維生素D補充與妊娠期糖尿病患者血糖控制和不良母嬰結(jié)局的研究進展

王朦朦，王 穎，陳趙靜，徐暢青，王 乙，楊 軍，2，張 龍，李紅娟

1杭州師范大學醫(yī)學部公共衛(wèi)生學院，杭州 311121 2浙江大學醫(yī)學院附屬婦產(chǎn)科醫(yī)院浙江省子宮惡性腫瘤診治技術研究中心，杭州 310006

妊娠期糖尿病(gestational diabetes mellitus，GDM)指妊娠前糖代謝正常而妊娠期首次出現(xiàn)的糖代謝異常，是妊娠期常見的代謝紊亂性疾病，極大地增加了圍產(chǎn)期不良母嬰結(jié)局的發(fā)病率和死亡率[1]。正常情況下女性在妊娠期間機體對胰島素的敏感度會下降50%～60%，且體內(nèi)胰島素處理糖的能力也會下降一半；此時機體為了維持正常的血糖水平，胰島素的分泌水平則會相應地代償性升高約3倍，母體會出現(xiàn)胰島素抵抗現(xiàn)象，從而誘發(fā)GDM[2]。臨床證據(jù)顯示，GDM患者存在胰島β細胞功能缺陷和胰島素抵抗的情況，與2型糖尿病的病理機制有諸多相似點。GDM在世界范圍內(nèi)的發(fā)病趨勢呈上升趨勢，我國一項流行病學調(diào)查顯示GDM發(fā)病率為17.5%[3]。GDM對孕婦及胎兒造成許多不良影響，如增加了孕婦早產(chǎn)、剖宮產(chǎn)，增加子癇前期及巨大兒發(fā)生率，遠期可能增加孕婦未來2型糖尿病的發(fā)病風險以及產(chǎn)后抑郁癥的發(fā)生；也可能影響子代的糖代謝，增加子代糖尿病的患病風險。

維生素D主要來源于膽固醇在皮膚中經(jīng)日照后的從頭合成以及食物中，可在肝臟中羥化形成穩(wěn)定的25-羥維生素D[25-(OH)D]，血清中的25-(OH)D水平被認為是反映機體維生素D水平最可靠的指標[4]。25-(OH)D進一步在腎臟中羥化形成具有活性的1，25-二羥維生素D[1，25-(OH)2D]，其經(jīng)典作用是調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝、促進骨骼生長；維生素D缺乏和不足則會引起骨質(zhì)疏松、骨軟化癥和其他骨骼相關疾病。除了在調(diào)節(jié)骨骼發(fā)育所需的鈣磷穩(wěn)態(tài)中發(fā)揮作用外，維生素D還介導其他功能，如抗炎、調(diào)節(jié)機體免疫力以及預防心血管疾病等[5]。近年來，研究人員發(fā)現(xiàn)血清25-(OH)D水平較低與代謝性疾病如1型糖尿病和2型糖尿病有關[6]，但其具體機制尚不明確。類似的，妊娠期婦女作為維生素D缺乏的高發(fā)人群，GDM患者的胰島素抵抗與體內(nèi)維生素D水平存在關聯(lián)[7]。Christakos等[5]研究顯示體內(nèi)維生素D缺乏會造成胰島β細胞分泌功能損害、外周組織的胰島素敏感性下降，繼而參與GDM 發(fā)生發(fā)展。此外，還有證據(jù)顯示維生素D 缺乏與GDM及其不良母嬰結(jié)局有關，因此，理論上通過補充維生素D，可減輕患者胰島素抵抗的程度，進而有效改善GDM患者的血糖控制及其母嬰結(jié)局。但目前有關維生素D補充對GDM患者血糖控制及母嬰結(jié)局影響的研究尚無統(tǒng)一結(jié)論，因此，本文綜述近年關于此方面的研究進展，以期為維生素D補充在GDM中的臨床應用提供有益信息。

妊娠期維生素D的水平及維生素D缺乏的診斷標準

目前對于妊娠期婦女體內(nèi)維生素D水平的定義還是以一般人群研究為標準，常以半衰期較長且穩(wěn)定的血清25-(OH)D為檢測指標反映體內(nèi)維生素D的水平，即要達到≥75 nmol/L才能維持正常生理功能，50～75 nmol/L表示維生素D不足，<50 nmol/L則表示維生素D缺乏[8]。但是研究證據(jù)顯示，妊娠期婦女體內(nèi)的維生素D水平與非妊娠狀態(tài)時有顯著差異。例如，Kaludjerovic和Vieth[9]研究表明，妊娠期母體和胎兒對維生素D需求增加，在妊娠早期，孕婦血清25-(OH)D 增高 1～2 倍，如攝入不足及日照不足，很容易出現(xiàn)維生素D 缺乏；Mulligan等[10]研究顯示，由于胎兒骨骼的不斷生長，骨礦化持續(xù)增加，為了滿足該過程中所需要的鈣，妊娠期母體對維生素D的需求量可以增加4～5倍，這也導致孕婦體內(nèi)的維生素D水平在孕早期就開始呈適應性升高，并于孕晚期達到峰值。但也有研究者持不同意見，如王力等[11]對妊娠期女性血清鐵蛋白及維生素D的營養(yǎng)狀況進行調(diào)查，結(jié)果顯示孕婦血清25-(OH)D3的水平在妊娠中晚期時有所下降，且明顯低于妊娠早期。

維生素D缺乏與GDM的關系

多項研究表明，低維生素D狀態(tài)與2型糖尿病和大多數(shù)其他胰島素抵抗疾病均存在相關性。例如，Lips等[12]的研究表明血清1，25-(OH)2D水平與胰島素敏感性和分泌量呈顯著正相關，維生素D缺乏與血糖控制情況呈負相關、與2型糖尿病發(fā)病率呈正相關。另有報道GDM患者的血漿25-(OH)D水平明顯低于未確診的孕婦[4，13]。通常情況下，GDM確診一般集中在妊娠期的第24～28周，因此推測GDM很可能與孕早中期的維生素D缺乏有關。國內(nèi)學者盧云飛等[14]對876例孕24～28周孕婦的研究數(shù)據(jù)顯示，維生素D嚴重不足或缺乏的孕婦患GDM的概率是維生素D正常孕婦的2.3倍，維生素D缺乏和嚴重缺乏者的GDM檢出率分別為34%和38%，而在這項研究中，維生素D水平低于正常值的孕婦占比高達95%。2008年的美國一項巢式病例對照研究在檢測了妊娠16周母體血清25-(OH)D水平時發(fā)現(xiàn)，維生素D缺乏與患GDM風險呈正相關，數(shù)據(jù)顯示與正常的孕產(chǎn)婦相比，GDM患者的血清25-(OH)D水平明顯降低；且與維生素D充足的孕婦相比，維生素D缺乏的孕婦OR值為4.66(95%CI=1.01～7.02)[15]。但也有部分研究顯示，妊娠期婦女維生素D缺乏與GDM發(fā)病之間無相關性[16]。如Park等[17]分析了523例韓國孕婦妊娠12～14周時的血清25-(OH)D水平，結(jié)果顯示妊娠早期母體維生素D缺乏與GDM無關。Boyle等[18]在新西蘭婦女中進行的前瞻性隊列研究中發(fā)現(xiàn)妊娠15周時雖然母體25-(OH)D水平缺乏與GDM的發(fā)生有關，但校正體質(zhì)量指數(shù)和種族后，這種關聯(lián)并不顯著。因此，維生素D缺乏與GDM發(fā)生的相關性還需要有更大規(guī)模、涵蓋不同種族的研究加以驗證。

維生素D補充對GDM患者的影響

補充維生素D對GDM患者血糖和胰島素相關指標的影響

補充維生素D對GDM患者血糖代謝的影響：Ojo等[19]的研究表明，維生素D補充可顯著降低GDM患者的空腹血糖(fasting plasma glucose，F(xiàn)PG)、餐后2 h血糖(2-hour postprandial blood glucose，2h PG)和糖化血紅蛋白水平。在一項54例GDM患者參與的隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗中，結(jié)果表明口服50 000 IU維生素D3膠囊可以改善GDM的血糖代謝[20]。但也有研究表明，雖然給予維生素D可以降低GDM患者FPG、2h PG，但效果并不顯著[21]。4項系統(tǒng)評價和薈萃分析評價了補充維生素D對GDM患者糖代謝的影響，其中2項研究表明維生素D補充降低了FPG水平[19，22]；但另外兩項研究表明，雖然維生素D補充可以降低FPG，結(jié)果并不顯著[23- 24]。

補充維生素D對胰島素敏感性相關指標的影響：一項評估聯(lián)合補充鈣和維生素D對GDM孕婦代謝狀況影響的隨機雙盲安慰劑對照試驗表明，GDM女性聯(lián)合補充鈣和維生素D能夠改善其代謝狀態(tài)，表現(xiàn)為血清胰島素水平和穩(wěn)態(tài)模型胰島素抵抗指數(shù)(homeostasis model assessment for insulin resistance，HOMA-IR)明顯降低，定量胰島素敏感性指數(shù)(quantitative insulin sensitivity index，QUICKI)明顯增加[25]。另一項隨機雙盲安慰劑對照臨床試驗結(jié)果表明，高劑量維生素D補充劑明顯改善了GDM孕婦的胰島素抵抗[26]。董正溪和余勝峰[27]及Li和Xing[28]的2項研究表明，維生素D治療組孕婦的HOMA-IR顯著低于對照組，穩(wěn)態(tài)模式胰島素分泌指數(shù)顯著高于對照組。黃香坤等[29]的研究表明，維生素D補充組的GDM患者QUICKI和胰島素混合敏感指數(shù)均高于對照組。一篇納入6項隨機對照試驗的薈萃分析評價了補充維生素D對GDM患者糖代謝的影響，結(jié)果顯示補充維生素D明顯降低了HOMA-IR，并且明顯增加QUICKI[24]。以上結(jié)果表明維生素D補充可以改善胰島素抵抗水平，提高胰島素敏感性。

維生素D調(diào)節(jié)血糖的可能機制維生素D水平與胰島素敏感呈正相關[30]，因此，維生素D調(diào)控血糖的機制多集中在其對胰島素的影響上。比如，2型糖尿病患者體內(nèi)Toll樣受體(Toll-like receptors，TLRs)的配體被激活，誘導炎癥細胞因子參與炎癥反應，促進胰島β細胞的凋亡[31]；而維生素D可抑制TLRs的表達，有效抑制β細胞的凋亡，從而影響胰島素的分泌而起到保護作用。目前認為維生素D調(diào)節(jié)胰島素分泌/胰島素敏感性主要有以下途徑：(1)通過直接激活維生素D受體或干擾胰島素受體啟動基因區(qū)域的維生素D反應元件而影響β細胞的功能[32]；(2)改變前胰島素基因的表達調(diào)節(jié)胰島β細胞的分泌功能[33]；(3)與維生素D受體結(jié)合后能夠通過下游的鈣結(jié)合蛋白調(diào)節(jié)細胞內(nèi)外鈣離子濃度，進而促進胰島素的分泌[34- 35]；(4)最新研究顯示維生素D可通過下丘腦室旁核維生素D受體發(fā)揮減少攝食、降低體重、改善糖耐量和胰島素敏感性的作用[36]；(5)下調(diào)腫瘤壞死因子-ɑ、白介素- 1和白介素- 6等炎癥因子以抑制β細胞的凋亡，抑制單核細胞趨化蛋白- 1和促進脂聯(lián)素產(chǎn)生而提高胰島素敏感性[37]；(6)作用于脂肪因子抑制前脂肪細胞分化為成熟的脂肪細胞，從而減少外周組織的胰島素抵抗[38]；(7)在動物實驗中發(fā)現(xiàn)，腎素-血管緊張素-醛固酮系統(tǒng)(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)活性升高容易引起和加重胰島素抵抗，從而降低胰島素敏感性，而維生素D缺乏可導致RAAS活性增強[39]，通過補充維生素D可抑制RAAS的活性，增加胰島素敏感性[40]。

補充維生素D對GDM母嬰結(jié)局的影響關于補充維生素D對GDM母嬰結(jié)局影響的研究數(shù)量有限。有研究表明補充維生素D的GDM患者順產(chǎn)率顯著增加，難產(chǎn)率明顯降低，且新生兒并發(fā)癥的發(fā)生率也顯著降低[41]。伊朗的一項隨機雙盲試驗結(jié)果顯示，同安慰劑組比較，GDM患者鈣和維生素D聯(lián)合補充6周，會降低剖宮產(chǎn)率、產(chǎn)婦住院率，減少巨大兒、新生兒高膽紅素血癥和住院率[42]。李荔和馬彩良[43]研究表明，維生素D補充配合一般產(chǎn)檢項目，可以提高產(chǎn)婦的順產(chǎn)率，降低不良妊娠結(jié)局的發(fā)生風險。Asemi等[44]的一項隨機對照試驗表明，與安慰劑相比，GDM孕婦補充維生素D 6周可降低孕婦羊水過多和嬰兒高膽紅素血癥，但對剖宮產(chǎn)率、新生兒出生體重和Apgar評分無影響。也有研究顯示補充維生素D可以降低孕婦妊娠期高血壓、羊水過多、產(chǎn)鉗助產(chǎn)率、早產(chǎn)、產(chǎn)后出血、產(chǎn)程延長、胎兒窘迫、新生兒窒息與巨大兒發(fā)生等，但對剖宮產(chǎn)率、死胎、新生兒低血糖的發(fā)生率無影響[45]。與此相反，范濤等[46]的研究表明維生素D補充組的剖宮產(chǎn)率、早產(chǎn)率、巨大兒發(fā)生率都顯著降低。一個納入5項隨機對照試驗，共涉及310例GDM孕婦的薈萃分析顯示補充維生素D可能會改善新生兒高膽紅素血癥[22]。以上結(jié)果表明，維生素D可以一定程度上降低某些妊娠期并發(fā)癥、改善母嬰不良結(jié)局，對改善GDM產(chǎn)婦預后有重要意義。但巴基斯坦的一項研究表明，GDM患者補充高劑量維生素D并未影響母嬰結(jié)局[21]。

結(jié) 論

近年來一些研究都表明維生素D治療或輔助治療GDM能夠有效地控制孕婦的血糖水平，減輕GDM患者的胰島素抵抗，提高胰島素敏感性，降低母嬰不良結(jié)局的發(fā)生風險。但是有關GDM孕婦補充維生素D對母親血糖控制及母嬰結(jié)局影響的研究數(shù)量有限，并且由于存在種族、樣本量、維生素D補充劑量、補充時間和研究設計類型等混雜因素，目前相關結(jié)論并不一致，因此，GDM孕婦補充維生素D能否有效控制孕婦血糖、預防不良母嬰結(jié)局還需要更深入的研究。

此外，雖然部分研究結(jié)果表明維生素D對GDM及不良母嬰結(jié)局具有改善作用，但是目前國內(nèi)外對于GDM患者孕期補充維生素D的有效性和安全劑量尚未達成共識。2013中國居民膳食營養(yǎng)素參考量推薦孕期維生素D常規(guī)補充為400 IU/d，可耐受最大劑量為2000 IU/d[47]。多數(shù)專家認為，對于妊娠期維生素D缺乏的孕婦可補充1000～2000 IU/d，最大安全劑量是4000 IU/d[48]，因此，妊娠期補充維生素D的劑量及安全性仍有待進一步證實。

綜上，圍繞維生素D補充對GDM的有益作用還需要更多大樣本、高質(zhì)量的大型前瞻性隨機對照試驗的可靠數(shù)據(jù)或高質(zhì)量薈萃分析結(jié)果進一步證實，從而指導臨床應用，以期改善GDM及不良母嬰結(jié)局，提高圍產(chǎn)期質(zhì)量。