PBC臨床對癥治療及“亞臨床”PBC的研究進(jìn)展*

程苕莼，李 民，李 晗，劉一村 綜述,卞兆連△ 審校

(1.南通大學(xué)醫(yī)學(xué)院,江蘇南通 226001；2.南通大學(xué)附屬南通第三醫(yī)院消化內(nèi)科，江蘇南通 226001)

隨著我國臨床醫(yī)師對原發(fā)性膽汁性膽管炎(primary biliary cholangitis，PBC)認(rèn)識的增加，自身抗體和肝活檢等技術(shù)的廣泛開展，該病的檢出率明顯上升，已經(jīng)成為我國非病毒性肝病的重要組成部分。熊去氧膽酸(ursodeoxycholic acid，UDCA)作為食品藥品監(jiān)督管理局批準(zhǔn)的一線藥物，近40年來在PBC的治療中占據(jù)了絕對的主導(dǎo)地位。多項(xiàng)研究表明長期服用UDCA可改善PBC患者肝臟生化指標(biāo)、腸道菌群及腦缺血缺氧，同時具有延緩組織學(xué)進(jìn)展及提高無移植生存率的作用[1-2]。其他關(guān)于PBC的藥物治療較為有限，臨床治療更傾向于在原發(fā)病治療的基礎(chǔ)上對一些臨床癥狀進(jìn)行干預(yù)，改善患者生活質(zhì)量和預(yù)后[3-4]。早期PBC患者的臨床表現(xiàn)并不典型，無力和瘙癢是最常見的初始癥狀，治療目標(biāo)包括緩解癥狀、減少或推遲并發(fā)癥、延長患者壽命等。早期對PBC患者進(jìn)行干預(yù)治療可以改善患者預(yù)后及生活質(zhì)量，因此，本文歸納總結(jié)了PBC的一些臨床表現(xiàn)及對癥處理方法，以期為PBC的鑒別和對癥治療提供依據(jù)。

根據(jù)血清堿性磷酸酶(alkaline phosphatase，ALP)升高和抗線粒體抗體(anti-mitochondrial antibody，AMA)陽性可對大多數(shù)PBC患者進(jìn)行臨床診斷，但該診斷標(biāo)準(zhǔn)并沒有囊括PBC表現(xiàn)的全部范圍。AMA是診斷PBC靈敏度和特異度最高的血清抗體,尤其以AMA-M2亞型診斷價(jià)值最高，但5%～10%PBC患者的AMA為陰性[5]。具有典型肝內(nèi)膽汁淤積生化變化及肝活檢符合PBC的病理特征，但AMA為陰性的患者被定義為AMA陰性PBC患者?？固堑鞍?10(gp210)抗體及抗核蛋白體100(sp100)抗體對AMA陰性PBC患者的診斷具有重要意義，2018年美國肝病研究協(xié)會指南推薦將gp210抗體或sp100抗體陽性作為AMA陰性PBC患者的診斷標(biāo)準(zhǔn)之一[6]。研究人員發(fā)現(xiàn)，AMA陰性的女性患者更容易合并自身免疫疾病，在預(yù)后和生存方面，AMA陰性患者也比陽性患者差，因此，對AMA陰性的PBC患者進(jìn)行早期診斷尤為重要[5]。在ALP異常的PBC患者中，AMA被認(rèn)為是高度特異性(≥95%)的，無須進(jìn)行肝活檢就可以可靠地診斷PBC[7]，但到目前為止，還沒有大規(guī)模的前瞻性研究來評估在缺乏PBC臨床指征的情況下AMA的具體意義。對于血清AMA 陽性而ALP水平正常者是否存在膽管損傷、是否會進(jìn)展為 PBC、是否需要早期UDCA 治療、是否需要肝穿刺以明確診斷及如何確定肝穿刺時機(jī)等是目前的研究重點(diǎn)。

1 PBC患者瘙癢、乏力癥狀的治療

有20%～70%的PBC患者存在瘙癢癥狀，并且瘙癢程度與某些實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)的異常程度，疾病的持續(xù)時間及組織學(xué)嚴(yán)重程度無關(guān)[8-9]。瘙癢的病理生理機(jī)制可能與膽汁酸和膽汁鹽的積累，內(nèi)源性阿片受體的失衡，自身抗體水平，性腺皮質(zhì)類固醇等有關(guān)[10-11]。盡管UDCA是PBC治療的核心藥物，但是其對瘙癢癥狀的改善無明顯幫助[12]。膽汁酸結(jié)合樹脂作為治療瘙癢的一線藥物，具有豐富的臨床經(jīng)驗(yàn)佐證和良好的安全性，是目前唯一被批準(zhǔn)用于治療膽汁淤積性瘙癢的藥物[13]。利福平作為二線治療藥物，在治療慢性膽汁淤積繼發(fā)性瘙癢方面卓有成效，特別是對不能耐受或?qū)δ懼峤Y(jié)合受體應(yīng)答不佳的瘙癢癥患者作用良好。納曲酮是阿片類藥物的拮抗劑，作為治療膽汁淤積性瘙癢的三線藥物，其在PBC中控制瘙癢的功效已在2項(xiàng)隨機(jī)對照試驗(yàn)中得到證實(shí)[14]。舍曲林和加巴噴丁屬于選擇性5-羥色胺再攝取抑制劑，作為膽汁淤積性瘙癢的經(jīng)驗(yàn)治療藥物，通常在瘙癢患者對其他藥物無反應(yīng)的情況下應(yīng)用[15]。在一項(xiàng)小型安慰劑對照試驗(yàn)中，舍曲林已被證明可有效改善患者瘙癢癥狀，但其緩解瘙癢與其抗抑郁作用無關(guān)[16]。目前,需要更多的多中心安慰劑對照試驗(yàn)對加巴噴丁的安全性及有效性進(jìn)行驗(yàn)證。

乏力是另一種常見癥狀，會影響約80%的PBC患者，其主要生物學(xué)特征包括白天嗜睡和自主神經(jīng)系統(tǒng)功能障礙[17-19]。有研究表明，乏力通常與焦慮癥、抑郁癥和睡眠障礙同時發(fā)生，被患者視為最影響生活質(zhì)量的癥狀[20-22]。與常規(guī)疲勞不同，PBC所引起的乏力與運(yùn)動無關(guān)，不能通過休息來緩解，并且其嚴(yán)重程度與疾病的組織學(xué)階段和自身抗體水平無關(guān)[23-24]。 盡管PBC患者乏力的具體機(jī)制尚未被完全闡明，但研究人員認(rèn)為，結(jié)構(gòu)性腦異常，自主神經(jīng)系統(tǒng)功能異常，心理因素及周圍肌肉線粒體功能異常程度等可能在發(fā)病機(jī)制中占很大比例[25-28]。目前尚無針對PBC乏力的特定治療方法，臨床評估應(yīng)先從排除可能引起乏力的其他疾病(如貧血，甲狀腺功能減退和抑郁)開始。如果乏力癥狀嚴(yán)重影響了患者的日常生活，可以嘗試使用莫達(dá)非尼(一種批準(zhǔn)用于發(fā)作性睡病的興奮劑)來幫助患者緩解虛弱癥狀[29-30]。

2 “亞臨床”PBC的臨床特征

AMA陽性而ALP正常，并且肝活檢符合PBC肝組織診斷者被定義為“亞臨床”PBC患者。法國一項(xiàng)多中心、前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn),在AMA陽性但ALP正常的人群中,5年內(nèi)PBC的發(fā)生率僅為16%[31]。GULAMHUSEIN等[32]的研究成果佐證了上述發(fā)現(xiàn)：在PBC患者的一級親屬中,單純AMA陽性者隨訪8年后無一例發(fā)展為PBC。但與上述發(fā)現(xiàn)不同的是，MITCHISON等[33]曾對29例AMA陽性而ALP正常者進(jìn)行了肝臟活檢，發(fā)現(xiàn)27例患者顯示了PBC的組織學(xué)特征。METCALF等[34]在1996年同樣對一組由29例無癥狀的AMA陽性患者組成的隊(duì)列進(jìn)行了研究，肝活檢篩查發(fā)現(xiàn)24例患者的組織學(xué)病變與PBC相符。在平均17.8年的隨訪期間，76%的患者出現(xiàn)PBC癥狀，83%的患者肝臟檢查顯示膽汁淤積。然而，沒有患者發(fā)展為門脈高壓或肝硬化，也沒有患者死于PBC，研究人員指出這些患者的疾病進(jìn)展非常緩慢。一項(xiàng)來自瑞士的隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，80% AMA陽性且ALP水平正常的患者具有典型的或與PBC相一致的肝臟組織學(xué)表現(xiàn)。同時該項(xiàng)研究發(fā)現(xiàn)在22例接受UDCA治療的“亞臨床”PBC患者中有14例在治療前谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶(gamma-glutamyltransferase,GGT)水平高于正常值，提出了GGT可以作為“亞臨床”PBC患者潛在的生物標(biāo)志物[35]。GERUSSI等[36]進(jìn)行的大型國際研究也報(bào)告了GGT水平在預(yù)測PBC肝移植或死亡中的可靠預(yù)后價(jià)值。這些結(jié)果的差異可能是由于各項(xiàng)研究所使用的技術(shù)和診斷閾值及篩查人群的類型、年齡和性別結(jié)構(gòu)不同造成的，因此,對于單純AMA陽性患者,是否需要行肝活檢進(jìn)一步明確診斷,目前尚缺乏足夠的臨床證據(jù),仍然需要多中心、前瞻性的大樣本研究進(jìn)一步明確。

近期上海仁濟(jì)醫(yī)院的研究人員在60例AMA陽性而ALP正常的試驗(yàn)組中發(fā)現(xiàn)了49例“亞臨床”PBC患者，并且其存在明顯膽管反應(yīng)及膽管細(xì)胞衰老的表現(xiàn)，但輕于典型 PBC 組，提示“亞臨床”PBC 患者確實(shí)存在一定程度的膽管損傷。AMA陽性可在患者出現(xiàn)臨床癥狀、生化異常和組織學(xué)變化之前出現(xiàn),及早行AMA檢查可及時發(fā)現(xiàn)患者并有助于檢測有PBC 家族史的人群[37]。同時建議該類患者尤其 AMA≥1∶320和ALP>0.475 ULN 者及時進(jìn)行肝穿刺活檢術(shù)，以明確診斷[38]。進(jìn)一步的隨訪發(fā)現(xiàn)所有接受 UDCA治療的“亞臨床”PBC患者均未出現(xiàn)癥狀或肝功能持續(xù)異常，證明了終身服用UDCA的臨床指南可能也同樣適用于“亞臨床”PBC患者。

而日本之前的一項(xiàng)全國范圍研究比較了早期PBC患者治療組(UDCA在診斷后1年內(nèi)開始)和延期/不治療組(UDCA在診斷后1年開始或未給予UDCA治療)的總生存率、失代償癥狀的發(fā)生率和非肝臟相關(guān)病死率，發(fā)現(xiàn)延遲/不接受 UDCA 治療并不影響早期 PBC 患者終點(diǎn)事件的發(fā)生率[39]。并且提出早期PBC患者可能不需要UDCA的及時治療干預(yù)，而是受益于“觀察和等待”的治療方法。盡管這里研究的早期對象是指那些無癥狀、ALP<1.67×正常上限、正常膽紅素和肝臟組織學(xué)處于Ⅰ～Ⅱ期的患者，但是其與“亞臨床”PBC患者肯定存在一定的交叉性。

仁濟(jì)醫(yī)院及日本研究結(jié)果之間的差異性值得進(jìn)一步深究與挖掘?！皝喤R床”PBC患者的疾病進(jìn)展非常緩慢，而仁濟(jì)醫(yī)院的研究隨訪時間不足且樣本量較小，可能并沒有追蹤到研究對象出現(xiàn)生化學(xué)異常。而來自日本的大數(shù)據(jù)研究在樣本的選擇上存在一定問題，延遲/不進(jìn)行UDCA治療組的患者明顯更年輕，且ALP水平更低，另外一些UDCA治療中斷的患者被錯誤地記錄為從未接受過UDCA治療，這些可能對研究結(jié)果產(chǎn)生了一定的影響。具體這種“亞臨床”PBC患者是否需要在診斷初期即進(jìn)行UDCA治療仍然值得商榷，需要更加有效和持續(xù)時間和更長的臨床試驗(yàn)進(jìn)行輔助判斷。

PBC作為典型的肝臟特異的自身免疫性疾病，肝內(nèi)免疫失衡是其重要發(fā)病機(jī)制，目前尚不能被完全治愈。該病的發(fā)作具有隱匿性，早期難以被發(fā)現(xiàn)。掌握PBC患者的臨床特點(diǎn)對疾病的診斷和預(yù)后具有重要的指導(dǎo)意義。