LEE等[15]通過(guò)左心室游離壁梗死大鼠模型發(fā)現(xiàn)，SGLT-2抑制劑可介導(dǎo)M2表型巨噬細(xì)胞極化，其作用機(jī)制為：通過(guò)調(diào)節(jié)活性氧和氮物質(zhì)（RONS）/STAT3依賴性途徑調(diào)節(jié)心肌梗死后大鼠巨噬細(xì)胞表型而減輕心臟纖維化。臨床隨機(jī)試驗(yàn)結(jié)果顯示，有2型糖尿病和有冠心病病史患者接受恩格列凈治療6個(gè)月后通過(guò)心臟磁共振成像評(píng)估的左心室質(zhì)量指數(shù)明顯低于接受安慰劑治療者，而盡管其確切作用機(jī)制不明，但試驗(yàn)結(jié)果提示即使短期接受SGLT-2抑制劑治療也可促進(jìn)心臟逆向重構(gòu)[19]。

綜上，無(wú)論是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)還是臨床試驗(yàn)，目前有關(guān)SGLT-2抑制劑與AMI后心室重構(gòu)關(guān)系的研究均表明SGLT-2抑制劑可改善AMI后心室重構(gòu)。

2 SGLT-2抑制劑與糖尿病性心肌病相關(guān)心室重構(gòu)

1972年，RUBLER等[20]報(bào)告了一種特殊的糖尿病相關(guān)心肌損傷并將其稱為糖尿病性心肌病，之后被定義為無(wú)冠心病或高血壓的心室功能障礙，此外糖尿病性心肌病的病變特征還包括左心室肥厚、舒張功能障礙和心肌纖維化[21-22]。有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明，SGLT-2抑制劑達(dá)格列凈和胰島素增敏劑吡格列酮均可降低脂肪營(yíng)養(yǎng)不良Bscl2-/-seipin基因敲除（SKO）小鼠氧連N- 乙酰葡糖胺（O-GlcNAc）糖蛋白水平，而達(dá)格列凈還成功地阻止了肥厚性心肌病的發(fā)展[23]。YE等[24]研究結(jié)果顯示，達(dá)格列凈可減輕2型糖尿病并糖尿病性心肌病變小鼠心肌炎癥、纖維化和細(xì)胞凋亡，且在聯(lián)合使用二肽基肽酶-4（DPP4）抑制劑沙格列汀后，經(jīng)超聲心動(dòng)圖評(píng)估的小鼠心臟重構(gòu)減弱、腫瘤壞死因子α水平明顯降低。LI等[25]研究表明恩格列凈可改善糖尿病性心肌病小鼠心肌結(jié)構(gòu)和功能，減輕心肌氧化應(yīng)激反應(yīng)及心肌纖維化，而其減輕氧化應(yīng)激反應(yīng)和纖維化的作用機(jī)制為抑制轉(zhuǎn)化生長(zhǎng)因子β（TGF-β）/Smad通路和激活核因子E2相關(guān)因子2（Nrf2）/抗氧化反應(yīng)元件（ARE）通路信號(hào)傳導(dǎo)。

總之，雖有多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明SGLT-2抑制劑可改善糖尿病性心肌病相關(guān)心室重構(gòu)，但由于目前尚缺乏相關(guān)臨床研究，因此SGLT-2抑制劑對(duì)糖尿病性心肌病相關(guān)心室重構(gòu)的影響還有待于進(jìn)一步探索。

3 SGLT-2抑制劑與高血壓心臟病相關(guān)心室重構(gòu)

高血壓心臟病是高血壓最常見的心臟并發(fā)癥，包括左心室重量增加，常能達(dá)到左心房增大和左心室肥厚的程度[26]。研究表明，高達(dá)70%的2型糖尿病患者存在左心室肥厚[27]，而左心室肥厚是心血管死亡的一個(gè)強(qiáng)有力的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子[28-29]。與其他心血管事件相比，左心室肥厚的發(fā)生較早，會(huì)阻礙左心室充盈并導(dǎo)致舒張性心力衰竭，進(jìn)而減少冠狀動(dòng)脈灌注儲(chǔ)備并導(dǎo)致心肌缺血，最終導(dǎo)致左心房擴(kuò)大、心房顫動(dòng)及心源性卒中等[30]。相關(guān)研究表明，左心室肥厚可促進(jìn)高血壓進(jìn)展，失控的高血壓則會(huì)加速左心室肥厚發(fā)展，而在血壓得到控制后左心室肥厚發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)降低[21，26]。此外，高血壓引起的左心室重構(gòu)還會(huì)改變心室功能，進(jìn)而進(jìn)展為心力衰竭并影響患者生存期[31]。

目前，盡管SGLT-2抑制劑的抗高血壓作用機(jī)制尚不完全明確，但由于SGLT-2抑制劑會(huì)抑制腎臟近端小管中鈉的重吸收，因此其抗高血壓作用可能是由滲透利尿作用介導(dǎo)的。研究表明，SGLT-2抑制劑可使尿鈉排泄增加30%～60%[32]，進(jìn)而通過(guò)降低血壓而降低心臟后負(fù)荷，改善心室-動(dòng)脈耦合和心臟做功效率。LEE等[33]通過(guò)采用高脂飼料喂養(yǎng)自發(fā)性高血壓大鼠32周（共13只）的方式建立了高血壓心力衰竭模型，其中7只大鼠被隨機(jī)給予SGLT-2抑制劑恩格列凈（20 mg·kg-1·d-1）12周，結(jié)果表明，恩格列凈除可使大鼠經(jīng)超聲心動(dòng)圖評(píng)估的收縮末期和舒張末期容積正?；?，還可使大鼠收縮功能障礙正常化（表現(xiàn)為最大壓力傾斜速度和收縮末期壓力容積關(guān)系斜率降低），同時(shí)組織學(xué)分析結(jié)果證實(shí)恩格列凈可有效減輕大鼠心房和心室心肌纖維化。ZHANG等[34]通過(guò)高血壓合并高脂血癥誘導(dǎo)射血分?jǐn)?shù)保留的心力衰竭（HFpEF）豬模型并給予達(dá)格列凈治療9周，結(jié)果顯示其可通過(guò)抑制主動(dòng)脈交感神經(jīng)張力、炎性反應(yīng)及一氧化氮（NO）-環(huán)磷酸鳥苷（cGMP）-環(huán)磷酸鳥苷依賴的蛋白激酶（PKG）通路的激活而降低血壓，并逆轉(zhuǎn)左心室向心性重構(gòu)，但達(dá)格列凈治療心力衰竭試驗(yàn)（DAPAHF）試驗(yàn)結(jié)果卻顯示，SGLT-2抑制劑降壓作用很?。ㄑ獕航档头炔淮螅?、不能完全解釋SGLT-2抑制劑對(duì)心室重構(gòu)的有益作用且不太可能與心力衰竭等心血管事件發(fā)生率的大幅度降低有關(guān)[35]。

由上述內(nèi)容可知，雖有動(dòng)物實(shí)驗(yàn)表明SGLT-2抑制劑可降低血壓、逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，但臨床研究卻證實(shí)SGLT-2抑制劑降血壓作用很小，而鑒于目前相關(guān)臨床研究尚很缺乏，因此SGLT-2抑制劑通過(guò)降低血壓來(lái)改善心室重構(gòu)的作用機(jī)制仍無(wú)法明確，SGLT-2抑制劑對(duì)高血壓心臟病相關(guān)心室重構(gòu)的影響仍需大量臨床研究進(jìn)一步證實(shí)。

4 SGLT-2抑制劑與心力衰竭后心室重構(gòu)

心力衰竭是一種復(fù)雜的臨床綜合征，主要表現(xiàn)為心室充盈或射血障礙或兩者兼而有之所導(dǎo)致的呼吸困難或活動(dòng)受限。據(jù)統(tǒng)計(jì)，慢性心力衰竭患者1年病死率為7.2%，1年住院率為31.9%，而急性心力衰竭患者1年病死率、1年住院率分別為17.4%、43.9%[36]。隨著近年來(lái)對(duì)心力衰竭的研究深入，人們意識(shí)到心室重構(gòu)是導(dǎo)致心力衰竭發(fā)生和發(fā)展的基本機(jī)制[37]。DAPA-HF試驗(yàn)共納入4 744例心力衰竭患者并將其分為達(dá)格列凈組與標(biāo)準(zhǔn)治療組，結(jié)果顯示達(dá)格列凈組患者因心力衰竭住院時(shí)間減少30%，心血管死亡減少18%，心力衰竭癥狀明顯改善[35]。BYRNE等[38]通過(guò)對(duì)雄性C57Bl/6小鼠進(jìn)行假手術(shù)和主動(dòng)脈縮窄術(shù)而誘發(fā)其心力衰竭并給予恩格列凈治療，結(jié)果發(fā)現(xiàn)恩格列凈可有效延緩小鼠心功能惡化并改善心臟收縮功能，但小鼠心室重構(gòu)或舒張功能障礙則無(wú)明顯改善。The REFORM Trial是在蘇格蘭NHS Tayside進(jìn)行的為期1年的Ⅳ階段隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、單中心研究，結(jié)果顯示達(dá)格列凈對(duì)心力衰竭和2型糖尿病者經(jīng)心臟磁共振成像評(píng)估的左心室收縮末期容積（LVESV）、左心室舒張末期容積（LVEDV）、左心室質(zhì)量指數(shù)（LVMI）及左心室射血分?jǐn)?shù)均無(wú)明顯影響[39-40]。

綜上，SGLT-2抑制劑雖可延緩心臟功能惡化并減少心力衰竭患者臨床終點(diǎn)事件的發(fā)生，但其對(duì)左心室重構(gòu)相關(guān)參數(shù)卻無(wú)明顯影響，其原因可能與心力衰竭是所有心血管疾病的終末期表現(xiàn)有關(guān)，而SGLT-2抑制劑對(duì)心力衰竭后心室重構(gòu)的具體影響也待進(jìn)一步研究證實(shí)。

5 小結(jié)與展望

作為一種新型口服降糖藥，SGLT-2抑制劑對(duì)2型糖尿病患者的作用及其適應(yīng)證已明確。近年來(lái)多項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)SGLT-2抑制劑具有明顯的心血管保護(hù)作用，但目前有關(guān)SGLT-2抑制劑對(duì)AMI、糖尿病性心肌病、高血壓心臟病及心力衰竭等疾病進(jìn)展過(guò)程中心室重構(gòu)的影響研究較少，并存在作用機(jī)制尚不清楚、局限于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、大規(guī)模臨床試驗(yàn)結(jié)果主要集中在臨床終點(diǎn)事件而對(duì)心室重構(gòu)相關(guān)參數(shù)關(guān)注較少等不足，因此SGLT-2抑制劑對(duì)心室重構(gòu)的具體影響等仍需更多研究進(jìn)一步證實(shí)，并應(yīng)從機(jī)制、治療效果等方面進(jìn)行更深入的探索。相信隨著對(duì)SGLT-2抑制劑的研究繼續(xù)深入及更多臨床試驗(yàn)結(jié)果的發(fā)布，將會(huì)更好地指導(dǎo)臨床醫(yī)師及時(shí)、準(zhǔn)確、合理地使用SGLT-2抑制劑，進(jìn)而達(dá)到改善患者預(yù)后、提高患者生活質(zhì)量、使患者最大獲益的目的。

作者貢獻(xiàn):李兆進(jìn)行資料及文獻(xiàn)的收集和整理并負(fù)責(zé)撰寫論文、成文；程功進(jìn)行文章審校并對(duì)文章整體負(fù)責(zé)、監(jiān)督管理。

本文無(wú)利益沖突。

本文文獻(xiàn)檢索策略:

以主題詞和自由詞相結(jié)合的方式檢索PubMed、GeenMedical、中國(guó)期刊全文數(shù)據(jù)庫(kù)、萬(wàn)方數(shù)據(jù)知識(shí)服務(wù)平臺(tái)等數(shù)據(jù)庫(kù)中關(guān)于鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2（SGLT-2）抑制劑對(duì)心室重構(gòu)影響的文獻(xiàn)，檢索時(shí)限均為建庫(kù)起至2020年7月，其中中文數(shù)據(jù)庫(kù)以“鈉-葡萄糖共轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白2抑制劑”“心室重構(gòu)”“心肌梗死”“糖尿病性心肌病”“高血壓心臟病”“心力衰竭”等為主題詞，英文數(shù)據(jù)庫(kù)以“Sodiumglucoseco-transporter 2 inhibitor”“Ventricular remodeling”“Acute myocardial infarction”“Diabetic cardiomyopathy”“Hypertension”“Heart failure” 為主題詞。