腹腔熱灌注紫杉醇聯(lián)合阿帕替尼、替吉奧化療對單純脫落細(xì)胞學(xué)陽性胃癌患者轉(zhuǎn)化治療效果

丁平安 楊沛剛 田園 馬國斌 郭洪海 劉洋 張志棟 王冬 李勇 趙群

河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院外三科（石家莊050011）

我國胃癌患者死亡率較高，大部分患者就診時已處于進展期，同時腹腔內(nèi)存在隱蔽性轉(zhuǎn)移灶或游離的癌細(xì)胞，從而導(dǎo)致預(yù)后較差［1-2］。以全身化療為主的轉(zhuǎn)化治療模式是晚期胃癌治療的主要策略，但血漿-腹膜屏障的存在使全身化療對腹膜種植轉(zhuǎn)移灶的控制效果有限［3］。近年來多項研究發(fā)現(xiàn)［4-6］，腹腔熱灌注紫杉醇化療（hyperthermic intraperitoneal perfusion chemotherapy，HIPEC）廣泛應(yīng)用于胃癌腹腔轉(zhuǎn)移取得了較好的療效，尤其針對腹腔內(nèi)存在游離癌細(xì)胞的胃癌患者療效最佳。同時阿帕替尼作為一種VEGFR-2的新型酪氨酸激酶抑制劑，能夠有效抑制血管生成和腫瘤生長從而發(fā)揮抗腫瘤作用，已經(jīng)在多種惡性腫瘤中顯示出抗腫瘤活性和可控的毒性［7］。但目前關(guān)于HIPEC 化療同時聯(lián)合阿帕替尼及替吉奧轉(zhuǎn)化治療P0CY1胃癌的研究較少，據(jù)此本中心開展一項單中心、單臂、前瞻性臨床研究（ChiCTR1800014817），旨在探索HIPEC 聯(lián)合阿帕替尼及替吉奧對P0CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療的可能性，并評價其臨床療效性及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象自2018年2月5日至12月31日于我院收集經(jīng)腹腔鏡探查證實為P0CY1胃癌癌患者進行前瞻性、單中心、單臂臨床研究。本研究通過醫(yī)院倫理審核并在ClinicalTrials 注冊，注冊號ChiCTR1800014817。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）初治患者，臨床試驗開始前未行化療、放療或其他抗腫瘤治療；（2）年齡18 ～70 歲；（3）男性或非妊娠、哺乳期女性；（4）病理確診為胃腺癌；（5）術(shù)中肉眼判斷T 分期為T3、T4期，無肉眼遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移；腹腔灌洗液脫落細(xì)胞學(xué)檢查陽性；（6）血常規(guī)符合以下條件：白細(xì)胞計數(shù)≥3.5 × 109/L，中性粒細(xì)胞≥1.5 × 109/L，血小板計數(shù)≥100×109/L，血紅蛋白≥90 g/L；（7）生化檢查符合以下條件：ALT ≤2.5×正常值上限（ULN），AST ≤2.5×ULN，血清總膽紅素≤1.5×ULN，血肌酐≤1.5 × ULN；（8）ECOG 體力狀況評分：0 ～1；（9）能夠遵守研究期間的方案，自愿簽署知情同意書。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）5年內(nèi)有其他惡性腫瘤病史；（2）術(shù)中發(fā)現(xiàn)存在肉眼可見的轉(zhuǎn)移病灶；（3）同時具有嚴(yán)重或未控制的內(nèi)科疾患及感染者（包括房顫，心絞痛，心功能不全，射血分?jǐn)?shù)低于50%，難控高血壓等）；（4）具有精神類藥物濫用史且無法戒除者或有精神障礙的患者；（5）嚴(yán)重的或不能控制的精神疾病患者；（6）具有明確的胃腸道出血傾向的患者，包括下列情況：有局部活動性潰瘍病灶，且大便潛血（++）不可入組；2 個月內(nèi)有黑便、嘔血病史者；（7）懷孕或哺乳期婦女；（8）根據(jù)研究者的判斷，有嚴(yán)重的危害患者安全或影響患者完成研究的伴隨疾病的患者；（9）研究者認(rèn)為不適合納入者。本研究經(jīng)河北醫(yī)科大學(xué)第四醫(yī)院院倫理委員會批準(zhǔn)（倫理號：2018008），得到全部研究對象或其家屬知情同意。

1.2 方法

1.2.1 腹腔鏡探查術(shù)［8］患者體位為平臥位，以開放法在臍下建立觀察孔，并直視下分別于左、右兩側(cè)臍鎖骨中線處置入5 mm Trocar，置入操作鉗進行探查和灌洗。腹腔探查順序：左右膈下→肝臟、脾臟→腹腔壁層腹膜→盆腔→大網(wǎng)膜、小腸及系膜→橫結(jié)腸系膜→胃。探查內(nèi)容：有無腹水，腹盆腔腹膜、腸系膜、大網(wǎng)膜和Douglas 腔有無轉(zhuǎn)移灶，肝表面有無轉(zhuǎn)移，胃周淋巴結(jié)是否腫大，胃漿膜面有無浸潤，胃壁是否僵硬。腹腔沖洗脫落細(xì)胞學(xué)檢查：以500 mL 滅菌生理鹽水分別沖洗左右膈下、腹盆腔腹膜及腸系膜。取頭高腳低位于Douglas 腔、肝下及脾窩收集腹腔沖洗液，離心沉渣，細(xì)胞學(xué)檢查有無脫落的腫瘤細(xì)胞。對于胃體后壁腫瘤，需要切開胃結(jié)腸韌帶，探查小網(wǎng)膜囊，包括橫結(jié)腸系膜和胰腺被膜。

1.2.2 腹腔脫落細(xì)胞學(xué)結(jié)果判定［9］病理科2 名專業(yè)醫(yī)師閱片，胃癌腹腔脫落細(xì)胞染色的陽性結(jié)果主要包括：核大深染，核漿比例失調(diào)；核染色質(zhì)致密、粗糙，分布不均，排列紊亂；核膜增厚，出現(xiàn)中斷或皺折；核仁增多等。若出現(xiàn)腹腔脫落細(xì)胞學(xué)陽性則定義為CY1。

1.2.3 轉(zhuǎn)化治療方案HIPEC 化療第1 療程在腹腔鏡探查術(shù)后次日開始，每間隔24 h 進行1 次，連續(xù)行3 次HIPEC 化療，腹腔注藥選擇紫杉醇（75 mg/m2，加入0.9%氯化鈉溶液4 000 mL，灌注速度500 mL/min，水溫控制在43 ℃，灌注時間為60 min）；HIPEC 治療結(jié)束14 d 后開始進行連續(xù)21 d 口服阿帕替尼500 mg/d；同時連續(xù)14 d 在早、晚餐30 min 后口服替吉奧80 mg/（m2·d），停藥7 d，每3 周為1 療程。替吉奧劑量根據(jù)體表面積（body surface area，BSA）而定：BSA ＜1.25 m2，80 mg/（m2·d）；BSA 1.25 ～1.50 m2，100 mg/（m2·d）；BSA ＞1.50 m2，120 mg/（m2·d），見圖1。

圖1 38 例P0CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療方案Fig.1 Transformation treatment plan for 38 patients with P0CY1 gastric cancer

1.3 評估標(biāo)準(zhǔn)

1.3.1 化療不良反應(yīng)的評估［10］采用常見不良反應(yīng)評價標(biāo)準(zhǔn)（common term inology criteria for adverse events，CTCAE）3.0 版進行安全性評價，給藥開始后每1 周進行1 次安全性評價，內(nèi)容包括血壓檢測、實驗室檢查（血常規(guī)、尿常規(guī)、肝腎功能和凝血功能）、心電圖檢查等。所有受試者在最后一次給藥結(jié)束28 d 內(nèi)繼續(xù)接受安全性評估。

1.3.2 療效的評估［11］所有患者轉(zhuǎn)化治療3個周期后進行CT 影像學(xué)檢查，療效評估采用RECIST1.1標(biāo)準(zhǔn)，分為完全緩解（CR）、部分緩解（PR）、疾病穩(wěn)定（SD）和疾病進展（PD）?？陀^緩解率（ORR）為CR + PR 病例占可評價病例的百分?jǐn)?shù)；疾病控制率（DCR）為CR + PR + SD 病例占可評價病例的百分?jǐn)?shù)。無進展生存期（PFS）定義為本方案轉(zhuǎn)化治療開始至出現(xiàn)疾病進展時間。3 周期轉(zhuǎn)化治療結(jié)束后再次進行腹腔鏡探查聯(lián)合腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測評估腹膜轉(zhuǎn)移情況。若術(shù)前腹部CT 檢查提示有遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移者、化療后局部病灶進展者和存在其他嚴(yán)重疾病或全身狀況不良者，均不進行再次腹腔鏡探查。

1.4 隨訪方法所有患者經(jīng)門診、住院和電話隨訪等方式收集隨訪資料。隨訪時間自發(fā)現(xiàn)轉(zhuǎn)化治療開始，截至死亡終點或2020年10月1日。1年內(nèi)每月電話隨訪1次，每2個月門診復(fù)查1次。1年后每3 個月電話隨訪1 次，每3 個月門診隨訪1 次。隨訪時間為9.7 ～25.9 個月，中位隨訪時間為16.4個月，隨訪率為100%。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法采用SPSS 21.0對數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計學(xué)處理。計數(shù)資料采用χ2檢驗，計量資料采用t檢驗。采用Kaplan-Meier 法繪制生存曲線，單因素生存分析采用Log-rank 檢驗，多因素生存分析采用Cox回歸模型。以P＜0.05為差異具有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床特征277 例進展期胃癌患者進行腹腔鏡探查后，按照入組標(biāo)準(zhǔn)共納入38 例（13.72%）P0CY1患者。全組患者中男25 例（65.79%），女13 例（34.21%）；中位年齡55 歲（95%CI：33 ～69），其中≤50歲11例（28.94%），＞50歲27例（71.05%）；病灶部位位于賁門14 例（36.84%），胃體4 例（10.53%），胃竇15 例（39.47%），全胃5 例（13.16%）；腫瘤病灶直徑≥5 cm 者29 例（76.32%），＜5 cm 者9 例（23.68%）；Borrmann 分型為Ⅰ、Ⅱ型8 例（21.05%），Ⅲ、Ⅳ型30 例（78.95%）；腫瘤浸潤深度：cT3 期5 例（13.16%），cT4a期27 例（71.05%），cT4b期6 例（15.79%）；淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移：cN1-cN2期有9例（23.68%），cN3a-cN3b期有29 例（76.32%）；高-中分化腺癌6 例（15.79%），低-未分化腺癌32例（84.21%）（表1）。

2.2 治療情況38 例P0CY1胃癌患者均完成3 周期化療，再次行全腹增強CT 掃描經(jīng)RECIST 1.1評估局部病灶變化為CR 者2 例（5.26%）、PR 者18 例（47.37%），SD 者14 例（36.84%），PD 者4 例（10.53%），其中ORR 為52.63%（20/38），DCR 為89.47%（34/38）。38 例P0CY1患者均再次進行腹腔鏡探查聯(lián)合腹腔脫落細(xì)胞學(xué)檢測，其中腹腔游離癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰（P0CY0）者16 例（42.11%），轉(zhuǎn)陰患者均行R0 手術(shù)切除；17 例（44.74%）患者腹腔內(nèi)仍存在游離癌細(xì)胞（P0CY1），術(shù)后繼續(xù)原方案轉(zhuǎn)化治療；余5 例患者探查發(fā)現(xiàn)存在腹膜轉(zhuǎn)移（P1CY1），更換轉(zhuǎn)化治療方案繼續(xù)治療。16 例行R0 手術(shù)切除的胃癌患者，術(shù)后病理TRG 0 級1 例（6.25%）、TRG 1級8 例（50.00%）、TRG 2 級5 例（31.25%）、TRG 3 級2 例（12.50%）（圖2）。

表1 38 例P0CY1胃癌患者的臨床特征Tab.1 Clinical characteristics of 38 patients with P0CY1 gastric cancer例（%）

2.3 預(yù)后情況38 例P0CY1胃癌患者均獲得隨訪，全組1年OS 為65.79%、中位生存期（median overall survival，mOS）為14.9 個月，1年無進展生存（progression-free survival，PFS）率為50.00%，中位PFS（median PFS，mPFS）為11.7 個月（圖3A、3B）。其中再次腹腔鏡探查后為P0CY0胃癌患者1年OS為87.50%，1年P(guān)FS 為75.00%，而腹腔鏡探查為P0CY1、P1CY1胃癌患者1年OS分別為52.94%、40.00%，1年P(guān)FS 分別為35.29%、20.00%，三組之間1年OS、PFS 差異有統(tǒng)計學(xué)意義（均P＜0.05）。見圖3C、3D。

圖2 38 例P0CY1患者診治流程圖Fig.2 Flow chart of diagnosis and treatment of 38 P0CY1 patients

2.4 治療期間不良反應(yīng)全組患者均未出現(xiàn)因HIPEC 紫杉醇化療及阿帕替尼、替吉奧治療而死亡。在接受轉(zhuǎn)化治療的38 例患者中，發(fā)生率＞10%的不良反應(yīng)如下：白細(xì)胞減少癥10.53%、中性粒細(xì)胞減少癥15.79%、嘔吐10.53%、蛋白尿10.53%、高血壓10.53%，予以相應(yīng)治療后癥狀均好轉(zhuǎn)。轉(zhuǎn)化治療過程中4 例患者出現(xiàn)3 級不良反應(yīng)，包括白細(xì)胞減少癥（2.63%）、中性粒細(xì)胞減少癥（2.63%）、嘔吐（2.63%）和高血壓（2.63%），其中3 例予以對癥治療后癥狀無好轉(zhuǎn)，首先進行劑量暫停，采取劑量暫停措施2 周內(nèi)，癥狀好轉(zhuǎn)繼續(xù)原方案治療。全組患者轉(zhuǎn)化治療期間均未觀察到4 級不良反應(yīng)（表2）。

3 討論

圖3 38 例P0CY1患者生存曲線Fig.3 Survival curve of 38 P0CY1 patients

表2 38 例P0CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療期間出現(xiàn)的不良反應(yīng)Tab.2 Adverse reactions occurred during conversion treatment in 38 patients with P0CY1 gastric cancer 例（%）

最新版NCCN 胃癌臨床實踐指南中指出，進展期胃癌一旦發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞或發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移，臨床分期即為Ⅳ期，同時也失去了根治性手術(shù)的機會；而且也預(yù)示著患者預(yù)后不佳。有文獻(xiàn)報道［12］約10% ～20%的T3期或T4期胃癌患者，在施行根治性手術(shù)時，腹腔內(nèi)已存在游離的癌細(xì)胞；有40%～60%的進展期胃癌患者，術(shù)后最初復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移病灶發(fā)生在腹膜；而“種子-土壤”學(xué)說理論［13］則認(rèn)為發(fā)生腹膜轉(zhuǎn)移最主要原因是術(shù)前或術(shù)后腹腔內(nèi)存在游離癌細(xì)胞繼而形成腹腔種植轉(zhuǎn)移。由此可見，對胃癌患者進一步提高其腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞的防治有著重要的臨床意義。

目前對P0CY1胃癌患者的治療多采用以靜脈或口服給藥的全身性化療方式為主，常見的治療方案包括：鉑類聯(lián)合氟尿嘧啶類、紫杉醇聯(lián)合氟尿嘧啶類等。但由于“血漿-腹膜”屏障的存在，化療藥物無法透過該屏障而作用于腹腔，因而應(yīng)用全身性化療手段治療P0CY1胃癌患者療效欠佳。近年來，HIPEC 化療在臨床中的廣泛應(yīng)用給胃癌腹腔化療提供機會，同時多項研究［1，14］證實針對合并腹腔內(nèi)存在游離癌細(xì)胞的胃癌患者，通過HIPEC治療取得了較好的療效，能夠明顯提高患者預(yù)后，延長無病生存期。HIPEC 化療作為一種新型治療方案不但可以提高腹腔內(nèi)藥物的有效濃度、增強其局部療效，而且也降低藥物血漿的暴露量，減少了全身性不良反應(yīng)的發(fā)生［15］。同時阿帕替尼作為一種小分子酪氨酸激酶抑制劑，能夠競爭性的結(jié)合細(xì)胞內(nèi)ATP 結(jié)合位點，從而降低VEGFR-2 的表達(dá)，通過這種抑制機制從而起到抗腫瘤血管生成以及抗腫瘤活性的作用［16］。研究［17-19］表明阿帕替尼對于晚期胃癌治療具有一定的客觀有效性和明顯的生存獲益，嚴(yán)重不良反應(yīng)的發(fā)生率低，患者耐受性良好?；诖?，本研究（ChiCTR1800014817）首次探索HIPEC 聯(lián)合阿帕替尼及替吉奧對P0CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療的可能性，并評價其臨床療效性及安全性。

KURAMOTO 等［20］開展了一項前瞻性多中心隨機對照研究，將88 例P0CY1胃癌患者隨機分為HIPEC 組（手術(shù)+術(shù)中HIPEC）以及對照組（單純手術(shù)），研究結(jié)果顯示HIPEC組的5年生存率為43.8%，明顯高于對照組（4.6%），該研究提示對于P0CY1胃癌患者進行HIPEC 治療將提高長期生存率，延長患者生存時間。本研究中針對P0CY1胃癌患者通過應(yīng)用3 次HIPEC 紫杉醇化療聯(lián)合阿帕替尼及替吉奧轉(zhuǎn)化治療3 周期后，經(jīng)術(shù)前CT 檢查RECIST 1.1 版本評估發(fā)現(xiàn)，ORR 為52.63%（20/38），DCR 為89.47%（34/38）；再次經(jīng)腹腔鏡探查及腹腔游離癌細(xì)胞檢測，發(fā)現(xiàn)腹腔內(nèi)游離癌細(xì)胞轉(zhuǎn)陰率達(dá)42.11%（16/38），轉(zhuǎn)陰患者均進行R0 手術(shù)切除，這較既往研究［21］轉(zhuǎn)化成功率有所提高。本研究中38 例P0CY1胃癌患者轉(zhuǎn)化治療期間主要不良反應(yīng)是骨髓抑制及消化道反應(yīng)，主要以Ⅰ-Ⅱ級不良反應(yīng)為主，其中出現(xiàn)Ⅲ級不良反應(yīng)4 例（10.53%），但均給予患者對癥治療緩解，未出現(xiàn)因不良反應(yīng)而終止治療，同時本研究中均未出現(xiàn)Ⅳ級不良反應(yīng)，所有患者未發(fā)生因化療和手術(shù)治療相關(guān)的死亡，這與既往研究一致［22］。

綜上，HIPEC 紫杉醇化療聯(lián)合阿帕替尼及替吉奧是治療P0CY1胃癌的一種安全、有效轉(zhuǎn)化治療方案，此治療方法可顯著提高R0 切除率和疾病控制率，延長患者的生存時間，且化療不良反應(yīng)可控，因此是具有臨床應(yīng)用前景的轉(zhuǎn)化治療方法，值得深入研究。