大劑量黃芪注射液聯(lián)合霉酚酸酯治療小兒狼瘡性腎炎的臨床效果①

袁曉穎 李春珍 崔潔媛（河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科，石家莊050000）

狼瘡性腎炎可出現(xiàn)發(fā)熱、蝶形紅斑、關(guān)節(jié)痛等表現(xiàn)［1］。據(jù)調(diào)查資料顯示，我國狼瘡性腎炎的發(fā)病率約為1‰，需高度重視［2］。目前常用糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯治療狼瘡性腎炎，具有抗炎、鎮(zhèn)痛、抑制免疫紊亂等效果，但仍有部分患者治療無效，且頻繁復(fù)發(fā)［3-5］。狼瘡性腎炎患兒機(jī)體素質(zhì)差，常規(guī)治療方案的效果也不甚理想［6-7］。有研究指出，大劑量黃芪注射液聯(lián)合霉酚酸酯輔助治療自身免疫性腎病的效果良好，推測(cè)該療法可用于小兒狼瘡性腎炎的治療中［8］。但該療法在小兒狼瘡性腎炎中的有效性和安全性報(bào)道尚少。鑒于此，本研究特展開分組對(duì)照試驗(yàn)探討大劑量黃芪注射液聯(lián)合霉酚酸酯對(duì)小兒狼瘡性腎炎的療效及作用，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 資料

1.1.1 臨床資料在經(jīng)過醫(yī)院倫理委員會(huì)審批同意后選取2016年9月至2018年7月河北醫(yī)科大學(xué)附屬河北省兒童醫(yī)院腎臟免疫科收治的符合篩選標(biāo)準(zhǔn)的狼瘡性腎炎患兒共64例，采用隨機(jī)數(shù)字表分為2組。2組患兒的臨床資料對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），見表1。

表1 2組臨床資料Tab.1 Clinical data of two groups

1.1.2 篩選標(biāo)準(zhǔn)①均確診為狼瘡性腎炎［9］；②年齡均≤12歲；③辨證屬氣虛證型［10］；④符合霉酚酸酯治療指征；⑤家屬和（或）本人均知情同意。

1.1.3 排除標(biāo)準(zhǔn)①伴有其他類型并發(fā)癥者，如心肌損害、關(guān)節(jié)炎等；②先天性發(fā)育畸形或功能障礙者；③伴有其他類型疾病者，如腦癱、自閉癥等；④存在認(rèn)知功能損害或意識(shí)障礙者；⑤伴有嚴(yán)重外傷者；⑥有液體限制的狼瘡性腎炎患兒；⑦其他繼發(fā)性腎病患兒。

1.1.4 藥物及儀器潑尼松（寧波美諾華天康藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字H13022373，規(guī)格：5 mg，生產(chǎn)批號(hào)：1605002）；霉酚酸酯（上海羅氏有限公司，國藥準(zhǔn)字H20031240，規(guī)格：0.25 g，生產(chǎn)批號(hào)：20160418A）；黃芪注射液（正大青春寶藥業(yè)有限公司，國藥準(zhǔn)字Z33020179，規(guī)格：10 ml，生產(chǎn)批號(hào)：2016042201）；全自動(dòng)生化分析儀（日立公司7600型）。

1.2 方法

1.2.1 分組西藥組：①常規(guī)糖皮質(zhì)激素：潑尼松初始劑量為0.2 mg/kg，每天1次，持續(xù)3個(gè)月；②霉酚酸酯：霉酚酸酯初始20~30 mg/（kg·d）（總量<1.5 g/d），病情好轉(zhuǎn)后減量至0.25 g/d維持，持續(xù)3個(gè)月。聯(lián)合組：①常規(guī)西藥包括常規(guī)糖皮質(zhì)激素和霉酚酸酯，用法均完全同西藥組；②大劑量黃芪注射液：黃芪注射液0.5 ml/kg+5%葡萄糖溶液250 ml，混合均勻后靜脈滴注，黃芪注射液最大用藥劑量為30 ml，每天1次，持續(xù)3個(gè)月。

1.2.2 觀察指標(biāo)

1.2.2.1 系統(tǒng)性紅斑狼瘡疾病的活動(dòng)指數(shù)（SLE?DAI）評(píng)分分別于治療前后評(píng)價(jià)，包括癲癇發(fā)作、精神癥狀、器質(zhì)性疾病、視覺受損等維度，評(píng)分為0~4分認(rèn)為基本無活動(dòng)；評(píng)分為5~9分認(rèn)為輕度活動(dòng)；評(píng)分為10~14分認(rèn)為有中度活動(dòng)；評(píng)分≥15分認(rèn)為有重度活動(dòng)。

1.2.2.2 臨床療效參照《KDIGO指南解讀：狼瘡性腎炎治療》［11］，將治療后尿蛋白<1 g/d，SLEDAI評(píng)分≤9分，血尿定性改善≥2級(jí)，腎功能基本恢復(fù)正常者記為顯著緩解；將治療后尿蛋白減少但未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)，SLEDAI評(píng)分下降但仍≥10分，血尿定性改善1級(jí)，腎功能有所恢復(fù)者記為部分緩解；將治療后未達(dá)上述標(biāo)準(zhǔn)者記為無效。

1.2.2.3 腎功能包括血尿素氮（BUN）、血肌酐（Scr），需采用全自動(dòng)生化分析儀（日本日立7600型）檢測(cè)。

1.2.2.4狼瘡性腎炎相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢查指標(biāo)包括24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白，采用全自動(dòng)生化分析儀（邁瑞B(yǎng)S-280型）檢測(cè)。

1.2.2.5 細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)和免疫細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD8+、Th17、CD4+CD25highTreg需采用流式細(xì)胞儀（邁瑞醫(yī)療BriCyte?E6型）檢測(cè)，并計(jì)算CD4+/CD8+；相關(guān)細(xì)胞因子包括IL-17、IL-21、轉(zhuǎn)化生長因子-β1（TGFβ1）、IL-10，需采用全自動(dòng)生化分析儀檢測(cè)。

1.2.2.6 安全性以2組總不良反應(yīng)發(fā)生率評(píng)價(jià)。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析將SPSS26.0軟件作為統(tǒng)計(jì)學(xué)工具，若計(jì)量資料符合正態(tài)分布，則以±s描述，采用成組t檢驗(yàn)組間差異，采用配對(duì)t檢驗(yàn)本組內(nèi)差異；計(jì)數(shù)資料以“%”描述，以χ2檢驗(yàn)，當(dāng)理論頻數(shù)為1~5時(shí)需進(jìn)行χ2校正；等級(jí)分布資料以秩和檢驗(yàn)。P<0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 SLEDAI評(píng)分變化治療前2組SLEDAI評(píng)分對(duì)比差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組SLE?DAI評(píng)分均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合組治療后SLEDAI評(píng)分低于西藥組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05）。見表2。

表2 治療前后兩組SLEDAI評(píng)分變化（±s，分）Tab.2 Changes of SLEDAI scores before and after treat?ment（±s，score）

表2 治療前后兩組SLEDAI評(píng)分變化（±s，分）Tab.2 Changes of SLEDAI scores before and after treat?ment（±s，score）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.2 臨床療效2組臨床療效分布比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（Z=5.866，P=0.019）。見表3。

表3 2組臨床療效（例）Tab.3 Clinical efficacy of two groups（n）

2.3 腎功能變化治療前2組BUN、Scr水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組BUN、Scr水平均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），聯(lián)合組治療后上述指標(biāo)水平均低于西藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表4。

表4 治療前后腎功能變化（±s）Tab.4 Changes of renal function before and after treatment（±s）

表4 治療前后腎功能變化（±s）Tab.4 Changes of renal function before and after treatment（±s）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.4 狼瘡性腎炎相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化治療前2組狼瘡性腎炎相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組患兒的24 h尿蛋白定量、尿微量白蛋白、尿β2微球蛋白均低于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且聯(lián)合組治療后上述指標(biāo)水平均低于西藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表5。

表5 狼瘡性腎炎相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化（±s）Tab.5 Changes of laboratory indexes related to lupus nephritis（±s）

表5 狼瘡性腎炎相關(guān)實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)變化（±s）Tab.5 Changes of laboratory indexes related to lupus nephritis（±s）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.5 細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)和細(xì)胞因子水平變化治療前2組T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th17、CD4+CD25highTreg水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05）；治療后2組患兒的T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平、Th17均低于治療前，CD4+CD25highTreg水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且聯(lián)合組治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+水平、CD4+CD25highTreg水平均高于西藥組，Th17低于西藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表6。

表6 細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)變化（±s）Tab.6 Changes of cellular immunology indexes（±s）

表6 細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)變化（±s）Tab.6 Changes of cellular immunology indexes（±s）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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治療前2組血清IL-17、IL-21、TGF-β1、IL-10水平比較差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P>0.05），治療后2組患兒IL-17、IL-21、IL-10水平均低于治療前，TGF-β1水平均高于治療前，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），且聯(lián)合組治療后IL-17、IL-21、IL-10水平均低于西藥組，TGF-β1水平高于西藥組，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P<0.05），見表7。

表7 免疫細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子變化（±s，ng/L）Tab.7 Changes of characteristic cytokines secreted by immune cells（±s，ng/L）

表7 免疫細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子變化（±s，ng/L）Tab.7 Changes of characteristic cytokines secreted by immune cells（±s，ng/L）

Note：Compared with those before treatment，1）P<0.05；compared with those in combination group，2）P<0.05.

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2.7 安全性聯(lián)合組有2例惡心、1例嘔吐、1例腹瀉、1例腹痛，總不良反應(yīng)發(fā)生率為15.63%；西藥組有1例惡心、1例嘔吐、1例腹瀉，總不良反應(yīng)發(fā)生率為9.38%。2組總不良反應(yīng)發(fā)生率比較差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（校正χ2=0.143，P=0.705）。

3 討論

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，狼瘡性腎炎當(dāng)屬“溫毒發(fā)斑”“水腫”等范疇，其根本病因是先天稟賦不足，腎精虧虛，以致氣血逆亂，陰陽失調(diào)，營衛(wèi)不和，衛(wèi)外不固［12-13］。現(xiàn)代中醫(yī)學(xué)家認(rèn)為，狼瘡性腎炎多屬氣虛證，先天稟賦不足，陰血虧虛，熱毒熾盛，陰損及陽可致陽氣不足；脾腎陽虛，開闔不利，水飲內(nèi)停，發(fā)為水腫，則肝腎內(nèi)損，脾氣虛耗，病情纏綿難愈。故而需補(bǔ)氣扶正、解毒利水［14-16］。

本次研究中，聯(lián)合組SLEDAI評(píng)分低于本組治療前和西藥組治療后，且其臨床療效優(yōu)于西藥組，可知大劑量黃芪注射液聯(lián)合霉酚酸酯、常規(guī)糖皮質(zhì)激素治療小兒狼瘡性腎炎的效果理想。黃芪是益氣養(yǎng)元、扶正祛邪、健脾利濕的要藥，黃芪注射液主要是從黃芪中提取的有效成分，兼具扶正祛邪、解毒利水之效，在氣虛證患兒中療效確切［17］。現(xiàn)代藥理研究證實(shí)，黃芪注射液中含有豐富的皂苷、酮類等成分，均可調(diào)節(jié)機(jī)體免疫功能，在特異性自身免疫疾病治療中具有積極作用［18］。此外，在本研究中2組治療后腎功能及狼瘡性腎炎相關(guān)實(shí)驗(yàn)室檢測(cè)指標(biāo)均顯著改善，且聯(lián)合組均優(yōu)于西藥組，可知大劑量黃芪注射液聯(lián)合常規(guī)糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯治療小兒狼瘡性腎炎期間可顯著改善腎功能、減輕狼瘡性腎炎的病情，與上述分析一致。

另外本研究中2組治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、Th17均下降，CD4+CD25highTreg均升高，而聯(lián)合組治療后T淋巴細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、CD4+CD25highTreg、TGF-β1水平均高于西藥組，而Th17、IL-17、IL-21、Th17水平低于西藥組，可知大劑量黃芪注射液聯(lián)合常規(guī)糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯可能有助于調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫；此外，本研究中2組治療后IL-17、IL-21、IL-10水平均下降，TGF-β1水平均升高，且聯(lián)合組治療后IL-17、IL-21、IL-10水平均低于西藥組，而TGF-β1水平高于對(duì)照組，表明大劑量黃芪注射液聯(lián)合常規(guī)糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯可能能夠調(diào)節(jié)免疫細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子。CD3+、CD4+、CD4+/CD8+均是常用的細(xì)胞免疫指標(biāo)，可用以評(píng)價(jià)細(xì)胞免疫狀態(tài)；Th17、CD4+CD25highTreg均是重要的CD4+T淋巴細(xì)胞亞群，前者高表達(dá)可分泌大量的IL-17、IL-21、IL-10，或者可介導(dǎo)機(jī)體免疫耐受并調(diào)節(jié)TGF-β1的分泌。有研究發(fā)現(xiàn)，在狼瘡性腎炎發(fā)病過程中，Th17、IL-17、IL-21、IL-10水平均偏高，CD4+CD25highTreg和TGF-β1水平則下降，Th17與CD4+CD25highTreg失衡，參與免疫紊亂并介導(dǎo)炎癥性腎損害［19］。此外，在狼瘡性腎炎患兒中由于機(jī)體免疫功能紊亂，免疫復(fù)合物大量形成，再加上自身抗體作用，使得細(xì)胞免疫反應(yīng)的活性降低，且可出現(xiàn)不同程度的腎功能損傷［20-21］。黃芪注射液在狼瘡性腎炎患兒中應(yīng)用可增強(qiáng)西藥對(duì)免疫平衡的調(diào)節(jié)作用，并且也可通過此作用達(dá)到減輕腎功能損傷的目的［22］。有研究顯示，黃芪可調(diào)節(jié)腎病患者的免疫功能，還可促進(jìn)肌肉蛋白、肝白蛋白的合成和釋放，增強(qiáng)機(jī)體免疫力［23-24］。故大劑量黃芪注射液聯(lián)合常規(guī)糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯治療小兒狼瘡性腎炎可改善細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)和免疫細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子。

本研究中，2組不良反應(yīng)相近，提示大劑量黃芪注射液輔助治療小兒狼瘡性腎炎安全可靠。既往曾有報(bào)道表明黃芪注射液在狼瘡性腎炎氣虛兼濕熱證中的療效不佳，安全性也堪憂［22］，本研究與其報(bào)道不符，推測(cè)與本研究所選均為氣虛證患兒有關(guān)。綜上所述，建議在小兒狼瘡性腎炎采用常規(guī)糖皮質(zhì)激素、霉酚酸酯治療期間聯(lián)合給予大劑量黃芪注射液靜滴，可減輕癥狀，增強(qiáng)療效，改善腎功能，控制病情，還可調(diào)節(jié)細(xì)胞免疫學(xué)指標(biāo)和免疫細(xì)胞分泌的特征性細(xì)胞因子，且不會(huì)顯著增多、加重不良反應(yīng)，值得推廣。