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    TREM2與腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞作用對中樞神經(jīng)系統(tǒng)的影響*

    2021-03-29 08:23:52黃南渠巴智勝李園園余昌胤
    中國病理生理雜志 2021年3期
    關(guān)鍵詞:髓鞘膠質(zhì)變異

    陳 劍, 黃南渠, 巴智勝, 李園園, 余昌胤, 羅 勇△

    (1遵義醫(yī)科大學(xué)第三附屬醫(yī)院,2遵義醫(yī)科大學(xué)附屬醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科,貴州遵義563000)

    小膠質(zhì)細(xì)胞是中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的固有免疫細(xì)胞。在生理?xiàng)l件下,小膠質(zhì)細(xì)胞起免疫監(jiān)視作用,參與突觸修飾、清除凋亡細(xì)胞。在病理?xiàng)l件下,小膠質(zhì)細(xì)胞由靜息狀態(tài)轉(zhuǎn)化為激活態(tài),向病變部位遷移、增殖,吞噬清除異常物質(zhì)、分泌細(xì)胞因子,參與氧化應(yīng)激和神經(jīng)修復(fù)。小膠質(zhì)細(xì)胞在眾多中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中被稱為“雙刃劍”,以阿爾茨海默?。ˋlzheimer disease,AD)為例,一方面小膠質(zhì)細(xì)胞可吞噬、清除異常蛋白聚集產(chǎn)物,另一方面,過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞損傷突觸及神經(jīng)元。全基因組關(guān)聯(lián)研究中確定的與AD 相關(guān)的大多數(shù)基因都在小膠質(zhì)細(xì)胞中高度表達(dá)或僅表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞[1],其中髓樣細(xì)胞觸發(fā)受體2(triggering receptor expressed on myeloid cells 2,TREM2)基因尤其受到關(guān)注。TREM2 是表達(dá)于髓系細(xì)胞表面的受體,在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞[2]。TREM2基因的罕見變體,將罹患遲發(fā)型AD 的風(fēng)險(xiǎn)增加了約3 倍,是目前已知的最高AD風(fēng)險(xiǎn)基因之一[3]。除此之外,TREM2 還與額顳葉癡呆(frontotemporal dementia,F(xiàn)TD)、肌萎縮性側(cè)索硬化癥(amyotrophic lateral sclerosis,ALS)、帕金森?。≒arkinson disease,PD)、多發(fā)性硬化(multiple sclerosis,MS)等疾病相關(guān)[4]。目前TREM2 在疾病中的研究多是從疾病病理角度觀察TREM2 干預(yù)效果,而本文從TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用出發(fā),總結(jié)TREM2如何從多方面影響中樞神經(jīng)系統(tǒng)的生理病理過程,為進(jìn)一步研究TREM2 及小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的作用提供依據(jù)。

    1 TREM2的生物學(xué)特性

    1.1 TREM2 的分布 TREM2 是表達(dá)于髓系細(xì)胞(樹突狀細(xì)胞、粒細(xì)胞和巨噬細(xì)胞)表面的受體[4]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中,TREM2 主要在小膠質(zhì)細(xì)胞表面表達(dá)[2]。TREM2 目前被認(rèn)為是先天性免疫吞噬受體,與很多吞噬受體相似,在胞質(zhì)和胞膜間循環(huán)[5]。囊泡分揀蛋白35(vacuolar protein sorting 35,VPS35)及自噬相關(guān)蛋白beclin-1 水平下降可影響TREM2 在胞內(nèi)與胞膜間的循環(huán)轉(zhuǎn)運(yùn)[5-6]。

    1.2 TREM2 的基因編碼及生物學(xué)功能TREM2基因位于人類染色體6p21.1,包含5 個外顯子,因外顯子選擇性剪接表達(dá)不同而有3 種轉(zhuǎn)錄本,具有完整功能的全長轉(zhuǎn)錄本表達(dá)量最高,約占全部轉(zhuǎn)錄本的46%,另外2 種轉(zhuǎn)錄本的功能尚不明確,需要注意的是次常見轉(zhuǎn)錄本為可溶性,表達(dá)25%的可溶性TREM2(soluble TREM2,sTREM2),而sTREM2 同時也是TREM2 的裂解產(chǎn)物,因在AD 患者腦脊液中明顯升高,且可在腦脊液中檢測到,有望成為AD 的生物標(biāo)志物之一[7]。TREM2 于2000 年首次被克隆[8],在中樞神經(jīng)系統(tǒng)以外的器官,大部分研究認(rèn)為TREM2 可促進(jìn)巨噬細(xì)胞發(fā)揮抗炎作用[9]。此外,腫瘤可通過誘導(dǎo)TREM2 產(chǎn)生從而逃逸免疫[10]。在中樞神經(jīng)系統(tǒng),TREM2 參與了小膠質(zhì)細(xì)胞代謝、增殖、細(xì)胞因子釋放、吞噬和遷移等生理過程。

    1.3 TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞的配體及下游通路 TREM2目前的信號通路研究均是基于簡單的生化實(shí)驗(yàn)和體外培養(yǎng),其在體內(nèi)的配體和信號通路仍未完全揭示,目前已知可與TREM2 結(jié)合的配體包括脂多糖(lipopolysaccharide,LPS)、磷脂、脂蛋白和β-淀粉樣蛋白(amyloid β-protein,Aβ)等[11]。TREM2 與配體結(jié)合后,其跨膜結(jié)構(gòu)域通過帶相反電荷的氨基酸殘基與含有免疫受體酪氨酸活化基序(immunoreceptor tyrosine-based activation motif,ITAM)的接頭蛋白DAP12(DNAX-activating protein of 12 kD)結(jié)合而向細(xì)胞內(nèi)傳遞信號,ITAM區(qū)域內(nèi)的酪氨酸殘基被磷酸化,募集脾酪氨酸激酶(spleen tyrosine kinase,Syk),Syk激活引發(fā)信號級聯(lián)反應(yīng),激活磷脂酰肌醇3-激酶(phosphatidylinositol 3-kinase,PI3K),導(dǎo)致鈣離子活化、整合素活化、細(xì)胞骨架重排、哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mammalian target of rapamycin,mTOR)和絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)信號活化[12],從而影響小膠質(zhì)細(xì)胞代謝、增殖、細(xì)胞因子釋放、吞噬和遷移等生理過程。

    2 TREM2與中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病

    2.1 TREM2 與AD AD 是一種以進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙為主要臨床表現(xiàn)的神經(jīng)退行性疾病,以老年斑形成和神經(jīng)纖維纏結(jié)為病理特征。目前認(rèn)為其主要發(fā)病機(jī)制為淀粉樣蛋白的異常加工和聚集。TREM2的R47H 變異使AD 的發(fā)病率增加3 倍[3]。攜帶該變異但沒有癡呆癥狀的老年個體認(rèn)知功能較沒有攜帶該變異的個體差,攜帶該變異的AD 患者淀粉樣斑塊和神經(jīng)纖維纏結(jié)密度更高[13],腦脊液中總tau 蛋白和磷酸化tau 蛋白的濃度也顯著高于不攜帶該變異的患者[14]。另一種R62H 變異也觀察到與R47H 變異類似的現(xiàn)象,患者腦中斑塊相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞較少,斑塊相關(guān)神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良更嚴(yán)重[15]。在轉(zhuǎn)入人源TREM2變異基因的小鼠也觀察到神經(jīng)炎性營養(yǎng)不良更嚴(yán)重,神經(jīng)元丟失更多[16]。值得注意的是,目前在在中國漢族人群中未發(fā)現(xiàn)R47H 變異與AD 相關(guān),但發(fā)現(xiàn)A192T和H157Y變異可能與之相關(guān)[17-18]。

    TREM2 對AD 病理的影響較為復(fù)雜。TREM2基因缺失的多種AD 小鼠模型表現(xiàn)出隨月齡變化的病理改變,中期月齡時斑塊沉積增多,早晚期月齡沉積減少[19],過表達(dá)TREM2 可減少7 月齡5×FAD 小鼠的淀粉樣斑塊沉積,改善認(rèn)知[20]。Meilandt等[21]構(gòu)建了TREM2缺陷的PS2APP 小鼠,盡管淀粉樣斑塊沉積隨月齡變化,但TREM2基因敲除使斑塊周圍的小膠質(zhì)細(xì)胞聚集、增殖和激活都顯著減少,斑塊表現(xiàn)出彌散的形態(tài),盡管晚期斑塊減少,但神經(jīng)損傷卻更嚴(yán)重,認(rèn)為TREM2 介導(dǎo)小膠質(zhì)細(xì)胞促進(jìn)淀粉樣斑塊向高度致密、毒性小的形式轉(zhuǎn)變,有益于改善AD。Wang 等[22]進(jìn)一步在5×FAD 小鼠上通過使用TREM2激動劑AL002c 減少斑塊沉積,改善神經(jīng)營養(yǎng)不良,減輕神經(jīng)炎癥,AL002也通過I期臨床試驗(yàn)的第一階段,顯示用于人體治療AD的潛力。

    2.2 TREM2 與FTD FTD 是一組由前額葉和顳葉萎縮變性引起的進(jìn)行性神經(jīng)退行性疾病,病理上以tau 蛋白和TDP-43(transactive response DNA binding protein 43)異常沉積最常見,在癡呆病人中僅次于AD。多個研究發(fā)現(xiàn)在家族性FTD 患者中存在TREM2的雙等位基因突變,T66M 和Y38C 突變也被確認(rèn)可導(dǎo)致無骨病理的FTD 樣綜合征[23]。但是否發(fā)病與人種相關(guān):一項(xiàng)在西班牙和德國裔FTD 患者中的調(diào)查認(rèn)為T96K 變異與FTD 相關(guān)[24];一項(xiàng)東南亞的研究發(fā)現(xiàn)FTD 與R47C 突變相關(guān)[25];意大利的一項(xiàng)調(diào)查發(fā)現(xiàn)FTD 患者中TREM2的幾種突變Q33X、R47H和T66M 增加[26];在北美隊(duì)列中,R47H 變異與FTD風(fēng)險(xiǎn)相關(guān)[27],但另一項(xiàng)對攜帶R47H患者的大型薈萃分析未顯示與FTD 風(fēng)險(xiǎn)的顯著相關(guān)性[14]。這些不一致的結(jié)果可能是由于TREM2變異的罕見性和病例特征不明確導(dǎo)致研究樣本過少。Kleinberger 等[28]發(fā)現(xiàn),表達(dá)T66M 或Y38C 變體的HEK293 Flp-In細(xì)胞中sTREM2 減少,進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)上述變異影響TREM2成熟、細(xì)胞表面轉(zhuǎn)運(yùn)和蛋白水解過程,推測這可能是導(dǎo)致FTD的原因之一。

    2.3 TREM2 與PD PD 是最常見的第二大神經(jīng)退行性疾病,大多數(shù)病例是散發(fā)性疾病,5%~10%具有遺傳性[29]。α-突觸核蛋白是PD 特征性病理標(biāo)志路易小體的主要成分。已報(bào)道發(fā)現(xiàn)R47H 與PD 發(fā)病風(fēng)險(xiǎn)相關(guān),Zhou 等[30]薈萃分析顯示,R47H 在北美與PD有關(guān),使北美人群PD 風(fēng)險(xiǎn)增加3.59 倍。來自Benitez 等[31]薈萃分析也顯示該變異在西班牙人群中與PD 相關(guān),然而更大型的薈萃分析及中國的人群研究均未發(fā)現(xiàn)相關(guān)性[32]。TREM2缺陷加重了帕金森病模型中α-突觸核蛋白誘導(dǎo)的神經(jīng)變性和神經(jīng)炎癥[33],過表達(dá)TREM2 顯著降低MPTP 誘導(dǎo)的小鼠帕金森模型中的多巴胺能神經(jīng)元丟失[34],具有保護(hù)作用。

    2.4 TREM2 與MS MS 是一種自身免疫性脫髓鞘疾病。持續(xù)的疾病導(dǎo)致進(jìn)行性神經(jīng)變性、腦萎縮,臨床表現(xiàn)為呈慢性或復(fù)發(fā)-緩解交替的神經(jīng)功能障礙,神經(jīng)炎癥存在于MS 的所有階段。盡管目前尚未發(fā)現(xiàn)TREM2 基因變異與MS 的直接聯(lián)系,但TREM2 在MS 的病理機(jī)制中發(fā)揮重要作用。半乳糖腦苷脂酶(galactocerebrosidase,GALC)基因變異是MS 的危險(xiǎn)因素,在脫髓鞘劑雙(環(huán)己酮)草酰雙腙[bis(cyclohexanone)oxaldihydrazone,cuprizone]誘導(dǎo)的GALC+/-小鼠MS 模型中,TREM2 的升高被抑制,提示GALC基因變異影響TREM2 是其發(fā)病機(jī)制之一[35]。在另一種MS 動物模型——實(shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中,脊髓小膠質(zhì)細(xì)胞TREM2 表達(dá)上調(diào),阻滯TREM2使病情惡化[36],過表達(dá)TREM2有助于限制脊髓內(nèi)軸索損傷和脫髓鞘[37],降低疾病的嚴(yán)重程度,表明TREM2 可能對MS 個體的神經(jīng)組織起保護(hù)作用。

    2.5 TREM2 與ALS ALS 是累及上下運(yùn)動神經(jīng)元的致死性的神經(jīng)退行性疾病,以進(jìn)行性肌萎縮、肌無力、延髓麻痹及錐體束征為主要特征。一項(xiàng)來自美國ALS 診所的研究顯示TREM2變體R47H 在ALS 患者中比對照組更常見,是ALS 的重要危險(xiǎn)因素,并且TREM2 在ALS 患者脊髓中表達(dá)增加,表達(dá)量與生存期呈負(fù)相關(guān)[38]。但另一項(xiàng)北美調(diào)查通過對765 例患者的研究卻認(rèn)為R47H 與ALS 無明顯相關(guān)[27]。一個在中國人群中的研究也未發(fā)現(xiàn)R47H 與ALS關(guān)聯(lián)[39]。盡管TREM2基因變體與ALS 發(fā)病之間的關(guān)聯(lián)仍不明確,但在ALS患者的腦脊液中發(fā)現(xiàn)sTREM2水平顯著升高,且升高程度與病程正相關(guān)[40],提示TREM2參與了ALS病理過程。

    3 TREM2與小膠質(zhì)細(xì)胞的功能

    小膠質(zhì)細(xì)胞在生理?xiàng)l件下調(diào)節(jié)發(fā)育中的腦內(nèi)突觸數(shù)量和功能,在腦內(nèi)神經(jīng)環(huán)路的形成過程中發(fā)揮重要作用;病理狀態(tài)下清除死亡的細(xì)胞、軸突及髓鞘碎片,促進(jìn)少突膠質(zhì)細(xì)胞成熟,誘導(dǎo)髓鞘再生,在腦組織損傷和修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用。TREM2在小膠質(zhì)細(xì)胞生理病理過程中扮演重要角色。

    3.1 生理?xiàng)l件下的小膠質(zhì)細(xì)胞 小膠質(zhì)細(xì)胞由卵黃囊中原始巨噬細(xì)胞向正在發(fā)育的中樞神經(jīng)系統(tǒng)遷移而來,呈變形蟲樣形態(tài),具有自我更新的能力,以保持自身數(shù)量。在大腦的發(fā)育中,小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬凋亡神經(jīng)元,分泌營養(yǎng)因子促進(jìn)神經(jīng)的發(fā)育,通過補(bǔ)體系統(tǒng)修剪突觸,在神經(jīng)環(huán)路的形成過程中發(fā)揮重要作用。當(dāng)大腦成熟后,小膠質(zhì)細(xì)胞轉(zhuǎn)變?yōu)榉种π螒B(tài),成為靜息小膠質(zhì)細(xì)胞,靜息狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞幾乎無吞噬、增殖和遷移能力,僅通過移動突起,掃描、監(jiān)視微環(huán)境。轉(zhuǎn)化生長因子β(transforming growth factor-β,TGF-β)對維持小膠質(zhì)細(xì)胞的靜息狀態(tài)至關(guān)重要,而神經(jīng)元和星形膠質(zhì)細(xì)胞可通過釋放TGF-β抑制小膠質(zhì)細(xì)胞激活[41]。

    3.2 病理狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞 當(dāng)發(fā)生病理事件后,小膠質(zhì)細(xì)胞會重新轉(zhuǎn)化成類似于早期大腦發(fā)育中的變形蟲樣形態(tài),并重新表現(xiàn)出遷移、增殖和吞噬的能力。不同疾病狀態(tài)下小膠質(zhì)細(xì)胞的激活情況不同,不同區(qū)域的小膠質(zhì)細(xì)胞激活情況也不同[42]。激活后的小膠質(zhì)細(xì)胞可以在趨化因子梯度下遷移到病灶中,通過增殖增加局部密度,清除死亡的細(xì)胞、軸突及髓鞘碎片,誘導(dǎo)髓鞘再生,在腦組織損傷和修復(fù)過程中發(fā)揮著重要作用,激活過程中伴隨著轉(zhuǎn)錄組變化,小膠質(zhì)細(xì)胞表面信號改變,細(xì)胞因子改變,細(xì)胞代謝增強(qiáng)。盡管活化的小膠質(zhì)細(xì)胞能保護(hù)神經(jīng)元,促進(jìn)神經(jīng)修復(fù),但另一方面過度活化的小膠質(zhì)細(xì)胞,持續(xù)與神經(jīng)元突觸緊密接觸,釋放細(xì)胞毒性物質(zhì),也導(dǎo)致神經(jīng)元損傷、死亡。

    3.3 生理?xiàng)l件下TREM2與小膠質(zhì)細(xì)胞的作用

    3.3.1 TREM2 促進(jìn)腦發(fā)育 TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞參與腦發(fā)育成熟過程中扮演重要角色,在大腦發(fā)育過程中,形成大量的突觸,需要小膠質(zhì)細(xì)胞選擇性地清除來完善神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)。Filipello 等[43]發(fā)現(xiàn),小膠質(zhì)細(xì)胞通過吞噬修飾突觸,需要TREM2 的參與,TREM2缺陷的小鼠,小膠質(zhì)細(xì)胞不能識別多余突觸,突觸修飾功能缺乏,神經(jīng)元突觸密度增加,興奮性增強(qiáng),大腦正常功能受損,小鼠出現(xiàn)異常行為和社交障礙。此外,Kleinberger 等[44]發(fā)現(xiàn),TREM2 功能缺陷導(dǎo)致小鼠腦血流量減少,整體大腦葡萄糖代謝顯著降低,但TREM2 如何調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞調(diào)節(jié)腦血流量及糖代謝,機(jī)制尚不明確。

    3.3.2 TREM2 維持小膠質(zhì)細(xì)胞生存 TREM2 維持小膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝和生物合成。Ulland 等[45]發(fā)現(xiàn),TREM2缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞線粒體質(zhì)量下降、合成和能量代謝紊亂,小膠質(zhì)細(xì)胞出現(xiàn)較多代償性自噬,這與在TREM2基因變體的AD 患者腦標(biāo)本中觀察到的小膠質(zhì)細(xì)胞一致,并推測與mTOR 信號激活缺陷有關(guān)。TREM2缺陷導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞活力降低,通過增強(qiáng)自噬以維持細(xì)胞生存,但同時Ulland 等[45]發(fā)現(xiàn),TREM2缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞凋亡標(biāo)志物caspase-3增加并與自噬標(biāo)記物L(fēng)C3共定位,說明代償增加的自噬不足以維持小膠質(zhì)細(xì)胞生存。TREM2缺陷導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝和生物合成功能障礙,細(xì)胞易于凋亡。

    3.3.3 TREM2與衰老 盡管TREM2有利于神經(jīng)發(fā)育和小膠質(zhì)細(xì)胞存活,但這似乎在生理性衰老中加重了神經(jīng)損害。生理性衰老伴隨著神經(jīng)元丟失和突觸密度減少,衰老同時也是許多神經(jīng)退行性疾病的危險(xiǎn)因素之一。Poliani 等[46]發(fā)現(xiàn),敲除TREM2基因的小鼠隨著年齡增加,小膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量明顯低于野生型小鼠,并且小膠質(zhì)細(xì)胞顯示出營養(yǎng)不良的形態(tài),細(xì)胞體積較小,分枝減少,細(xì)胞體逐漸萎縮,但與此同時,隨著年齡增加,在TREM2敲除小鼠中小膠質(zhì)細(xì)胞活性降低,參與氧化應(yīng)激反應(yīng)的基因及促炎因子腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)和白細(xì)胞介素1β(interleukin-1β,IL-1β)的表達(dá)下調(diào),神經(jīng)元突觸密度增加,神經(jīng)元丟失減少[47]。TREM2可能在生理性衰老中加重了神經(jīng)損害。

    3.4 病理狀態(tài)下TREM2與小膠質(zhì)細(xì)胞的作用

    3.4.1 TREM2 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞激活 在病理狀態(tài)下,小膠質(zhì)細(xì)胞被激活,既往認(rèn)為小膠質(zhì)細(xì)胞的狀態(tài)類似于循環(huán)系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞,包括靜息態(tài)M0和激活態(tài)M1/M2[48],其中M1 為促炎狀態(tài),分泌促炎細(xì)胞因子、細(xì)胞毒性活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)和一氧化氮(nitric oxide,NO),M2 態(tài)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌抗炎細(xì)胞因子和生長因子,促進(jìn)組織修復(fù),疾病進(jìn)展取決于M1/M2兩者之間的平衡。但近年研究表明,在神經(jīng)退行性疾病模型中的小膠質(zhì)細(xì)胞信號相對保守,并與經(jīng)典的M1 或M2 巨噬細(xì)胞激活狀態(tài)不同,F(xiàn)eng 等[49]發(fā)現(xiàn)激活的小膠質(zhì)細(xì)胞僅出現(xiàn)在受神經(jīng)退行性疾病病變影響的區(qū)域,并將此類小膠質(zhì)細(xì)胞稱為疾病相關(guān)小膠質(zhì)細(xì)胞(disease-associated microglia,DAM),DAM 的主要功能是抑制和消除損傷,而TREM2是誘導(dǎo)DAM所必需的,TREM2功能障礙導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞向DAM 表型分化障礙。在DAM中TREM2 被上調(diào)[50],可能通過正反饋維持DAM 狀態(tài)。TREM2缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞對疾病的反應(yīng)能力下降,激活受限。

    3.4.2 TREM2 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞遷移 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在趨化因子作用下遷移至病變部位,TREM2缺乏的小膠質(zhì)細(xì)胞趨化能力和遷移距離顯著下降,與趨化和遷移有關(guān)的基因如趨化因子(C-C 基序)配體2[chemokine(C-C motif)ligand 2,CCL2]、IL-1β、TNF和分泌磷酸蛋白1(secreted phosphoprotein 1,SPP1)下調(diào),CCL2、CCL3和趨化因子(C-X3-C 基序)受體1[chemokine(C-X3-C motif)receptor 1,CX3CR1]轉(zhuǎn)錄減少,穩(wěn)態(tài)基因SALL1(Spalt-like 1)和TGF-β 受體1(TGF-β receptor 1,TGFβR1)上 調(diào)[51-52],提 示TREM2功能缺陷從多個方面損害了小膠質(zhì)細(xì)胞對趨化信號的應(yīng)答,導(dǎo)致趨化、遷移能力下降。

    3.4.3 TREM2 與小膠質(zhì)細(xì)胞的屏障作用 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞在病變部位聚集、增殖,起到屏障作用而保護(hù)神經(jīng)元。在AD 病理模型中,小膠質(zhì)細(xì)胞使淀粉樣斑塊變得緊密,保護(hù)神經(jīng)元免受斑塊毒性的影響。小鼠TREM2敲除導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞DAM 表型誘導(dǎo)受損,小膠質(zhì)細(xì)胞不能聚集在斑塊周圍,斑塊結(jié)構(gòu)疏松,局部軸突損傷加重[16]。過表達(dá)TREM2 增加斑塊的小膠質(zhì)細(xì)胞覆蓋率,斑塊總負(fù)荷降低,動物行為缺陷得到改善[20]。

    3.4.4 TREM2 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬 小膠質(zhì)細(xì)胞作為免疫細(xì)胞,其重要生理功能之一是吞噬。TREM2缺陷導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬能力下降,TREM2作為小膠質(zhì)細(xì)胞表面的一種吞噬受體,通過DAP12信號介導(dǎo)對細(xì)菌的結(jié)合和攝取,盡管其部分結(jié)構(gòu)即可實(shí)現(xiàn)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)功能,但其吞噬功能需要完整的全長TREM2[53]。TREM2基因敲除的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬細(xì)菌能力明顯受損[28]。除吞噬細(xì)菌等外源性物質(zhì)外,小膠質(zhì)細(xì)胞還吞噬凋亡細(xì)胞、異常蛋白產(chǎn)物、死亡細(xì)胞碎片等內(nèi)源性物質(zhì)。TREM2缺陷的小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬Aβ、凋亡細(xì)胞和脂質(zhì)的能力均明顯受損[11]。盡管有研究觀察到TREM2缺陷并未導(dǎo)致小膠質(zhì)細(xì)胞吞噬乳膠珠的能力下降[45],但可能由于乳膠珠并非TREM2配體。

    3.4.5 TREM2 調(diào)控神經(jīng)炎癥 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞具有分泌功能,釋放炎癥因子和神經(jīng)毒性物質(zhì)是各類中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病神經(jīng)炎癥機(jī)制的重要環(huán)節(jié)。TREM2 傾向于被認(rèn)為在巨噬細(xì)胞中具有抗炎作用[9],但在中樞神經(jīng)系統(tǒng)小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用仍不確切。Wu 等[54]在大鼠中動脈阻塞實(shí)驗(yàn)?zāi)P妥C實(shí),TREM2基因沉默可增加小膠質(zhì)細(xì)胞TNF-α、IL-1β 和iNOS 表達(dá),降低IL-10;利用慢病毒過表達(dá)TREM2 可降低TNF-α和IL-1β水平;抑制TREM2表達(dá)在Toll樣受體(Toll-like receptor,TLR)激動劑(如LPS)刺激下能釋放出更多的TNF 和IL-1β[55];TREM2 通過抑制核因子κB(nuclear factor-κB,NF-κB)和細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal-regulated kinase 1/2,ERK1/2)的磷酸化實(shí)現(xiàn)抗炎作用[54]。但另有研究得出相反結(jié)論:TREM2基因純合缺失小鼠在腦缺血模型中顯示出促炎因子TNF-α、IL-1α 和IL-1β 轉(zhuǎn)錄減少[52];在AD 病理模型中,也表現(xiàn)出與炎癥相關(guān)的基因(例如IL-1β 和TNF-α)表達(dá)水平降低[56];過表達(dá)TREM2增加小鼠超氧化物歧化酶和谷胱甘肽過氧化物酶的表達(dá),減少丙二醛和8-羥基脫氧鳥嘌呤,從而減輕氧化應(yīng)激[57]。這種結(jié)果的差異可能與不同年齡、狀態(tài)的小膠質(zhì)細(xì)胞有關(guān)。TREM2 在神經(jīng)炎癥中的作用可能不能以單純的促炎或抗炎分類。

    3.4.6 TREM2 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞分泌營養(yǎng)因子 激活的小膠質(zhì)細(xì)胞可釋放多種神經(jīng)營養(yǎng)因子,發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用,參與神經(jīng)組織的修復(fù)和再生。胰島素樣生長因子1(insulin-like growth factor-1,IGF-1)是少突膠質(zhì)細(xì)胞增殖和存活的關(guān)鍵因子,抑制小膠質(zhì)細(xì)胞IGF-1 的表達(dá)會阻礙正常的髓鞘形成[58],而TREM2缺乏導(dǎo)致了IGF-1 表達(dá)下調(diào)[46]。Zhou 等[59]觀察到TREM2變體功能缺陷程度與少突膠質(zhì)細(xì)胞數(shù)量和狀態(tài)相關(guān)。在TREM2缺陷的AD 小鼠模型中觀察到更嚴(yán)重的軸索營養(yǎng)不良[16]。TREM2功能缺陷損害小膠質(zhì)細(xì)胞營養(yǎng)功能。

    3.4.7 TREM2 促進(jìn)小膠質(zhì)細(xì)胞參與神經(jīng)修復(fù) 小膠質(zhì)細(xì)胞通過TREM2 參與神經(jīng)修復(fù)。神經(jīng)修復(fù)的重要方式之一是髓鞘再生。髓鞘的主要成分磷脂,是TREM2 的配體之一,TREM2 可通過識別并清除受損髓鞘、釋放生長因子而協(xié)助少突膠質(zhì)細(xì)胞再生髓鞘[60]。在缺乏TREM2 的情況下,小膠質(zhì)細(xì)胞不能感應(yīng)到髓鞘損傷,不能啟動適當(dāng)?shù)那宄驮偕绦?。在?shí)驗(yàn)性自身免疫性腦脊髓炎小鼠模型中觀察到,過表達(dá)TREM2 可減輕髓鞘脫失的嚴(yán)重程度[37]。髓鞘脫失也是MS 的特征,以TREM2 為靶點(diǎn)可能有治療MS的潛力。

    4 展望

    小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病病程中,發(fā)揮有利作用的條件仍不確切,但小膠質(zhì)細(xì)胞在中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病中的重要性是明確的。TREM2作為小膠質(zhì)細(xì)胞表面的受體,兼有吞噬及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的功能,一方面小膠質(zhì)細(xì)胞通過TREM2 感知周圍環(huán)境變化、吞噬異常物質(zhì),另一方面TREM2 細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)調(diào)節(jié)小膠質(zhì)細(xì)胞活力、改變小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài)?;蜿P(guān)聯(lián)研究已經(jīng)明確TREM2基因變體與多種神經(jīng)退行性疾病關(guān)系密切,目前研究也表明TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞生理功能的實(shí)現(xiàn)中起到了關(guān)鍵作用。作為小膠質(zhì)細(xì)胞的激活受體,TREM2 可被用于調(diào)控小膠質(zhì)細(xì)胞狀態(tài),從而影響疾病進(jìn)程。目前TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用機(jī)制仍未完全闡明,尤其是TREM2 在神經(jīng)炎癥中研究結(jié)果不一致,TREM2 的天然配體和細(xì)胞內(nèi)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制也不確切。因此,繼續(xù)研究TREM2 在小膠質(zhì)細(xì)胞中的作用,有利于闡明小膠質(zhì)細(xì)胞在疾病中的作用,并為以TREM2 為靶點(diǎn)治療中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病奠定基礎(chǔ)。

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