金剛烷酰腙的合成與表征

蘇紹烊，劉志平，向衛(wèi)華，王小玲，李紅梅

（1.廣西農(nóng)業(yè)職業(yè)技術(shù)學(xué)院，廣西 南寧 530007；2.南寧師范大學(xué)，廣西 南寧 530001）

開發(fā)新的抗癌或抗菌新藥一直是藥物化學(xué)領(lǐng)域研究的重點方向之一，其中酰腙類化合物與金剛烷衍生物以其自身擁有的獨特功效，頗具開發(fā)潛力?，F(xiàn)已上市用于臨床的有金剛烷胺、金剛烷乙胺、曲金剛胺等多個藥物。金剛烷及其衍生物，如金剛烷胺類化合物，具有強的脂溶性，能夠很好地使藥物進入細胞內(nèi)發(fā)揮作用[1]。據(jù)報道，此類化合物具有抗流感病毒[2]、抗皰疹病毒[3]、抗慢性丙型肝炎[4-6]、治療帕金森綜合癥等療效[7]。蔡小華課題組[8]以金剛烷為原料，合成了具有較好的抗A2型流感病毒效果的金剛烷乙胺，鄒永課題組[9]以1,3-二甲基金剛烷為原料，經(jīng)溴化、乙酰氨基化、水解和鹽酸酸化，制備得到了癡呆癥治療藥美金剛胺鹽酸鹽。

為了提高酰腙及金剛烷衍生物的藥效，以實現(xiàn)效能疊加和豐富酰腙類活性先導(dǎo)化合物的種類，本文以金剛烷甲酸為原料，經(jīng)酯化、胺解、縮合3步反應(yīng)，合成了4個金剛烷酰腙類化合物。

合成路線：

1 實驗部分

1.1 儀器與試劑

BRUKER-300-AVANCE Ⅲ核磁共振儀，X4顯微熔點測定儀（溫度計未經(jīng)校正）。

所用試劑均為分析純。

1.2 合成與表征

1.2.1 金剛烷甲酸乙酯的合成[10]

100mL圓底燒瓶中加入3.000g金剛烷甲酸，再加入40mL乙醇，然后滴加10mL濃硫酸回流反應(yīng)4h。加入適量的水后用乙酸乙酯萃取，并用飽和NaHCO3溶液洗滌，無水硫酸鎂干燥，減壓濃縮得10.0mL無色油狀液體，密度1.106g?mL-1。

1.2.2 金剛烷甲酰肼的合成

將第1步合成得到的金剛烷甲酸乙酯，加入體積約為其1.1倍的80%水合肼，再加入乙醇溶解，然后在120～130℃油浴回流4h。溶液濃縮，使沉淀析出，抽濾，濾餅用少量水洗滌，烘干，得產(chǎn)物0.904g，產(chǎn)率28.0%（此為第1步、第2步的總產(chǎn)率）。

1.2.3 金剛烷甲酰吲哚-3-甲醛腙4a的合成

稱取0.150g金剛烷甲酰肼于乙醇中攪拌回流溶解，按等當(dāng)量稱取吲哚-3-甲醛溶于乙醇中，用滴液漏斗慢慢滴加入金剛烷甲酰肼溶液中，TLC跟蹤反應(yīng)，約5h后反應(yīng)完全。反應(yīng)液靜置冷卻至室溫，有產(chǎn)物析出，抽濾，用少許水洗滌濾餅，收集得到淺黃綠色細針狀晶體0.108g，產(chǎn)率43.5%。m.p.150～152℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：9.76(1H, s,NH),8.97(1H, s, NH), 8.59(1H, s, N=CH), 8.43(1H, d, J=7.8Hz),7.65(1H, s,=CH), 7.45(1H, d, J=8.1Hz), 7.14～7.23(2H,m, Ar-H), 2.07(3H, s, CH×3), 2.02(6H, s, CH2×3),1.78(6H,s, CH2×3)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：172.9，155.2, 143.9，137.4，126.5，122.7，122.5，120.4，113.5，111.4，56.8，56.8，55.9，39.9，38.9，38.9，38.9，36.4，36.4，36.4，28.0，28.0，28.0。

1.2.4 金剛烷甲酰3,4-二甲氧基苯甲醛腙4b的合成

用合成金剛烷甲酰吲哚-3-甲醛腙的方法合成金剛烷甲酰3,4-二甲氧基苯甲醛腙，得到白色塊狀固體 0.137 g，產(chǎn)率 51.9%。m.p. 155～158℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.86(1H, s,NH), 8.17(1H,s, N=CH), 7.45(1H, d, J=2.1Hz), 7.05(1H, d, J=1.8,7.8Hz), 6.83(1H, d, J=7.8Hz), 3.92(3H, s, OCH3),3.90(3H, s, OCH3), 2.08(3H, s, CH×3), 1.99(6H, s,CH2×3), 1.75(6H,s, CH2×3)。13C NMR(CDCl3,75 MHz)δ：174.0，151.2，149.4，148.1，126.7，122.7，110.4，108.1，56.0, 55.9，40.5，39.1，39.1，39.1，36.4，36.4，36.4，28.0，28.0，28.0。

1.2.5 金剛烷甲酰對N,N-二甲基苯甲醛腙4c的合成

用合成金剛烷甲酰吲哚-3-甲醛腙的方法合成金剛烷甲酰對N,N-二甲基苯甲醛腙，得到棕黃色細針狀晶體0.100g，產(chǎn)率39.8%。m.p. 161～163℃。1H NMR(CDCl3，300MHz)δ：8.96(1H, s,NH), 8.08(1H,s, N=CH), 7.59(2H, d, J=8.7Hz), 6.64(2H, d, J=8.7Hz),3.00(6H, s, CH3×2), 2.06(3H, s, CH×3), 1.98(6H,s,CH2×3), 1.73(6H,s, CH2×3)。13C NMR(CDCl3，75MHz)δ：173.7，151.7，148.9，129.2，129.2，121.4，111.6，111.6，58.8，58.8，40.1，39.0，39.0，39.0，36.5，36.5，36.5，28.1，28.1，28.1。

1.2.6 金剛烷甲酰鄰氯苯甲醛腙4d的合成

用合成金剛烷甲酰吲哚-3-甲醛腙的方法合成金剛烷甲酰鄰氯苯甲醛腙，收集得到棕黃色細針狀晶體0.220g，產(chǎn)率90.1%。m.p. 171～173℃。1H NMR(CDCl3,300MHz)δ：8.87(1H, s,NH), 8.60(1H,s, N=CH), 8.17(1H, d, J=2.7Hz), 7.30～7.40(3H, m,Ar-H), 2.12(3H,s,CH×3), 2.02(6H,s, CH2×3),1.64(6H,s, CH2×3)。13C NMR(CDCl3,75MHz)δ：174.1，143.1，133.5，132.3，131.7，130.3，128.0，127.2，41.1，38.7，38.7，38.7，36.5，36.5，36.5，28.0，28.0，28.0。

2 結(jié)果與討論

2.1 結(jié)構(gòu)表征分析

1HNMR 譜中，化合物 4a、4b、4c、4d 分別在 9.76×10-6、8.86×10-6、8.96×10-6、8.87×10-6出現(xiàn)寬單峰，為酰腙基團(?CONHN?)氮原子上的活潑氫的信號峰，而 8.59×10-6、8.17×10-6、8.08×10-6、8.60×10-6出現(xiàn)單峰，為亞胺（?N=CH?）碳原子相連的氫原子信號峰。13C NMR 譜中，化合物 4a、4b、4c、4d在172.9×10-6、174.0×10-6、173.7×10-6、174.1×10-6為羰基碳信號峰，155.2×10-6、151.2×10-6、151.7 ×10-6、153.1×10-6為亞胺（?N=CH?）的碳信號峰。由于吲哚環(huán)的去屏蔽作用，化合物4a酰腙基團上與氮原子上的活潑氫、亞胺（?N=CH?）碳原子相連的氫原子的化學(xué)位移較大。核磁數(shù)據(jù)表明，化合物4a、4b、4c、4d具有酰腙官能團；1HNMR譜中，化學(xué)位移1.64×10-6～2.12×10-6，是金剛烷結(jié)構(gòu)中氫的信號峰。

1HNMR譜中，化合物4a在7.65×10-6處出現(xiàn)的單峰，為吲哚雜環(huán)上與N原子相連的碳原子上氫的信號峰，7.14×10-6～7.23×10-6處出現(xiàn)的多重吸收峰，為吲哚苯環(huán)上氫的信號峰?；衔?b在7.45×10-6、7.05×10-6、6.83×10-6處的吸收峰，為苯環(huán)上的氫的信號峰，3.92×10-6、3.90×10-6處出現(xiàn)的單峰，是與苯環(huán)直接相連的2個甲氧基的信號峰。化合物 4c在 7.59×10-6、6.64×10-6處出現(xiàn)的雙重峰，為苯環(huán)上氫的信號峰，3.00×10-6處出現(xiàn)的單峰，是與氮原子相連的2個甲基的信號峰。化合物4d在 8.17×10-6、7.30～7.40×10-6處出現(xiàn)的多重峰為苯環(huán)的信號峰。因此，從核磁數(shù)據(jù)分析的結(jié)果看，化合物 4a、4b、4c、4d 均為目標產(chǎn)物。

2.2 金剛烷甲酰腙類化合物的合成產(chǎn)率

本實驗用金剛烷甲酰肼與芳基甲醛合成金剛烷甲酰腙類化合物。當(dāng)芳環(huán)為吲哚-3-甲醛、3,4-二甲氧基苯甲醛、N,N-二甲氧基苯甲醛時，目標產(chǎn)物的產(chǎn)率約為50%，而金剛烷甲酰肼與鄰氯苯甲醛反應(yīng)時的產(chǎn)率達到90.1%。從反應(yīng)機理看，這一類反應(yīng)是胺作為親核試劑進攻羰基的碳，同時氧獲得質(zhì)子成為羥基，然后脫掉一分子水，形成碳氮雙鍵，再與芳環(huán)形成大共軛體系，得到穩(wěn)定的西佛堿。鄰氯苯甲醛的氯吸電子，其它3個是富電子芳環(huán)，羰基碳呈正電性，更容易發(fā)生親核反應(yīng)。同時，鄰氯苯甲醛的結(jié)構(gòu)較小，反應(yīng)過程的空間位阻更小，所以收率更高。

3 結(jié)論

本實驗合成了4個金剛烷甲酰腙類化合物，它們的抗腫瘤、抗菌活性正在測試中。目標產(chǎn)物同時具有金剛烷與酰腙結(jié)構(gòu)單元，根據(jù)活性疊加原理，目標產(chǎn)物有望能測試到較好的生物活性結(jié)果。