半夏瀉心湯治療胃癌研究?

董俊剛， 劉喜平， 崔國(guó)寧， 李沛清， 朱中博， 張志軒

(甘肅中醫(yī)藥大學(xué)， 蘭州 730000)

胃癌是最常見(jiàn)的消化道腫瘤之一[1]，嚴(yán)重威脅著人們的生命健康。放化療和手術(shù)是胃癌的主要治療手段，然而胃癌患者大多以中老年居多[2]，對(duì)手術(shù)和放化療不耐受。中醫(yī)藥作為行之有效的一種手段進(jìn)行及時(shí)干預(yù)，在改善患者臨床癥狀、提高對(duì)放化療的耐受性和改善術(shù)后、放化療不良反應(yīng)方面取得了較好的臨床療效。近年來(lái)，從基礎(chǔ)到臨床，半夏瀉心湯在治療胃癌各個(gè)階段都取得了眾多研究成果。本文就目前研究的成果進(jìn)行述評(píng)，以期歸納半夏瀉心湯防治胃癌的研究概況和擴(kuò)大半夏瀉心湯在治療胃癌方面的應(yīng)用，為其防治胃癌的研究提供參考。

1 半夏瀉心湯治療胃癌的理論基礎(chǔ)

中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，胃癌屬于胃脘痛、噎膈、反胃等范疇，其發(fā)生主要由外感六淫、飲食不節(jié)和情志失調(diào)傷及臟腑陽(yáng)氣及陽(yáng)虛內(nèi)寒、久而成積[3，4]?！吨T病源候論》曰[5]：“積聚者，由寒氣在內(nèi)所生也”，《素問(wèn)玄機(jī)原病式》亦曰：“癥瘕頹疝，堅(jiān)痞腹?jié)M……皆屬于寒?！薄端貑?wèn)·生氣通天論篇》曰：“陽(yáng)氣者，若天與日，失其所則折壽而不彰”，意思是陽(yáng)氣乃一身之根本，維持臟腑正常氣化的功能，若陰寒內(nèi)盛、日久傷陽(yáng)致陽(yáng)氣衰微，氣血津液失去陽(yáng)氣的溫煦和推動(dòng)作用導(dǎo)致痰瘀日久，加之外邪侵襲變生積聚，誠(chéng)如《諸病源候論·卷之三十一》曰[5]：“積聚者，由陰陽(yáng)不和，臟腑虛弱，受于風(fēng)邪，搏于臟腑之氣所為也?！薄鹅`樞·百病始生》曰：“積之始生，得寒乃生，厥乃成積也”，指出積聚乃陰邪所凝，得溫則行，且脾為太陰濕土，喜燥惡濕，易被痰濕所困，傷及脾陽(yáng)，致脾陽(yáng)不足，運(yùn)化失司，又生痰濕。誠(chéng)如《黃帝內(nèi)經(jīng)》所云：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”脾胃同居中焦，為氣機(jī)升降樞紐，痰濕困脾，升降失調(diào)，出入不利，產(chǎn)生氣滯，痰濁瘀血隨氣滯聚于某處，日久產(chǎn)生積聚?！毒霸廊珪?shū)》曰[6]：“凡脾胃不足或虛弱失調(diào)之人，多有積聚之病。”《靈樞·五變》亦指出：“脾胃之間，寒溫不次，邪氣稍至，蓄積留止，大聚乃起?！薄吨T病源候論》曰：“由寒氣在內(nèi)所生也。血?dú)馓撊?，風(fēng)邪搏于臟腑，寒多則氣澀，氣澀則生積聚也?！碧禎駜?nèi)生，瘀久化熱產(chǎn)生熱毒，陽(yáng)氣不足生寒于內(nèi)，痰瘀日久化熱于外，因虛致實(shí)，因?qū)嵵绿摚绱搜h(huán)往復(fù)，逐漸形成寒熱錯(cuò)雜的證候，故臨床常見(jiàn)胃癌患者尤其中晚期患者在內(nèi)寒的基礎(chǔ)上往往有外熱的表現(xiàn)[7]。

綜上分析，胃癌的發(fā)病機(jī)理是脾陽(yáng)不足，運(yùn)化失司，痰濕內(nèi)生，阻滯氣機(jī)的升降，導(dǎo)致氣滯血瘀、痰濕停聚久則成瘤，證型多屬寒熱錯(cuò)雜。其治法關(guān)鍵在于平調(diào)寒熱以恢復(fù)臟腑陰陽(yáng)，辛開(kāi)苦降以調(diào)暢氣機(jī)升降。平調(diào)寒熱、辛開(kāi)苦降的代表方出自于《傷寒論》的半夏瀉心湯，由半夏、黃連、黃芩、甘草、干姜、大棗、人參組成，半夏、干姜、黃芩、黃連平調(diào)寒熱使臟腑陰陽(yáng)得以平衡，辛開(kāi)苦降使氣機(jī)升降得以調(diào)暢，甘草、大棗、人參扶助正氣，拖毒外出，共奏補(bǔ)虛瀉實(shí)、寒熱同調(diào)、化痰散結(jié)祛癌毒之功。國(guó)內(nèi)名醫(yī)運(yùn)用半夏瀉心湯加減治療胃癌或改善胃癌術(shù)后化療不良消化道反應(yīng)取得了很好的療效。如裴正學(xué)[8]以烏梅合劑、金鈴子散合劑及半夏瀉心湯加減治療脾胃濕熱型胃癌取得了很好的臨床療效。劉松江[9]運(yùn)用半夏瀉心湯和六君子加減對(duì)賁門(mén)、胃底低分化腺癌合并慢性淺表性胃炎的患者治療后，胃痛、胃脹、飲水嗆咳等癥狀緩解，病情穩(wěn)定，無(wú)復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移。胃癌患者化療后出現(xiàn)腹瀉, 腹中隱痛、 吞酸、惡心、食少、 食欲不振、腹脹等癥狀，王三虎給予半夏瀉心湯治療后病情穩(wěn)定，癥狀減輕，生活質(zhì)量提高[10]，可見(jiàn)半夏瀉心湯治療胃癌有著堅(jiān)實(shí)的臨床基礎(chǔ)。

2 半夏瀉心湯對(duì)胃癌各階段的防治作用

2.1 逆轉(zhuǎn)或阻止胃黏膜的癌前病變

胃癌是由正常胃黏膜在致病因素作用下發(fā)生的癌變，其模式是正常胃黏膜→慢性胃炎→萎縮性胃炎→腸上皮化生→異型增生→胃癌。胃癌前病變主要病理特點(diǎn)為異型增生和腸上皮化生。經(jīng)Logistic回歸模型分析胃癌前病變的中醫(yī)證型規(guī)律發(fā)現(xiàn)，脾胃虛弱易導(dǎo)致腸上皮化生，胃絡(luò)瘀血易導(dǎo)致異型增生[11]。進(jìn)一步研究表明，胃絡(luò)瘀滯型胃黏膜癌的增生程度和腸化生程度比氣滯型、胃熱型更為嚴(yán)重，有85.71%脾胃虛弱證患者的PTEN基因呈陽(yáng)性表達(dá)[12]。國(guó)內(nèi)廣泛認(rèn)為，脾虛絡(luò)瘀是胃癌癌前病變的基本病機(jī)特征[13]，半夏瀉心湯具有補(bǔ)虛瀉實(shí)、辛開(kāi)散結(jié)、苦降通瘀之功，十分契合胃癌癌前病變“痰瘀阻滯，脾胃虛弱所致中焦氣機(jī)升降失調(diào)”的病機(jī)，半夏瀉心湯及拆方各組都能在一定程度上阻斷、逆轉(zhuǎn)實(shí)驗(yàn)大鼠胃癌前病變的發(fā)展，辛開(kāi)組、苦降組、辛苦組的效果較為明顯[14]。臨床已有報(bào)道，半夏瀉心湯或半夏瀉心湯加味治療胃癌癌前病變?nèi)〉昧撕芎玫寞熜Аｊ愑忻鱗15]發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯加減可改善慢性胃炎、消化性潰瘍的臨床癥狀，阻止或逆轉(zhuǎn)慢性胃炎、消化性潰瘍惡變。此外，HP長(zhǎng)期感染則可引起胃癌、胃相關(guān)性淋巴瘤等惡性病變，而半夏瀉心湯被證實(shí)能夠抑制幽門(mén)螺桿菌對(duì)胃黏膜的損傷，防止胃癌的發(fā)生[16]。有學(xué)者進(jìn)一步研究表明，半夏瀉心湯聯(lián)合三聯(lián)抗HP療法對(duì)胃癌前病變患者胃痛胃脹等癥狀控制的總有效率明顯高于三聯(lián)療法[17]，說(shuō)明半夏瀉心湯對(duì)胃癌癌前病變療效確切，安全可靠。

2.2 調(diào)節(jié)胃癌微環(huán)境，抑制胃癌的生長(zhǎng)增殖

胃癌微環(huán)境是由胃癌細(xì)胞、基質(zhì)細(xì)胞(間充質(zhì)干細(xì)胞、成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、淋巴細(xì)胞等)、細(xì)胞外基質(zhì)和生長(zhǎng)因子、細(xì)胞因子及其他小分子等共同構(gòu)成的一個(gè)復(fù)雜的動(dòng)態(tài)環(huán)境系統(tǒng)[18]，胃癌微環(huán)境對(duì)胃癌的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)都有促進(jìn)作用。有學(xué)者認(rèn)為，胃癌微環(huán)境是“痰環(huán)境”，為胃癌的生長(zhǎng)轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)創(chuàng)造了良好的條件[19]。氣機(jī)升降出入失調(diào)，痰聚于某處發(fā)為腫塊，形成新的轉(zhuǎn)移灶，誠(chéng)如《圣濟(jì)總錄·痰飲門(mén)》曰[20]：“人之有形, 借水飲以滋養(yǎng);水之所化, 憑氣脈以宣流……三焦氣澀, 脈道閉塞, 則水飲停滯, 不得宣行, 聚而成痰”，故“凡人身上中下有塊者，多屬痰”，而“善治痰者，不治痰而治氣”。半夏瀉心湯辛開(kāi)散結(jié)、苦降化痰，辛散為陽(yáng)、苦降為陰，一陰一陽(yáng)，陰陽(yáng)既濟(jì)，升中寓降，降中有升，化痰而不溫燥，清熱而不冰伏，使氣機(jī)調(diào)暢，氣順則痰消。對(duì)半夏瀉心湯拆方研究表明[21]，除辛開(kāi)組、苦降組對(duì)胃癌微環(huán)境中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞G2/M期無(wú)明顯作用外，甘補(bǔ)組及去全方組均能降低G2/M期細(xì)胞比例，全方組及甘補(bǔ)組胃癌微環(huán)境中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞c-myc和TERT蛋白表達(dá)水平明顯降低。此外，課題組前期研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯可誘導(dǎo)人胃癌細(xì)胞凋亡，抑制人胃癌細(xì)胞增殖[22，23]。也有學(xué)者證實(shí)[24]，半夏瀉心湯高濃度能夠增加胃癌SGC-701細(xì)胞G1期的比例，促進(jìn)其凋亡，對(duì)胃癌細(xì)胞增殖有一定的抑制作用。近期研究發(fā)現(xiàn)，半夏瀉心湯對(duì)胃癌微環(huán)境中骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的惡性轉(zhuǎn)化亦有明顯的干預(yù)作用[25]。同時(shí)發(fā)現(xiàn)半夏瀉心湯聯(lián)合IL-12轉(zhuǎn)染骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞能夠抑制胃癌荷瘤裸鼠的瘤重及瘤體體積[26]。臨床研究表明[27]，半夏瀉心湯合四君子湯加味能夠改善患者惡心、嘔吐、納差、上腹部痞滿、乏力等臨床癥狀，減輕骨髓抑制和炎癥反應(yīng)，增加外周血CD4淋巴細(xì)胞數(shù)目，增強(qiáng)NK細(xì)胞活性，提高免疫力。以上研究表明，半夏瀉心湯可調(diào)節(jié)胃癌微環(huán)境，抑制胃癌的發(fā)生發(fā)展。

2.3 保護(hù)腹膜間皮細(xì)胞，抑制胃癌腹膜轉(zhuǎn)移

目前，臨床對(duì) I 期胃癌的確診率僅占 4.1%，約 25%的胃癌患者在術(shù)前或術(shù)中即被診斷有腹膜轉(zhuǎn)移[28]，對(duì)進(jìn)展期胃癌即使實(shí)施了根治手術(shù)，術(shù)后也有 40%～60%的患者發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，最終導(dǎo)致頑固性癌性腹水、腸道梗阻、惡液質(zhì)，成為患者死亡或影響預(yù)后的重要因素之一[29]。因此，防治胃癌腹膜轉(zhuǎn)移成為胃癌治療的關(guān)鍵，如何有效地預(yù)防和及時(shí)阻斷腹膜轉(zhuǎn)移是胃癌治療領(lǐng)域的研究熱點(diǎn)之一。胃癌腹膜轉(zhuǎn)移是一個(gè)多階段、多因素參與的復(fù)雜病理過(guò)程，雖然其機(jī)理目前尚未完全闡明，但“種子-土壤”學(xué)說(shuō)(seed and soil hypothesis)得到廣泛認(rèn)可。而作為“種子”的胃癌細(xì)胞只有在適宜的“土壤”中才能種植生長(zhǎng)。腹膜組織是胃癌細(xì)胞種植的關(guān)鍵“土壤”，作為腹腔的保護(hù)屏障，正常腹膜可抵御腫瘤細(xì)胞侵襲[30]。腹膜間皮細(xì)胞是一種特殊的扁平上皮細(xì)胞，覆蓋于腹膜的表面，其結(jié)構(gòu)及表型的完整是腹膜抵御胃癌細(xì)胞侵襲轉(zhuǎn)移的關(guān)鍵。我們前期研究表明，半夏瀉心湯含藥血清可保護(hù)胃癌上清液對(duì)腹膜間皮細(xì)胞的損傷[31，32]，抑制人胃癌腹膜高轉(zhuǎn)移潛能細(xì)胞的增殖及侵襲轉(zhuǎn)移[33]。此外，國(guó)內(nèi)也有學(xué)者[34]證實(shí)，半夏瀉心湯含藥血清對(duì)胃癌腹膜轉(zhuǎn)移細(xì)胞GC9811-P生長(zhǎng)增殖有一定的抑制作用。同樣臨床研究也表明，給予半夏瀉心湯治療后，Cyclin D1表達(dá)降低，PTEN表達(dá)升高，臨床癥狀顯著改善[35]。這與我們前期提出胃癌腹膜轉(zhuǎn)移與本虛標(biāo)實(shí)、寒熱錯(cuò)雜的中醫(yī)證候是一致的[36]。

2.4 改善早中期胃癌術(shù)后胃癱綜合征

早中期胃癌的主要治療方式是手術(shù)，而術(shù)后極易引起胃癱綜合征，若胃癱不及時(shí)糾正容易引起酸堿失衡，營(yíng)養(yǎng)不良，影響患者術(shù)后恢復(fù)和生活質(zhì)量，嚴(yán)重者會(huì)引起死亡[37]。中醫(yī)雖無(wú)胃癱之名，但關(guān)于其癥狀特點(diǎn)早有描述?！肚Ы鹨矸健酚涊d[38]：“食不消，食即氣滿，小便數(shù)起，胃痹也”，《傷寒論》亦有“滿而不痛者，此為痞”“胃中虛，客氣上逆，故使硬也”，臨床中患者表現(xiàn)胃脘疼痛、食后即脹、惡心嘔吐、噯氣吞酸等，主要是由于術(shù)后脈絡(luò)受損，胃氣虛弱，脾胃氣機(jī)升降失調(diào)，運(yùn)化無(wú)力，痰瘀阻滯，熱毒壅塞所導(dǎo)致的虛實(shí)夾雜、寒熱錯(cuò)雜證[39]。這與國(guó)內(nèi)大多數(shù)學(xué)者的觀點(diǎn)是一致的[40，41]。

基于以上病機(jī)分析，胃癱的癥狀與中醫(yī)“痞證”類(lèi)似，辛開(kāi)苦降應(yīng)是其關(guān)鍵治法，而辛開(kāi)苦降的代表方是半夏瀉心湯。在臨床實(shí)驗(yàn)中，周益萍[42]觀察了32例胃癌術(shù)后胃輕癱患者，發(fā)現(xiàn)給予半夏瀉心湯治療后，惡心嘔吐、胃脹癥狀的總體控制率明顯高于多潘立酮組。同時(shí)也有研究表明，半夏瀉心湯[43]能夠改善胃癌術(shù)后Roux-en-Y滯留綜合征。此外，半夏瀉心湯聯(lián)合針刺足三里治療胃癱綜合征也取得了很好的療效[44，45]?？梢?jiàn)，半夏瀉心湯治療胃癱綜合征療效確切，值得臨床推廣應(yīng)用。

2.5 改善中晚期胃癌化療后消化道不良反應(yīng)

中晚期胃癌的主要治療方式是以化療為主，常見(jiàn)的化療方案是奧沙利鉑、亞葉酸鈣和5-氟尿嘧啶方案，化療在殺傷癌細(xì)胞的同時(shí)對(duì)正常細(xì)胞也有損傷，常出現(xiàn)消化道不良反應(yīng)，表現(xiàn)為惡心嘔吐、納呆脘痞、身體困倦、齒松發(fā)脫、口苦口干、腸鳴腹脹、小腹冷痛、便溏尿頻等寒熱錯(cuò)雜癥狀[46]?！饵S帝內(nèi)經(jīng)》曰：“胃中熱，腸中寒，則疾饑”，《諸病源候論》曰[47]：“陽(yáng)并于上則上熱, 陰并于下則下冷”，《景岳全書(shū)·傳忠錄》曰[48]：“寒在上者, 為吞酸，為膈噎，為飲食不化, 為噯腐脹噦；熱在下者，為腰足腫痛，為二便秘澀，或熱痛遺精，或溲混便赤?！笨梢?jiàn)，胃癌化療后的病機(jī)是胃脘熱盛，胃氣不降則惡心嘔吐、口苦口干；痰濕困脾，脾不升清，則納呆脘痞、身體困倦、便溏尿頻、小腹冷痛等一派胃熱脾寒、寒熱錯(cuò)雜的表現(xiàn)。半夏瀉心湯寒熱同調(diào)、化痰消痞，與胃癌化療后病機(jī)一致，能夠緩解胃癌化療后惡心嘔吐、口干口苦、腸鳴腹脹、便溏尿頻等上熱下寒的不良反應(yīng)[49]，提高患者對(duì)化療的耐受性[50]，改善免疫指標(biāo)[51]，提高患者依從性及生存質(zhì)量[52]。

3 結(jié)語(yǔ)與展望

胃癌是一種發(fā)病率很高的消化道惡性腫瘤，嚴(yán)重威脅著人們的健康，臨床單純以手術(shù)、放化療治療往往很難取得令人滿意的療效。半夏瀉心湯是出自《傷寒論》經(jīng)典的寒熱同調(diào)、消痞散結(jié)的方劑，從基礎(chǔ)到臨床、從治療胃癌癌前病變到改善中晚期胃癌化療后的消化道不良反應(yīng)，都取得了很好的療效，且基于網(wǎng)絡(luò)藥理學(xué)研究，半夏瀉心湯作用于胃癌細(xì)胞的靶點(diǎn)涉及JUN、TP53、MAPK1、MAPK14、MAPK3、VEGFA、IL6、ESR1、PTGS2、TNF等[53]，有力地證明了半夏瀉心湯配伍精當(dāng)，療效確切，安全可靠。此外，中醫(yī)關(guān)于肺胃、肝胃、脾腎、腦腸的生理病理關(guān)系都有堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，而關(guān)于半夏瀉心湯對(duì)胃癌的轉(zhuǎn)移只研究了腹膜轉(zhuǎn)移(脾主大腹)，而對(duì)胃癌的淋巴轉(zhuǎn)移、肝轉(zhuǎn)移、肺轉(zhuǎn)移、腦轉(zhuǎn)移、骨轉(zhuǎn)移等其他臟器轉(zhuǎn)移的研究也處于空白階段。運(yùn)用現(xiàn)代科學(xué)技術(shù)對(duì)半夏瀉心湯干預(yù)胃癌各個(gè)階段進(jìn)行更深入的研究，將有助于揭示半夏瀉心湯治療胃癌各個(gè)階段的機(jī)制和對(duì)胃癌發(fā)展過(guò)程中哪一階段干預(yù)作用最顯著，為半夏瀉心湯精準(zhǔn)治療胃癌提供更科學(xué)、更堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，同時(shí)也能擴(kuò)大半夏瀉心湯臨床應(yīng)用和豐富中醫(yī)基礎(chǔ)理論。