升麻的研究進(jìn)展*

孫慧娟，朱鏐孌，王憲波，曾 輝，馬雅鑾△

(1.中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所，北京 100700； 2.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院傳染病研究所，北京 100015； 3. 新發(fā)突發(fā)傳染病研究北京市重點實驗室，北京 100015；4.首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京地壇醫(yī)院中西醫(yī)結(jié)合中心，北京 100015)

黑升麻(black cohoch) 又稱總狀升麻，學(xué)名Cimicifugeracemosa(L.)Nutt.，是一種生長在北美東部的毛茛科毛茛屬植物，在美國用于治療圍絕經(jīng)期綜合征已有100 多年的歷史，在歐洲已成為應(yīng)用最為廣泛的治療圍絕經(jīng)期綜合征的草藥[1]。由于歐美國家對黑升麻的大量需求，導(dǎo)致黑升麻供不應(yīng)求。升麻與黑升麻化學(xué)成分和生物活性有相似之處[1]，可以替代黑升麻，用于圍絕經(jīng)期綜合征的治療，并且升麻在我國資源豐富，分布廣泛，因此掀起了研究升麻的熱度。本文探討了升麻的化學(xué)成分、藥理作用和臨床應(yīng)用，以期為升麻的進(jìn)一步開發(fā)提供參考。

1 升麻的概況

升麻(RhizomaCimicifugae)又名龍眼根、窟窿牙根和周麻等，是毛茛科(Ranunculaceae)金蓮花亞科(SubfamHelleboroideae)升麻族(Trib.Cimicifugeae)升麻屬(CimicifugeaeL.) 多基源、多年生草本植物[2]。

升麻屬植物品種繁多，除《中華人民共和國藥典》收載升麻(C.foetida)、興安升麻(C.dahurica)和大三葉升麻(C.heracleifolia) 3種藥用升麻(又稱正品升麻)[3]外，非正品升麻有小升麻、單穗升麻、云南升麻、南川升麻、短果升麻、批針升麻6種，變種升麻有多小葉升麻、長苞升麻、毛葉升麻3種。另外，小升麻亞屬的3種升麻有硬毛小升麻、紫花小升麻和伏毛紫花小升麻，在某些地區(qū)是作為小升麻使用的[4]。升麻屬植物形態(tài)相似、功效類似，采用指紋圖譜和DNA條形碼分子鑒定技術(shù)可以區(qū)分升麻藥材的品種與品質(zhì)，保證升麻的質(zhì)量[5-8]。3種藥用升麻臨床應(yīng)用大體相同，但其化學(xué)成分和含量如三萜皂苷升麻H-1、27-脫氧升麻亭、阿魏酸和異阿魏酸等存在一定差異[8-13]。

升麻作為藥用最早記載于《神農(nóng)本草經(jīng)》，其性微寒、味辛微甘，歸肺、脾、胃和大腸經(jīng)，可發(fā)表透疹、清熱解毒、升舉陽氣，具有解熱降溫、鎮(zhèn)痛鎮(zhèn)靜、抗驚厥、抗炎增強免疫功能、護肝、解痙等藥理作用。主治時氣疫癘、頭痛寒熱、喉痛、口瘡、斑疹不透、中氣下陷、久瀉久痢、脫肛、婦女崩帶、子宮下墜及癰腫瘡毒，民間多用于治療頭痛、牙痛、咽喉痛、麻疹及子宮脫垂等婦科疾病[14]。

2 升麻的化學(xué)成分

升麻成分復(fù)雜，目前已經(jīng)分離出包括三萜及其苷類、酚酸類和色原酮類200多種化合物。

2.1 三萜及其苷類

三萜及其苷類是升麻主要成分[15]，其中環(huán)阿爾廷型三萜類化合物是升麻的特征成分，包括升麻醇、黃肉楠堿、26-脫氧升麻亭、9,19-環(huán)阿爾廷型四環(huán)三萜、12β-羥基升麻醇、25-O-乙酰升麻醇、7,8-去氫升麻醇、升麻雌醇、7β-羥基升麻醇等[16]。不同產(chǎn)地、品種的升麻三萜類化合物的組成及含量存在較大差異，如升麻中三萜皂苷升麻H-1的含量明顯高于興安升麻和大三葉升麻[11]。三萜皂苷化合物具有抗腫瘤、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌、抑制核苷轉(zhuǎn)運、抗病毒、抗炎調(diào)節(jié)免疫、解痙鎮(zhèn)痛、防治骨質(zhì)疏松、延緩衰老、擴張血管等藥理作用，是近年研究的熱點[17-19]。

2.2 酚酸類

升麻的酚酸類物質(zhì)有60余種，主要是苯丙素類化合物和肉桂酸的衍生物，包括咖啡酸、阿魏酸、異阿魏酸、升麻酸、馬栗樹皮素、芥子酸等化合物[18-22]，其產(chǎn)地、采收時期及炮制方法對升麻酚酸類成分、含量有所影響[23-26]，3種藥用升麻的阿魏酸和異阿魏酸含量也存在差異[10]。異阿魏酸的含量是鑒定升麻藥材的指標(biāo)，2015年版《中華人民共和國藥典》規(guī)定升麻干燥品中異阿魏酸的含量不得低于0.1%[3]。研究發(fā)現(xiàn)，阿魏酸、異阿魏酸具有解熱、鎮(zhèn)痛、抗炎、降血糖等作用[27]?？Х人峋哂欣?、升白細(xì)胞及抑制單純皰疹病毒等作用[28]。另外，酚酸類成分具有抗油脂氧化作用，在食品加工中廣泛應(yīng)用[29]。

2.3 色原酮和揮發(fā)油類

升麻中分離出升麻素、norcimicifugin、cimicifugin glucoside、norvisnagin等多種呋喃環(huán)色原酮化合物[16]。揮發(fā)油有脂肪酸類、萜類和少量生物堿三大類。脂肪酸類是主要成分，占揮發(fā)油總量的63.19%，包括有棕櫚酸、亞油酸、十五烷酸等[30]。其中棕櫚酸含量最高，約占脂肪酸類總量的66.51%[31]。揮發(fā)油是升麻發(fā)揮解熱鎮(zhèn)痛、發(fā)表透疹作用的活性成分[32-33]。

此外，升麻還含有苯丙素類、豆素類及生物堿類等成分。苯丙素類有抗炎、抗腫瘤、抗氧化和抗凝血等作用，豆素類成分具有解熱抗炎鎮(zhèn)痛、抗血小板聚集等作用[34-35]，生物堿類具有抗菌、抗腫瘤以及強心平喘等作用[36]。

3 升麻的藥理作用

隨著升麻化學(xué)成分的發(fā)現(xiàn)，藥理作用也逐漸完善。目前已知藥理作用主要包括抗腫瘤、抗炎免疫調(diào)節(jié)、抑制核苷轉(zhuǎn)運、抗病毒、解痙鎮(zhèn)痛、調(diào)節(jié)神經(jīng)-內(nèi)分泌功能紊亂、抗骨質(zhì)疏松、抗過敏、保肝及降血脂等作用。

3.1 抗腫瘤

升麻的多種成分具有抗腫瘤作用，并且通過多通路多靶點起作用。升麻總提取物影響細(xì)胞周期，抑制小鼠肝癌移植瘤和人肝癌裸鼠移植瘤的生長[37]，抑制皮下腫瘤模型或乳腺癌肝轉(zhuǎn)移模型中的腫瘤生長[38]。體外研究發(fā)現(xiàn)，升麻通過下調(diào)c-Myc和細(xì)胞周期蛋白D1的表達(dá)，抑制MCF-7乳腺癌細(xì)胞的增殖[39]。升麻環(huán)菠蘿蜜烷型三萜類化合物25-脫水升麻醇-3-O-b-D-木糖苷和25-乙酰升麻醇-3-O-b-D-木糖苷對宮頸癌HeLa細(xì)胞與小鼠成纖維L929細(xì)胞具有細(xì)胞毒作用[40]。升麻的環(huán)烷三萜促進(jìn)人結(jié)腸癌HT-29細(xì)胞凋亡[41]；黃肉楠堿激活p53/Caspase-3信號傳導(dǎo)，增強腫瘤壞死因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體作用，抑制胃癌生長[42]。升麻酮堿甲和升麻酮堿乙通過細(xì)胞色素C和Bax蛋白介導(dǎo)外源性細(xì)胞凋亡，以及通過caspase-3，8，9和DNA修復(fù)酶(PARP)介導(dǎo)內(nèi)源性細(xì)胞凋亡，抑制人白血病HL60細(xì)胞增殖的作用[43]。

3.2 抗炎、免疫調(diào)節(jié)

升麻的酚酸類成分具有抗炎作用，能抑制二甲苯所致的小鼠耳廓腫脹程度，降低角叉菜膠致炎小鼠炎性組織中聚乙二醇、一氧化氮含量，提高超氧化物歧化酶含量[44]。升麻水提物能抑制LPS誘導(dǎo)的人外周血中炎性細(xì)胞因子IL-6和TNF-α的產(chǎn)生[45]，抑制CD4+T淋巴細(xì)胞分化，改善慢性炎癥性皮膚病[46]。升麻甙與5-O-甲基維斯阿米醇甙能夠抑制血管內(nèi)皮細(xì)胞產(chǎn)生炎性細(xì)胞因子IL-6和TNF-α[47]。從升麻根莖中分離得到的3種環(huán)烷苷具有免疫抑制作用，能夠抑制小鼠異基因的混合淋巴細(xì)胞增殖[48]。升麻醇提物抑制ConA小鼠肝臟IL-12的表達(dá)，抑制天然免疫，保護免疫性肝損傷[49]。

3.3 抑制核苷轉(zhuǎn)運、抗病毒作用

從升麻根莖中分離出的24種三萜化合物能抑制植物血凝素(PHA)刺激的淋巴細(xì)胞對核苷的轉(zhuǎn)運[50]。升麻族植物的環(huán)阿爾廷烷三萜皂苷成分具有抗HIV病毒的作用，能夠抑制HIV 病毒致病過程中的核苷轉(zhuǎn)運[14,51]；升麻素體外抑制人上下呼吸道細(xì)胞系HEp-2和 A549細(xì)胞的呼吸道合胞病毒誘導(dǎo)的噬斑形成，抑制病毒的黏附及內(nèi)吞[52]。升麻水提成分蜂斗菜酸、升麻酸A和J具有抗腸道病毒A71感染，治療腹瀉、皮疹及手足口病[53]。臨床研究發(fā)現(xiàn)，升麻協(xié)同增效阿德福韋抑制慢性乙型肝炎患者乙型肝炎病毒的復(fù)制[54]。

3.4 解痙、鎮(zhèn)痛

升麻氯仿萃取成分體外抑制大鼠小腸離體平滑肌的收縮幅值和頻率[55]。升麻對氯化乙酰膽堿、組織胺和氯化鋇所致的腸痙攣均有一定的抑制作用[56]。升麻增加熱板法小鼠熱刺激的痛閾值，蜜制升麻有效緩解醋酸扭體法及福爾馬林導(dǎo)致的小鼠劇烈疼痛[57]。

3.5 神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)

升麻提取物升麻總皂苷具有神經(jīng)-內(nèi)分泌調(diào)節(jié)功能。升麻總皂苷制劑對嚙齒動物具有抗抑郁作用，其機制是激活血清素和去甲腎上腺素，使下丘腦-垂體-腎上腺軸正?；痆58]。升麻總皂苷能明顯改善絕經(jīng)后更年期綜合征，減輕烘熱汗出、煩躁易怒、失眠、脅痛、頭暈耳鳴、腰膝酸痛、憂郁寡歡等癥狀[59-60]，并沒有雌激素替代治療的副作用[61]。

3.6 抗骨質(zhì)疏松

女性絕經(jīng)后雌激素缺乏、內(nèi)分泌紊亂，促進(jìn)破骨細(xì)胞活性，抑制成骨細(xì)胞活性，使骨吸收增加、骨形成減少，導(dǎo)致骨質(zhì)疏松。因升麻具有改善絕經(jīng)后更年期綜合征，因此擴展其抗骨質(zhì)疏松研究。升麻根莖中提取的三萜皂苷化合物升麻苷H-1、升麻苷H-2和升麻亭抑制卵巢切除(OVX)小鼠模型骨流失、體外抑制破骨細(xì)胞的形成及其骨吸收作用，并且3個化合物具有協(xié)同效應(yīng)[62]。研究發(fā)現(xiàn)，升麻水提物促進(jìn)干細(xì)胞成骨分化[63]。升麻根莖的石油醚和醋酸乙酯提取物：升麻醇、阿科特素、(23R,24S)25-O-乙?；?升麻醇-3-O-b-D-吡喃木糖苷和25-乙酰升麻醇-3-O-b-D-木糖苷4個環(huán)菠蘿蜜烷三萜都具有抑制破骨細(xì)胞活性的作用[64]。

此外，升麻還具有抗氧化、神經(jīng)保護、抗過敏、保肝、降血脂等藥理作用[22,49,65]。

4 升麻的臨床應(yīng)用

升麻是常用的中藥，藥用歷史已有兩千多年，但臨床多采用組方用藥。傳統(tǒng)方劑中升麻配伍治療多種疾病，隨著配伍的不同，其在各方劑中所起的作用亦不同。如經(jīng)方補中益氣湯中，升麻助參芪升提清陽，治療內(nèi)傷脾胃引起的多種疾病[66]；升麻鱉甲湯中升麻升散熱毒,治療帶狀皰疹、慢性扁桃體炎和哮喘、鼻炎、蕁麻疹[67]；升麻葛根湯中升麻升陽散火，用于麻疹初起治療[68]。

單味升麻主要用于治療炎癥性疾病，包括多發(fā)性神經(jīng)炎、陰道炎、乙型肝炎、肛竇炎、淺表性胃炎、尿路感染及急性細(xì)菌性痢疾的治療[69-73]。但上述臨床研究病例尚少，研究設(shè)計欠嚴(yán)謹(jǐn)，后續(xù)需要大樣本、多中心的循證醫(yī)學(xué)研究支持升麻的治療作用。

升麻制劑希明婷其成分為升麻總皂苷，臨床用于治療婦女更年期綜合征安全有效，其不良反應(yīng)較輕，大部分出現(xiàn)在服藥1周內(nèi)，主要表現(xiàn)為頭痛、胃部不適或心悸[59-61]。

5 結(jié)論

升麻具有悠久的藥用歷史，在我國分布廣泛，資源豐富，種類多樣。通過生物學(xué)特征和指紋鑒定，保證升麻質(zhì)量和用藥安全，減少毒副作用發(fā)生。升麻含有多種活性成分,特別是三萜苷類化合物具有廣泛的藥理作用。目前臨床升麻制劑希明婷緩解女性絕經(jīng)期癥狀以及升麻的抗炎療效，引起充分重視。雖然升麻具有多種生物活性和多方面的藥理作用，但因組分繁多，多數(shù)研究尚停留在細(xì)胞和動物階段。我們發(fā)現(xiàn)，升麻及其醇提物抑制天然免疫，減輕免疫性肝損傷和類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎，因此需要進(jìn)一步深入研究、深度開發(fā)升麻的藥用價值，拓寬其臨床應(yīng)用范圍，使其在臨床發(fā)揮更大的作用。