TREM2與腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響*

陳 劍， 黃南渠， 巴智勝， 李園園， 余昌胤， 羅 勇△

（1遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院，2遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，貴州遵義563000）

小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的固有免疫細(xì)胞。在生理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞起免疫監(jiān)視作用，參與突觸修飾、清除凋亡細(xì)胞。在病理?xiàng)l件下，小膠質(zhì)細(xì)胞由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激活態(tài)，向病變部位遷移、增殖，吞噬清除異常物質(zhì)、分泌細(xì)胞因子，參與氧化應(yīng)激和神經(jīng)修復(fù)。小膠質(zhì)細(xì)胞在眾多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中被稱為“雙刃劍”，以阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease，AD）為例，一方面小膠質(zhì)細(xì)胞可吞噬、清除異常蛋白聚集產(chǎn)物，另一方面，過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞損傷突觸及神經(jīng)元。全基因組關(guān)聯(lián)研究中確定的與AD 相關(guān)的大多數(shù)基因都在小膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)或僅表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞[1]，其中髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2（triggering receptor expressed on myeloid cells 2，TREM2）基因尤其受到關(guān)注。TREM2 是表達(dá)于髓系細(xì)胞表面的受體，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞[2]。TREM2基因的罕見變體，將罹患遲發(fā)型AD 的風(fēng)險(xiǎn)增加了約3 倍，是目前已知的最高AD風(fēng)險(xiǎn)基因之一[3]。除此之外，TREM2 還與額顳葉癡呆（frontotemporal dementia，F(xiàn)TD）、肌萎縮性側(cè)索硬化癥（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）、帕金森?。≒arkinson disease，PD）、多發(fā)性硬化（multiple sclerosis，MS）等疾病相關(guān)[4]。目前TREM2 在疾病中的研究多是從疾病病理角度觀察TREM2 干預(yù)效果，而本文從TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用出發(fā)，總結(jié)TREM2如何從多方面影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理病理過程，為進(jìn)一步研究TREM2 及小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用提供依據(jù)。

1 TREM2的生物學(xué)特性

1.1 TREM2 的分布 TREM2 是表達(dá)于髓系細(xì)胞（樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞）表面的受體[4]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，TREM2 主要在小膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)[2]。TREM2 目前被認(rèn)為是先天性免疫吞噬受體，與很多吞噬受體相似，在胞質(zhì)和胞膜間循環(huán)[5]。囊泡分揀蛋白35（vacuolar protein sorting 35，VPS35）及自噬相關(guān)蛋白beclin-1 水平下降可影響TREM2 在胞內(nèi)與胞膜間的循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)[5-6]。

1.2 TREM2 的基因編碼及生物學(xué)功能TREM2基因位于人類染色體6p21.1，包含5 個外顯子，因外顯子選擇性剪接表達(dá)不同而有3 種轉(zhuǎn)錄本，具有完整功能的全長轉(zhuǎn)錄本表達(dá)量最高，約占全部轉(zhuǎn)錄本的46%，另外2 種轉(zhuǎn)錄本的功能尚不明確，需要注意的是次常見轉(zhuǎn)錄本為可溶性，表達(dá)25%的可溶性TREM2（soluble TREM2，sTREM2），而sTREM2 同時也是TREM2 的裂解產(chǎn)物，因在AD 患者腦脊液中明顯升高，且可在腦脊液中檢測到，有望成為AD 的生物標(biāo)志物之一[7]。TREM2 于2000 年首次被克隆[8]，在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官，大部分研究認(rèn)為TREM2 可促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用[9]。此外，腫瘤可通過誘導(dǎo)TREM2 產(chǎn)生從而逃逸免疫[10]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，TREM2 參與了小膠質(zhì)細(xì)胞代謝、增殖、細(xì)胞因子釋放、吞噬和遷移等生理過程。

1.3 TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞的配體及下游通路 TREM2目前的信號通路研究均是基于簡單的生化實(shí)驗(yàn)和體外培養(yǎng)，其在體內(nèi)的配體和信號通路仍未完全揭示，目前已知可與TREM2 結(jié)合的配體包括脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、磷脂、脂蛋白和β-淀粉樣蛋白（amyloid β-protein，Aβ）等[11]。TREM2 與配體結(jié)合后，其跨膜結(jié)構(gòu)域通過帶相反電荷的氨基酸殘基與含有免疫受體酪氨酸活化基序（immunoreceptor tyrosine-based activation motif，ITAM）的接頭蛋白DAP12（DNAX-activating protein of 12 kD）結(jié)合而向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號，ITAM區(qū)域內(nèi)的酪氨酸殘基被磷酸化，募集脾酪氨酸激酶（spleen tyrosine kinase，Syk），Syk激活引發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng)，激活磷脂酰肌醇3-激酶（phosphatidylinositol 3-kinase，PI3K），導(dǎo)致鈣離子活化、整合素活化、細(xì)胞骨架重排、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mammalian target of rapamycin，mTOR）和絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）信號活化[12]，從而影響小膠質(zhì)細(xì)胞代謝、增殖、細(xì)胞因子釋放、吞噬和遷移等生理過程。

2 TREM2與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

2.1 TREM2 與AD AD 是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病，以老年斑形成和神經(jīng)纖維纏結(jié)為病理特征。目前認(rèn)為其主要發(fā)病機(jī)制為淀粉樣蛋白的異常加工和聚集。TREM2的R47H 變異使AD 的發(fā)病率增加3 倍[3]。攜帶該變異但沒有癡呆癥狀的老年個體認(rèn)知功能較沒有攜帶該變異的個體差，攜帶該變異的AD 患者淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)密度更高[13]，腦脊液中總tau 蛋白和磷酸化tau 蛋白的濃度也顯著高于不攜帶該變異的患者[14]。另一種R62H 變異也觀察到與R47H 變異類似的現(xiàn)象，患者腦中斑塊相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞較少，斑塊相關(guān)神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良更嚴(yán)重[15]。在轉(zhuǎn)入人源TREM2變異基因的小鼠也觀察到神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良更嚴(yán)重，神經(jīng)元丟失更多[16]。值得注意的是，目前在在中國漢族人群中未發(fā)現(xiàn)R47H 變異與AD 相關(guān)，但發(fā)現(xiàn)A192T和H157Y變異可能與之相關(guān)[17-18]。

TREM2 對AD 病理的影響較為復(fù)雜。TREM2基因缺失的多種AD 小鼠模型表現(xiàn)出隨月齡變化的病理改變，中期月齡時斑塊沉積增多，早晚期月齡沉積減少[19]，過表達(dá)TREM2 可減少7 月齡5×FAD 小鼠的淀粉樣斑塊沉積，改善認(rèn)知[20]。Meilandt等[21]構(gòu)建了TREM2缺陷的PS2APP 小鼠，盡管淀粉樣斑塊沉積隨月齡變化，但TREM2基因敲除使斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集、增殖和激活都顯著減少，斑塊表現(xiàn)出彌散的形態(tài)，盡管晚期斑塊減少，但神經(jīng)損傷卻更嚴(yán)重，認(rèn)為TREM2 介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)淀粉樣斑塊向高度致密、毒性小的形式轉(zhuǎn)變，有益于改善AD。Wang 等[22]進(jìn)一步在5×FAD 小鼠上通過使用TREM2激動劑AL002c 減少斑塊沉積，改善神經(jīng)營養(yǎng)不良，減輕神經(jīng)炎癥，AL002也通過I期臨床試驗(yàn)的第一階段，顯示用于人體治療AD的潛力。

2.2 TREM2 與FTD FTD 是一組由前額葉和顳葉萎縮變性引起的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病，病理上以tau 蛋白和TDP-43（transactive response DNA binding protein 43）異常沉積最常見，在癡呆病人中僅次于AD。多個研究發(fā)現(xiàn)在家族性FTD 患者中存在TREM2的雙等位基因突變，T66M 和Y38C 突變也被確認(rèn)可導(dǎo)致無骨病理的FTD 樣綜合征[23]。但是否發(fā)病與人種相關(guān)：一項(xiàng)在西班牙和德國裔FTD 患者中的調(diào)查認(rèn)為T96K 變異與FTD 相關(guān)[24]；一項(xiàng)東南亞的研究發(fā)現(xiàn)FTD 與R47C 突變相關(guān)[25]；意大利的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)FTD 患者中TREM2的幾種突變Q33X、R47H和T66M 增加[26]；在北美隊(duì)列中，R47H 變異與FTD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[27]，但另一項(xiàng)對攜帶R47H患者的大型薈萃分析未顯示與FTD 風(fēng)險(xiǎn)的顯著相關(guān)性[14]。這些不一致的結(jié)果可能是由于TREM2變異的罕見性和病例特征不明確導(dǎo)致研究樣本過少。Kleinberger 等[28]發(fā)現(xiàn)，表達(dá)T66M 或Y38C 變體的HEK293 Flp-In細(xì)胞中sTREM2 減少，進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)上述變異影響TREM2成熟、細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白水解過程，推測這可能是導(dǎo)致FTD的原因之一。

2.3 TREM2 與PD PD 是最常見的第二大神經(jīng)退行性疾病，大多數(shù)病例是散發(fā)性疾病，5%～10%具有遺傳性[29]。α-突觸核蛋白是PD 特征性病理標(biāo)志路易小體的主要成分。已報(bào)道發(fā)現(xiàn)R47H 與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)，Zhou 等[30]薈萃分析顯示，R47H 在北美與PD有關(guān)，使北美人群PD 風(fēng)險(xiǎn)增加3.59 倍。來自Benitez 等[31]薈萃分析也顯示該變異在西班牙人群中與PD 相關(guān)，然而更大型的薈萃分析及中國的人群研究均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性[32]。TREM2缺陷加重了帕金森病模型中α-突觸核蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥[33]，過表達(dá)TREM2 顯著降低MPTP 誘導(dǎo)的小鼠帕金森模型中的多巴胺能神經(jīng)元丟失[34]，具有保護(hù)作用。

2.4 TREM2 與MS MS 是一種自身免疫性脫髓鞘疾病。持續(xù)的疾病導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)變性、腦萎縮，臨床表現(xiàn)為呈慢性或復(fù)發(fā)-緩解交替的神經(jīng)功能障礙，神經(jīng)炎癥存在于MS 的所有階段。盡管目前尚未發(fā)現(xiàn)TREM2 基因變異與MS 的直接聯(lián)系，但TREM2 在MS 的病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。半乳糖腦苷脂酶（galactocerebrosidase，GALC）基因變異是MS 的危險(xiǎn)因素，在脫髓鞘劑雙（環(huán)己酮）草酰雙腙[bis（cyclohexanone）oxaldihydrazone，cuprizone]誘導(dǎo)的GALC+/-小鼠MS 模型中，TREM2 的升高被抑制，提示GALC基因變異影響TREM2 是其發(fā)病機(jī)制之一[35]。在另一種MS 動物模型——實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中，脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞TREM2 表達(dá)上調(diào)，阻滯TREM2使病情惡化[36]，過表達(dá)TREM2有助于限制脊髓內(nèi)軸索損傷和脫髓鞘[37]，降低疾病的嚴(yán)重程度，表明TREM2 可能對MS 個體的神經(jīng)組織起保護(hù)作用。

2.5 TREM2 與ALS ALS 是累及上下運(yùn)動神經(jīng)元的致死性的神經(jīng)退行性疾病，以進(jìn)行性肌萎縮、肌無力、延髓麻痹及錐體束征為主要特征。一項(xiàng)來自美國ALS 診所的研究顯示TREM2變體R47H 在ALS 患者中比對照組更常見，是ALS 的重要危險(xiǎn)因素，并且TREM2 在ALS 患者脊髓中表達(dá)增加，表達(dá)量與生存期呈負(fù)相關(guān)[38]。但另一項(xiàng)北美調(diào)查通過對765 例患者的研究卻認(rèn)為R47H 與ALS 無明顯相關(guān)[27]。一個在中國人群中的研究也未發(fā)現(xiàn)R47H 與ALS關(guān)聯(lián)[39]。盡管TREM2基因變體與ALS 發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)仍不明確，但在ALS患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)sTREM2水平顯著升高，且升高程度與病程正相關(guān)[40]，提示TREM2參與了ALS病理過程。

3 TREM2與小膠質(zhì)細(xì)胞的功能

小膠質(zhì)細(xì)胞在生理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)發(fā)育中的腦內(nèi)突觸數(shù)量和功能，在腦內(nèi)神經(jīng)環(huán)路的形成過程中發(fā)揮重要作用；病理狀態(tài)下清除死亡的細(xì)胞、軸突及髓鞘碎片，促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟，誘導(dǎo)髓鞘再生，在腦組織損傷和修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用。TREM2在小膠質(zhì)細(xì)胞生理病理過程中扮演重要角色。

3.1 生理?xiàng)l件下的小膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞由卵黃囊中原始巨噬細(xì)胞向正在發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移而來，呈變形蟲樣形態(tài)，具有自我更新的能力，以保持自身數(shù)量。在大腦的發(fā)育中，小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬凋亡神經(jīng)元，分泌營養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)的發(fā)育，通過補(bǔ)體系統(tǒng)修剪突觸，在神經(jīng)環(huán)路的形成過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)大腦成熟后，小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉种π螒B(tài)，成為靜息小膠質(zhì)細(xì)胞，靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞幾乎無吞噬、增殖和遷移能力，僅通過移動突起，掃描、監(jiān)視微環(huán)境。轉(zhuǎn)化生長因子β（transforming growth factor-β，TGF-β）對維持小膠質(zhì)細(xì)胞的靜息狀態(tài)至關(guān)重要，而神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過釋放TGF-β抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活[41]。

3.2 病理狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞 當(dāng)發(fā)生病理事件后，小膠質(zhì)細(xì)胞會重新轉(zhuǎn)化成類似于早期大腦發(fā)育中的變形蟲樣形態(tài)，并重新表現(xiàn)出遷移、增殖和吞噬的能力。不同疾病狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞的激活情況不同，不同區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞激活情況也不同[42]。激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞可以在趨化因子梯度下遷移到病灶中，通過增殖增加局部密度，清除死亡的細(xì)胞、軸突及髓鞘碎片，誘導(dǎo)髓鞘再生，在腦組織損傷和修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用，激活過程中伴隨著轉(zhuǎn)錄組變化，小膠質(zhì)細(xì)胞表面信號改變，細(xì)胞因子改變，細(xì)胞代謝增強(qiáng)。盡管活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能保護(hù)神經(jīng)元，促進(jìn)神經(jīng)修復(fù)，但另一方面過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞，持續(xù)與神經(jīng)元突觸緊密接觸，釋放細(xì)胞毒性物質(zhì)，也導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、死亡。

3.3 生理?xiàng)l件下TREM2與小膠質(zhì)細(xì)胞的作用

3.3.1 TREM2 促進(jìn)腦發(fā)育 TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞參與腦發(fā)育成熟過程中扮演重要角色，在大腦發(fā)育過程中，形成大量的突觸，需要小膠質(zhì)細(xì)胞選擇性地清除來完善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。Filipello 等[43]發(fā)現(xiàn)，小膠質(zhì)細(xì)胞通過吞噬修飾突觸，需要TREM2 的參與，TREM2缺陷的小鼠，小膠質(zhì)細(xì)胞不能識別多余突觸，突觸修飾功能缺乏，神經(jīng)元突觸密度增加，興奮性增強(qiáng)，大腦正常功能受損，小鼠出現(xiàn)異常行為和社交障礙。此外，Kleinberger 等[44]發(fā)現(xiàn)，TREM2 功能缺陷導(dǎo)致小鼠腦血流量減少，整體大腦葡萄糖代謝顯著降低，但TREM2 如何調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)腦血流量及糖代謝，機(jī)制尚不明確。

3.3.2 TREM2 維持小膠質(zhì)細(xì)胞生存 TREM2 維持小膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝和生物合成。Ulland 等[45]發(fā)現(xiàn)，TREM2缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體質(zhì)量下降、合成和能量代謝紊亂，小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)較多代償性自噬，這與在TREM2基因變體的AD 患者腦標(biāo)本中觀察到的小膠質(zhì)細(xì)胞一致，并推測與mTOR 信號激活缺陷有關(guān)。TREM2缺陷導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活力降低，通過增強(qiáng)自噬以維持細(xì)胞生存，但同時Ulland 等[45]發(fā)現(xiàn)，TREM2缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡標(biāo)志物caspase-3增加并與自噬標(biāo)記物L(fēng)C3共定位，說明代償增加的自噬不足以維持小膠質(zhì)細(xì)胞生存。TREM2缺陷導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝和生物合成功能障礙，細(xì)胞易于凋亡。

3.3.3 TREM2與衰老 盡管TREM2有利于神經(jīng)發(fā)育和小膠質(zhì)細(xì)胞存活，但這似乎在生理性衰老中加重了神經(jīng)損害。生理性衰老伴隨著神經(jīng)元丟失和突觸密度減少，衰老同時也是許多神經(jīng)退行性疾病的危險(xiǎn)因素之一。Poliani 等[46]發(fā)現(xiàn)，敲除TREM2基因的小鼠隨著年齡增加，小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯低于野生型小鼠，并且小膠質(zhì)細(xì)胞顯示出營養(yǎng)不良的形態(tài)，細(xì)胞體積較小，分枝減少，細(xì)胞體逐漸萎縮，但與此同時，隨著年齡增加，在TREM2敲除小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞活性降低，參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的基因及促炎因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白細(xì)胞介素1β（interleukin-1β，IL-1β）的表達(dá)下調(diào)，神經(jīng)元突觸密度增加，神經(jīng)元丟失減少[47]。TREM2可能在生理性衰老中加重了神經(jīng)損害。

3.4 病理狀態(tài)下TREM2與小膠質(zhì)細(xì)胞的作用

3.4.1 TREM2 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活 在病理狀態(tài)下，小膠質(zhì)細(xì)胞被激活，既往認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)類似于循環(huán)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞，包括靜息態(tài)M0和激活態(tài)M1/M2[48]，其中M1 為促炎狀態(tài)，分泌促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞毒性活性氧簇（reactive oxygen species，ROS）和一氧化氮（nitric oxide，NO），M2 態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子和生長因子，促進(jìn)組織修復(fù)，疾病進(jìn)展取決于M1/M2兩者之間的平衡。但近年研究表明，在神經(jīng)退行性疾病模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞信號相對保守，并與經(jīng)典的M1 或M2 巨噬細(xì)胞激活狀態(tài)不同，F(xiàn)eng 等[49]發(fā)現(xiàn)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞僅出現(xiàn)在受神經(jīng)退行性疾病病變影響的區(qū)域，并將此類小膠質(zhì)細(xì)胞稱為疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞（disease-associated microglia，DAM），DAM 的主要功能是抑制和消除損傷，而TREM2是誘導(dǎo)DAM所必需的，TREM2功能障礙導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞向DAM 表型分化障礙。在DAM中TREM2 被上調(diào)[50]，可能通過正反饋維持DAM 狀態(tài)。TREM2缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞對疾病的反應(yīng)能力下降，激活受限。

3.4.2 TREM2 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞遷移 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在趨化因子作用下遷移至病變部位，TREM2缺乏的小膠質(zhì)細(xì)胞趨化能力和遷移距離顯著下降，與趨化和遷移有關(guān)的基因如趨化因子（C-C 基序）配體2[chemokine（C-C motif）ligand 2，CCL2]、IL-1β、TNF和分泌磷酸蛋白1（secreted phosphoprotein 1，SPP1）下調(diào)，CCL2、CCL3和趨化因子（C-X3-C 基序）受體1[chemokine（C-X3-C motif）receptor 1，CX3CR1]轉(zhuǎn)錄減少，穩(wěn)態(tài)基因SALL1（Spalt-like 1）和TGF-β 受體1（TGF-β receptor 1，TGFβR1）上 調(diào)[51-52]，提 示TREM2功能缺陷從多個方面損害了小膠質(zhì)細(xì)胞對趨化信號的應(yīng)答，導(dǎo)致趨化、遷移能力下降。

3.4.3 TREM2 與小膠質(zhì)細(xì)胞的屏障作用 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在病變部位聚集、增殖，起到屏障作用而保護(hù)神經(jīng)元。在AD 病理模型中，小膠質(zhì)細(xì)胞使淀粉樣斑塊變得緊密，保護(hù)神經(jīng)元免受斑塊毒性的影響。小鼠TREM2敲除導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞DAM 表型誘導(dǎo)受損，小膠質(zhì)細(xì)胞不能聚集在斑塊周圍，斑塊結(jié)構(gòu)疏松，局部軸突損傷加重[16]。過表達(dá)TREM2 增加斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋率，斑塊總負(fù)荷降低，動物行為缺陷得到改善[20]。

3.4.4 TREM2 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬 小膠質(zhì)細(xì)胞作為免疫細(xì)胞，其重要生理功能之一是吞噬。TREM2缺陷導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力下降，TREM2作為小膠質(zhì)細(xì)胞表面的一種吞噬受體，通過DAP12信號介導(dǎo)對細(xì)菌的結(jié)合和攝取，盡管其部分結(jié)構(gòu)即可實(shí)現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能，但其吞噬功能需要完整的全長TREM2[53]。TREM2基因敲除的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬細(xì)菌能力明顯受損[28]。除吞噬細(xì)菌等外源性物質(zhì)外，小膠質(zhì)細(xì)胞還吞噬凋亡細(xì)胞、異常蛋白產(chǎn)物、死亡細(xì)胞碎片等內(nèi)源性物質(zhì)。TREM2缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ、凋亡細(xì)胞和脂質(zhì)的能力均明顯受損[11]。盡管有研究觀察到TREM2缺陷并未導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬乳膠珠的能力下降[45]，但可能由于乳膠珠并非TREM2配體。

3.4.5 TREM2 調(diào)控神經(jīng)炎癥 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞具有分泌功能，釋放炎癥因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)是各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)炎癥機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。TREM2 傾向于被認(rèn)為在巨噬細(xì)胞中具有抗炎作用[9]，但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用仍不確切。Wu 等[54]在大鼠中動脈阻塞實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ妥C實(shí)，TREM2基因沉默可增加小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α、IL-1β 和iNOS 表達(dá)，降低IL-10；利用慢病毒過表達(dá)TREM2 可降低TNF-α和IL-1β水平；抑制TREM2表達(dá)在Toll樣受體（Toll-like receptor，TLR）激動劑（如LPS）刺激下能釋放出更多的TNF 和IL-1β[55]；TREM2 通過抑制核因子κB（nuclear factor-κB，NF-κB）和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2（extracellular signal-regulated kinase 1/2，ERK1/2）的磷酸化實(shí)現(xiàn)抗炎作用[54]。但另有研究得出相反結(jié)論：TREM2基因純合缺失小鼠在腦缺血模型中顯示出促炎因子TNF-α、IL-1α 和IL-1β 轉(zhuǎn)錄減少[52]；在AD 病理模型中，也表現(xiàn)出與炎癥相關(guān)的基因（例如IL-1β 和TNF-α）表達(dá)水平降低[56]；過表達(dá)TREM2增加小鼠超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的表達(dá)，減少丙二醛和8-羥基脫氧鳥嘌呤，從而減輕氧化應(yīng)激[57]。這種結(jié)果的差異可能與不同年齡、狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。TREM2 在神經(jīng)炎癥中的作用可能不能以單純的促炎或抗炎分類。

3.4.6 TREM2 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌營養(yǎng)因子 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放多種神經(jīng)營養(yǎng)因子，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用，參與神經(jīng)組織的修復(fù)和再生。胰島素樣生長因子1（insulin-like growth factor-1，IGF-1）是少突膠質(zhì)細(xì)胞增殖和存活的關(guān)鍵因子，抑制小膠質(zhì)細(xì)胞IGF-1 的表達(dá)會阻礙正常的髓鞘形成[58]，而TREM2缺乏導(dǎo)致了IGF-1 表達(dá)下調(diào)[46]。Zhou 等[59]觀察到TREM2變體功能缺陷程度與少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和狀態(tài)相關(guān)。在TREM2缺陷的AD 小鼠模型中觀察到更嚴(yán)重的軸索營養(yǎng)不良[16]。TREM2功能缺陷損害小膠質(zhì)細(xì)胞營養(yǎng)功能。

3.4.7 TREM2 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)修復(fù) 小膠質(zhì)細(xì)胞通過TREM2 參與神經(jīng)修復(fù)。神經(jīng)修復(fù)的重要方式之一是髓鞘再生。髓鞘的主要成分磷脂，是TREM2 的配體之一，TREM2 可通過識別并清除受損髓鞘、釋放生長因子而協(xié)助少突膠質(zhì)細(xì)胞再生髓鞘[60]。在缺乏TREM2 的情況下，小膠質(zhì)細(xì)胞不能感應(yīng)到髓鞘損傷，不能啟動適當(dāng)?shù)那宄驮偕绦?。在?shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中觀察到，過表達(dá)TREM2 可減輕髓鞘脫失的嚴(yán)重程度[37]。髓鞘脫失也是MS 的特征，以TREM2 為靶點(diǎn)可能有治療MS的潛力。

4 展望

小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病病程中，發(fā)揮有利作用的條件仍不確切，但小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要性是明確的。TREM2作為小膠質(zhì)細(xì)胞表面的受體，兼有吞噬及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能，一方面小膠質(zhì)細(xì)胞通過TREM2 感知周圍環(huán)境變化、吞噬異常物質(zhì)，另一方面TREM2 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活力、改變小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)?；蜿P(guān)聯(lián)研究已經(jīng)明確TREM2基因變體與多種神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切，目前研究也表明TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞生理功能的實(shí)現(xiàn)中起到了關(guān)鍵作用。作為小膠質(zhì)細(xì)胞的激活受體，TREM2 可被用于調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)，從而影響疾病進(jìn)程。目前TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用機(jī)制仍未完全闡明，尤其是TREM2 在神經(jīng)炎癥中研究結(jié)果不一致，TREM2 的天然配體和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制也不確切。因此，繼續(xù)研究TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用，有利于闡明小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病中的作用，并為以TREM2 為靶點(diǎn)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病奠定基礎(chǔ)。