類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎與感染相關(guān)研究進(jìn)展

謝巖 林翊萍（中國(guó)醫(yī)科大學(xué)，沈陽(yáng)110000）

1 感染在類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎發(fā)病機(jī)制中的作用

1.1 細(xì)菌感染與類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎

1.1.1 牙周病原菌感染牙齦卟啉單包菌（porphy?romonas gingivalis，Pg）是目前已知的口腔中唯一一種能合成肽酰精氨酸脫亞胺酶（peptidylarginine deiminase，PAD）的微生物，在PAD的活化作用下，精氨酸轉(zhuǎn)變?yōu)楣习彼?，產(chǎn)生環(huán)瓜氨酸蛋白（cyclic citrullinated peptide，CCP），從而誘導(dǎo)anti-CCP抗體的產(chǎn)生［1］。國(guó)內(nèi)有研究發(fā)現(xiàn)牙周致病菌可能通過(guò)促進(jìn)分泌TNF-α、IL-6、IL-1β和IL-17加速類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎（rheumatoid arthritis，RA）的發(fā)生并加重癥狀［2］。MERCADO等［3］對(duì)1 421例患者的數(shù)據(jù)分析表明，62.5%的RA患者處于牙周疾病快速進(jìn)展期，同時(shí)還指出中度和重度牙周炎患者患RA的風(fēng)險(xiǎn)更高，RA患者患牙周炎的風(fēng)險(xiǎn)也較高。BIYIKOGLU等［4］研究發(fā)現(xiàn)通過(guò)控制RA患者的牙周和牙齦下的感染，RA的關(guān)節(jié)炎癥狀就可以有所減輕。黃林芳等［5］發(fā)現(xiàn)唾液乳桿菌群在RA患者中比例增加，并且與IgG水平呈正相關(guān)，而在經(jīng)過(guò)治療后的患者唾液乳桿菌能部分恢復(fù)。但盡管如此RA并不能簡(jiǎn)單的歸因于感染。

1.1.2 腸道菌群感染日本學(xué)者YAMANISHI［6］等研究發(fā)現(xiàn)除外消化系統(tǒng)疾病，幽門(mén)螺桿菌（helico?bacter pylori，HP）感染也會(huì)引起某些自身免疫性疾病，如原發(fā)性血小板減少性紫癜、RA等，其可能的原因?yàn)榧兓腍P尿素酶刺激Th1細(xì)胞，產(chǎn)生了IgM型類(lèi)風(fēng)濕因子（rheumatoid factor，RF）、抗SS-DNA抗體和抗磷脂抗體。ZENTILIN等［7］研究發(fā)現(xiàn)根除HP治療可能在一定程度上控制RA患者的病情。除HP外另有多種腸道細(xì)菌可能與RA有關(guān)。GOTO等［8］研究發(fā)現(xiàn)腸道共生菌-分段節(jié)狀絲菌（segmentedfilamentous bacteria，SFB）能夠誘導(dǎo)小鼠固有層中Th17細(xì)胞的產(chǎn)生和活化并且分泌IL-17觸發(fā)炎癥性關(guān)節(jié)炎和自身免疫反應(yīng)。WU等［9］研究人員發(fā)現(xiàn)，在無(wú)菌環(huán)境中，易患關(guān)節(jié)炎的K/BxN小鼠并無(wú)明顯的關(guān)節(jié)炎癥狀，但當(dāng)用SFB感染無(wú)菌小鼠時(shí)，被感染的小鼠表現(xiàn)出了關(guān)節(jié)炎的癥狀。黃林芳等［5］通過(guò)辨認(rèn)117 219個(gè)高表達(dá)于RA患者的基因標(biāo)記，并將這些基因整合入宏基因組關(guān)聯(lián)組群（MLGs），形成了RA患者高表達(dá)的MLGs和對(duì)照組高表達(dá)的MLGs，研究發(fā)現(xiàn)RA患者腸道高表達(dá)革蘭陽(yáng)性菌、低表達(dá)革蘭陰性菌，還原性乙酰輔酶A通路產(chǎn)生的乙酸鹽的細(xì)菌（如某些梭菌屬）的表達(dá)高于健康對(duì)照組，而RA組的脂多糖合成、轉(zhuǎn)運(yùn)和分泌能力低于對(duì)照組。有研究表明干酪乳桿菌在降低RA患者血清IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、TNF-α含量的同時(shí)能夠提高IL-10等抗炎因子的水平，從而降低疾病的活動(dòng)性［10］。MAR?IETTA等［11］用人類(lèi)腸道的共生菌Prevotella histicola治療關(guān)節(jié)炎易感小鼠后發(fā)現(xiàn)，小鼠關(guān)節(jié)炎發(fā)生率和嚴(yán)重程度明顯下降。

1.1.3 分枝桿菌感染熱休克蛋白60（heat shock protein，HSP60）作為指導(dǎo)新生肽鏈按正確方式折疊的分子伴侶之一，又名伴侶素60（Cpn60）幾乎存在于所有生命體。Cpn60在分枝桿菌中有兩個(gè)拷貝Cpn60.1和Cpn60.2，Cpn60.2（即HSP65）。HSP65為分枝桿菌的主要抗原之一具有很強(qiáng)的免疫原性，在感染機(jī)體后能夠高度表達(dá)并被免疫系統(tǒng)識(shí)別。有研究表明來(lái)自佐劑性關(guān)節(jié)炎鼠的CD4+T細(xì)胞識(shí)別的抗原表位為分枝桿菌HSP65多肽，該細(xì)胞不僅能識(shí)別分枝桿菌，而且能刺激軟骨蛋白聚糖增殖，而該多肽與軟骨蛋白聚糖有一定的同源性，推斷分枝桿菌HSP65可能通過(guò)分子模擬機(jī)制誘導(dǎo)了針對(duì)軟骨蛋白聚糖的自身免疫反應(yīng)［12］。HSP具有高度保守性，人HSP60與菌HSP65同源性約為46%，具有相似的抗原表位，推測(cè)機(jī)體感染分枝桿菌后可能誘導(dǎo)人體自身T細(xì)胞攻擊自身抗原，導(dǎo)致人自身免疫性疾?。?3］。

1.2 病毒感染與RA

1.2.1 EB病毒EB病毒在人群中的感染是普遍存在的，具有嗜人類(lèi)B淋巴細(xì)胞的特性，感染人體后可以終身潛伏在人體的淋巴細(xì)胞內(nèi)產(chǎn)生IgG/VCA并可以長(zhǎng)期存在，但當(dāng)機(jī)體受到某種特定刺激后，抗原與抗體結(jié)合形成免疫復(fù)合物后IgG變性，變性的IgG成為新抗原刺激機(jī)體產(chǎn)生IgM抗體（即RF）等一系列抗體譜［14-15］。

1.2.2 人類(lèi)微小病毒感染人類(lèi)微小病毒B19（human parvovirus，HPV B19）的mRNA有2個(gè)開(kāi)放讀框（open reading frame，ORF），左側(cè)的ORF編碼77 kD的非結(jié)構(gòu)蛋白NS1。NS1蛋白的表達(dá)能夠使許多培養(yǎng)細(xì)胞中的炎癥細(xì)胞因子IL-6水平增高，而IL-6與滑膜細(xì)胞的增生和關(guān)節(jié)炎有關(guān)，在RA患者的關(guān)節(jié)中能夠發(fā)現(xiàn)高水平的IL-6和其他炎癥細(xì)胞因子，而抗IL-6抗體可以抑制RA的臨床癥狀［16］。

2 RA合并感染的易感因素

2.1 生物制劑的應(yīng)用目前已批準(zhǔn)可用于治療RA的生物制劑主要有四大類(lèi)別，它們分別是針對(duì)TNF-α、IL-1、B淋巴細(xì)胞和T淋巴細(xì)胞發(fā)揮治療作用［17］。ST CLAIR EW等［18］對(duì)1 040例RA患者的研究表明英夫利昔單抗（inflximab）（不論劑量大?。┞?lián)合甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）治療RA時(shí)的嚴(yán)重感染概率均高于單用MTX，且在英夫利昔治療組中出現(xiàn)了4例活動(dòng)性肺結(jié)核患者。KEYSTONE等［19］研究發(fā)現(xiàn)阿達(dá)木單抗（adalimumab）40 mg聯(lián)合MTX時(shí)發(fā)生嚴(yán)重感染的概率明顯高于單用MTX，但阿達(dá)木單抗20 mg聯(lián)合MTX時(shí)發(fā)生嚴(yán)重感染的概率并無(wú)明顯增高。一項(xiàng)為期5年的Ⅲ期臨床試驗(yàn)表明應(yīng)用戈利木單抗其嚴(yán)重感染、機(jī)會(huì)性感染的發(fā)生率和安慰劑組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且不良反應(yīng)發(fā)生率并未隨時(shí)間的延長(zhǎng)而增加［20］。國(guó)外有研究表明MTX與賽妥珠單抗聯(lián)合使用較單用MTX組相比，其感染風(fēng)險(xiǎn)未見(jiàn)明顯增加［21-22］。有Meta分析表明賽妥珠單抗嚴(yán)重感染發(fā)生率高于戈利木單抗［23］。KLARESK?OG等［24］研究發(fā)現(xiàn)MTX、依那西普（etanercept）和MTX與依那西普聯(lián)合治療時(shí)其發(fā)生感染及嚴(yán)重感染的概率相似。SALLIOT等［25］通過(guò)對(duì)4項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照研究的薈萃分析表明，與安慰劑和傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥相比，無(wú)論阿那白滯素（anakinra）劑量高低均不增加RA嚴(yán)重感染的風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)Ⅲ期臨床試驗(yàn)的最初24周研究表明，MTX-利妥昔單抗（rituximab）組與MTX-安慰劑組發(fā)生嚴(yán)重感染的概率相似，且無(wú)一例結(jié)核與機(jī)會(huì)性感染發(fā)生［26］。KEYSTONE等［27］對(duì)不同療程的利妥昔單抗治療分析發(fā)現(xiàn)，隨療程的延長(zhǎng)其嚴(yán)重感染的發(fā)生率也隨之增高，但并未出現(xiàn)一例結(jié)核、機(jī)會(huì)性感染及病毒感染復(fù)發(fā)。一項(xiàng)為期1年、共652例活動(dòng)性RA的多中心、隨機(jī)、雙盲對(duì)照實(shí)驗(yàn)研究表明，阿巴西普（abatacept）+MTX組發(fā)生嚴(yán)重感染的概率與安慰劑+MTX組相比差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義［28］。SALLIOT等［25］通過(guò)對(duì)5項(xiàng)臨床試驗(yàn)的薈萃分析顯示，與安慰劑和傳統(tǒng)的抗風(fēng)濕藥相比，阿巴西普并不增加RA患者嚴(yán)重感染的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。

2.2 糖皮質(zhì)激素的應(yīng)用糖皮質(zhì)激素通過(guò)其多重免疫調(diào)節(jié)作用的同時(shí)也降低了機(jī)體的免疫防御能力引起繼發(fā)感染。長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素存在一定的不良反應(yīng)，尤其以肺部感染較為常見(jiàn)［29］。黎志鋒等［30］通過(guò)對(duì)128例RA患者研究表明關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射激素的肺部感染發(fā)生率低于口服應(yīng)用。據(jù)徐建華等［31］對(duì)近13年來(lái)隨訪的22例死亡的RA患者死亡原因分析研究表明合并嚴(yán)重感染的RA死亡患者的比例占27%，這些患者均有長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素史。

2.3 慢作用抗風(fēng)濕藥的應(yīng)用蘭瑛等［32］通過(guò)檢索MTX治療RA的安全性相關(guān)文獻(xiàn)結(jié)果表明最常見(jiàn)的不良反應(yīng)為消化系統(tǒng)不良反應(yīng)，其次為誘發(fā)感染（26.06%），但主要為輕中度癥狀。李小峰等［33］研究表明MTX與環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）聯(lián)合應(yīng)用治療RA與單用MTX、CTX相比其不良反應(yīng)事件發(fā)生率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，且無(wú)嚴(yán)重感染，多數(shù)不良反應(yīng)事件為一過(guò)性表現(xiàn)。黃建林等［34］對(duì)100例RA患者研究發(fā)現(xiàn)單獨(dú)應(yīng)用來(lái)氟米特（leflunomide，LEF）治療24周期間出現(xiàn)40例53件與藥物有關(guān)的不良反應(yīng)事件，以轉(zhuǎn)氨酶升高15例、外周白細(xì)胞減少14例和急性上呼吸道感染4例分別占前三位。吳麗瑤等［35］對(duì)46例風(fēng)濕病患者研究發(fā)現(xiàn)，21例出現(xiàn)了與應(yīng)用環(huán)孢素（cyclosporin A，CsA）相關(guān)的不良反應(yīng)，其中感染10例居首位，在10例出現(xiàn)感染患者中肺結(jié)核復(fù)發(fā)2例予抗結(jié)核治療后好轉(zhuǎn)，反復(fù)多部位感染1例。

綜上所述，無(wú)論是引起RA發(fā)病的可能主要環(huán)境因素之一，還是作為RA的重要并發(fā)癥，感染在RA發(fā)生發(fā)展過(guò)程中均具有重要地位，兩者相互促進(jìn)，密切相關(guān)。許多與RA有關(guān)的微生物（大腸桿菌、結(jié)核分枝桿菌、EB病毒）蛋白有一段共同序列QK/RRAA，上述細(xì)菌或病毒進(jìn)入機(jī)體后其QK/RRAA多肽片段可誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體，而該抗體又可與機(jī)體自身抗原的QK/RRAA序列結(jié)合，從而引起自身免疫反應(yīng)［36］。隨著對(duì)RA認(rèn)識(shí)的不斷提高，病原生物引起RA發(fā)病的作用機(jī)制將會(huì)進(jìn)一步揭示，RA作為一種以關(guān)節(jié)滑膜慢性炎癥為特點(diǎn)的自身免疫性疾病具有高度致殘性，目前臨床上治療RA的藥物雖可控制大部分RA癥狀，但都無(wú)法根治且多需要長(zhǎng)期應(yīng)用，導(dǎo)致不同程度的不良反應(yīng)。期望通過(guò)明確病原體在RA發(fā)生發(fā)展中的作用為RA的治療提供新思路、新方法。MTX、LEF等慢作用抗風(fēng)濕藥物作為一線用藥廣泛應(yīng)用于臨床，但因其起效慢，或?qū)δ承╇y治性、伴有系統(tǒng)性損害的RA達(dá)不到臨床緩解，臨床上常加用糖皮質(zhì)激素治療。糖皮質(zhì)激素能顯著抑制炎癥反應(yīng)，但長(zhǎng)期應(yīng)用可誘發(fā)感染、高血壓、高血糖、骨質(zhì)疏松等不良反應(yīng)，故在使用中要嚴(yán)格控制劑量及療程，盡早盡快減停。近年快速發(fā)展的生物制劑不斷為RA的治療帶來(lái)新的希望，不同個(gè)體對(duì)不同生物制劑的反應(yīng)性也各不相同，因此對(duì)于生物制劑的選用要注意個(gè)體化。感染作為RA的常見(jiàn)不良反應(yīng)，其發(fā)生率與激素、免疫抑制劑及生物制劑的使用是平行相關(guān)的。其中RA的假性感染性關(guān)節(jié)炎常常表現(xiàn)出發(fā)熱、寒戰(zhàn)、膿性滑液，是病情惡化的表現(xiàn)，在臨床中要予以高度重視并及時(shí)與感染鑒別。提高對(duì)RA繼發(fā)感染的重視程度，早期診斷、早期治療從而改善患者預(yù)后、減輕患者痛苦。因此不斷探索RA與感染的相關(guān)研究是有意義的，應(yīng)該引起更多的關(guān)注。