復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征和纖維肌痛病人的身體變化及感官敏感度

一、介紹

復(fù)雜性區(qū)域疼痛綜合征 (complex regional pain syndrome, CRPS) 和纖維肌痛是具有不同臨床特點(diǎn)的肌肉骨骼疼痛疾病，但又有許多相似的特征。CRPS涉及區(qū)域性疼痛，而纖維肌痛是慢性彌漫性疼痛的一個(gè)亞型。兩種綜合征都與中樞神經(jīng)系統(tǒng) (CNS) 的功能和結(jié)構(gòu)改變有關(guān)。患有CRPS 和纖維肌痛的人常表現(xiàn)出痛覺過敏（對疼痛刺激的反應(yīng)增強(qiáng)）和痛覺超敏（正常非疼痛刺激引起疼痛），被認(rèn)為與中樞敏化相關(guān)。

CRPS 和纖維肌痛的病人對視覺、聽覺和嗅覺刺激更敏感。也有研究表明，CRPS 病人表現(xiàn)出更多的血管收縮癥狀（如皮膚的顏色和溫度的差異）、營養(yǎng)相關(guān)的體征（如頭發(fā)和指甲生長的變化）、運(yùn)動(dòng)體征（如活動(dòng)范圍受限和患肢震顫）；而纖維肌痛病人主訴更多的是疲勞、頭痛、惡心、脫發(fā)，對天氣敏感和食物不耐受。此外，初步數(shù)據(jù)顯示，CRPS 和纖維肌痛病人主訴更多的有腸道癥狀、泌尿系癥狀以及口干和眼干等癥狀。

患有CRPS 和纖維肌痛病人主訴的一系列感覺和軀體癥狀，其中許多并未列入CRPS 和纖維肌痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。目前尚不清楚這些額外的感覺和軀體癥狀的特征在CRPS、纖維肌痛和其他慢性疼痛疾病之間是否有所不同。因?yàn)檫@些癥狀既沒有在統(tǒng)一的評估標(biāo)準(zhǔn)下進(jìn)行比較，也沒有在相同的年齡以及慢性疼痛的共患?。ㄈ缫钟艉徒箲]）的背景下進(jìn)行討論。

本研究的主要目的是系統(tǒng)地評價(jià)CRPS 和纖維肌痛病人主訴的身體變化和感官敏感性的變化。選擇CRPS 和纖維肌痛是因?yàn)槟壳皩@兩種疾病病因了解不多，可能與中樞敏化有關(guān)，且患有這些疾病的病人似乎比患有其他疾病的病人更容易主訴異常的身體變化和感官敏感性變化。第一個(gè)目的：在考慮到焦慮、抑郁、慢性疼痛和衰老等因素可引起CRPS 或纖維肌痛外，探究CRPS 或纖維肌痛的發(fā)病是否與身體變化和感官敏感性改變直接相關(guān)；第二個(gè)目的：確定與僅患有其中一種疾病相比，同時(shí)患有CRPS 和纖維肌痛是否會導(dǎo)致更嚴(yán)重的臨床和疼痛相關(guān)特征（如疼痛強(qiáng)度、疼痛時(shí)間、焦慮和抑郁）和/或更多的感官敏感性和身體變化。

二、方法

1. 調(diào)查

（1）調(diào)查分布和人口統(tǒng)計(jì)：使用Qualtrics 調(diào)查軟件創(chuàng)建一項(xiàng)在線調(diào)查問卷，并在2018 年7～12月期間進(jìn)行數(shù)據(jù)收集。此項(xiàng)調(diào)查的在線鏈接分發(fā)給CRPS 病人和曾參與過本試驗(yàn)組其他研究的無疼痛對照組的人群。在網(wǎng)址http://links.lww.com/PAIN/A960 中的S1 問卷調(diào)查表可見完整問卷。

（2） 疼痛特征：詢問受訪者所經(jīng)歷的疼痛的詳細(xì)情況（見表1，http://links.lww.com/PAIN/A960）。

（3）抑郁和焦慮：采用PHQ-9 量表評估抑郁程度。GAD-7 量表評估焦慮程度。

（4）軀體化癥狀：采用PHQ-15 標(biāo)準(zhǔn)來評價(jià)軀體化癥狀。

（5）身體變化：羅列了46 個(gè)身體變化進(jìn)行分類評估：①視覺和聽覺；②頭發(fā)、皮膚和指甲；③感染和愈合；④泌尿/腸道功能；⑤飲食；⑥運(yùn)動(dòng)；⑦生理反應(yīng)（如出汗多少、頭暈、感覺異常、性欲減退/增加）。然后對每個(gè)受訪者的身體變化項(xiàng)目總數(shù)進(jìn)行匯總。設(shè)置了“其他”選項(xiàng)供自由輸入，將回答歸類于現(xiàn)有類別之一或以下額外類別之一：⑧氣味和味道（如對氣味的敏感性）；⑨皮膚對外界刺激的敏感性（如過敏、麻木）； 體內(nèi)的感覺（如灼燒感、針刺感）； 身體表現(xiàn)（如肢體改變）；

認(rèn)知（如記憶、語言表達(dá)）； 心理（如焦慮、抑郁）； 精力和睡眠（如疲勞、睡眠問題）；其他（如聲音變化、月經(jīng)異常）。

（6）感官敏感度：被調(diào)查者會被詢問，哪些感覺刺激會觸發(fā)他們的疼痛、不適或困擾，甚至哪些刺激會讓他們疼痛加重。根據(jù)既往文獻(xiàn)中已有描述或患有CRPS 和纖維肌痛的病人描述的刺激進(jìn)行了11 種分類（如過多的咖啡因攝入、光）；此外，還設(shè)置了“其他”選項(xiàng)。匯總了每個(gè)受訪者選擇的疼痛、不適和困擾觸發(fā)因素及疼痛加劇因素。

2.統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

（1）人口學(xué)特征、抑郁癥、焦慮癥和疼痛相關(guān)特點(diǎn)：分析了人口學(xué)特征、抑郁癥、焦慮和與疼痛相關(guān)的特征。采用單因素方差分析和卡方檢驗(yàn)比較各組數(shù)據(jù)。

（2）軀體癥狀、身體變化和感官敏感度：為確定是否存在組間差異，進(jìn)行了協(xié)方差的雙向分析，將組別（CRPS、纖維肌痛、CRPS +纖維肌痛、疼痛對照和無痛對照組）作為自變量，以及PHQ-15、身體變化、疼痛觸發(fā)因素、不適觸發(fā)因素、疼痛加劇因素作為因變量。年齡、性別、PHQ-9、GAD-7、經(jīng)歷疼痛年數(shù)、每天疼痛的小時(shí)數(shù)以及疼痛相關(guān)診斷作為協(xié)變量。進(jìn)行了探索性分析，以列出受訪者報(bào)告的身體變化、疼痛觸發(fā)因素和疼痛加劇因素，采用卡方檢驗(yàn)來比較各組。在全部計(jì)算中，使用Holm-Bonferroni 方法來校正事后分析的多重比較。

三、結(jié)果

1. 人口學(xué)特征、抑郁、焦慮和疼痛相關(guān)特征

（1）人口學(xué)特征：共收到2200 個(gè)回復(fù)，其中13 名受訪者因年齡小于16 歲而被排除，485 名受訪者沒有完成任何關(guān)于軀體癥狀、身體變化或感官敏感度的問題，6 名受訪者對疼痛持續(xù)時(shí)間的回答不一致，還有14 個(gè)回復(fù)被確認(rèn)為重復(fù)項(xiàng)。最后納入分析的共1682 例(76.5%)，其中CRPS 組390 例(23.2%)、纖維肌痛組52 例(26.9%)、CRPS +纖維肌痛組88 例(5.2%)、疼痛對照組311 例(18.5%)、無疼痛對照組441 例(26.2%)?？傮w來說，無疼痛對照組年齡較其他組更小，纖維肌痛組（有或無CRPS）的女性比其他組更多。

表1 不同組間的軀體癥狀、身體變化和感官敏感度的比較匯總

（2）抑郁和焦慮：CRPS、纖維肌痛和CRPS +纖維肌痛組的受訪者抑郁(PHQ-9)和焦慮(GAD-7)量表評分均較疼痛對照組和無疼痛對照組更高，且平均得分符合中度抑郁和焦慮障礙。疼痛對照組的抑郁和焦慮評分高于無痛對照組，其平均得分符合輕度抑郁和焦慮障礙。無痛對照組未顯示有抑郁和輕度焦慮癥狀。

（3）疼痛持續(xù)時(shí)間：纖維肌痛組（有或無CRPS）報(bào)告有約13 年的疼痛經(jīng)歷，均長于CRPS 組和疼痛對照組（約9～10 年）。 CRPS 組和CRPS +纖維肌痛組報(bào)告的每日疼痛持續(xù)時(shí)間基本相當(dāng)，但比其他疼痛組持續(xù)時(shí)間長；其次分別是纖維肌痛組和疼痛對照組。

（4）疼痛相關(guān)的醫(yī)學(xué)診斷：與其他組相比，CRPS +纖維肌痛組報(bào)告與疼痛相關(guān)的醫(yī)療診斷更多，其次是纖維肌痛組、CRPS 組以及疼痛對照組。

2. 軀體癥狀

除CRPS +纖維肌痛組病人外，纖維肌痛組得分在數(shù)字上高于其他組。CRPS +纖維肌痛組得分明顯高于CRPS 組、疼痛對照組和無痛對照組，但是僅與無痛對照組的比較具有顯著差異。其次是CRPS 組和疼痛對照組，兩組得分相似，且明顯高于無痛對照組。

3.身體變化

與無痛對照組相比，纖維肌痛組受訪者主訴更多的視力和聽力的改變、泌尿和腸道功能的改變、飲食和運(yùn)動(dòng)的改變、生理反應(yīng)變化。與無痛對照組相比，CRPS 組表現(xiàn)出更多的頭發(fā)、皮膚和指甲、感染和愈合、運(yùn)動(dòng)以及生理反應(yīng)的變化。與單純CRPS 或單純纖維肌痛組以及兩個(gè)對照組相比，CRPS +纖維肌痛組病人報(bào)告了更多的生理反應(yīng)的改變。

4. 感官敏感度

與其他組相比，CRPS 和/或纖維肌痛組病人有更多的疼痛誘發(fā)和加劇因素，疼痛對照組和無痛對照組之間比較無差別。與其他組相比，纖維肌痛組病人（合并或不合并CRPS）報(bào)告了更多的不適誘發(fā)因素，纖維肌痛+ CRPS 組病人報(bào)告了更多的困擾誘發(fā)因素，并不是所有比較都具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

5. 數(shù)據(jù)分析：軀體感覺，身體變化和感官敏感度的預(yù)測因素

對CRPS 或纖維肌痛組的數(shù)據(jù)進(jìn)行了多元回歸分析，身體變化的數(shù)目可以通過抑郁癥量表(PHQ-9)，每天疼痛時(shí)間（小時(shí)），兩組病人診斷數(shù)目來進(jìn)行預(yù)測。疼痛/不適/困擾觸發(fā)次數(shù)在兩組病人中均可通過診斷次數(shù)來進(jìn)行預(yù)測，而在纖維肌痛組中則可以通過每天的疼痛小時(shí)數(shù)來預(yù)測。疼痛加劇因素?cái)?shù)量在兩組病人中可通過疼痛持續(xù)時(shí)間（以年為單位）來進(jìn)行預(yù)測，在CRPS 組可通過診斷次數(shù)來進(jìn)行預(yù)測。

四、討論

這項(xiàng)研究的主要目的是在排除焦慮、抑郁、慢性疼痛狀態(tài)和衰老這些因素的影響之后，明確CRPS 和/或纖維肌痛是否與身體變化和感官敏感度改變有直接關(guān)系。

與無痛對照組相比，在患CRPS 和/或纖維肌痛的受訪者中，疼痛誘發(fā)和疼痛加劇因素更多，而疼痛對照組與無痛對照組之間比較無差異（見表1）。表明較高的感官敏感度與CRPS 和纖維肌痛密切相關(guān)。這也為疾病之間存在交叉影響提供了有力的證據(jù)，且研究表明疾病影響到肢體感覺運(yùn)動(dòng)有關(guān)的神經(jīng)回路之外的神經(jīng)傳導(dǎo)。

中樞神經(jīng)系統(tǒng)被認(rèn)為參與CRPS 和纖維肌痛，其中傷害感受系統(tǒng)是其中的關(guān)鍵。傷害性回路變得敏感，這樣增加了對疼痛的興奮性（中樞敏化）。中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累的證據(jù)包括，一部分CRPS 病人在受累側(cè)半身出現(xiàn)感覺減退、痛覺減退、痛覺過敏，其解剖分布表明中樞神經(jīng)系統(tǒng)受累。此外，研究表明CRPS 組和纖維肌痛組病人對疼痛刺激表現(xiàn)出高度興奮性?？梢酝ㄟ^這種神經(jīng)敏化從外周擴(kuò)散到更高級腦區(qū)域的行為來對非體感刺激的敏感度改變（如視覺、聽覺和味覺等）進(jìn)行解釋。其他可能與中樞致敏有關(guān)的因素也可能起到一定的作用，如遺傳、睡眠障礙和內(nèi)分泌功能障礙。

中樞敏化亦參與到其他疼痛疾病中，例如腸易激綜合征和慢性疲勞綜合征。這種不同疼痛疾病之間的相互關(guān)系可以解釋：為什么病人報(bào)告的疼痛相關(guān)診斷數(shù)，在CRPS 組及纖維肌痛組中要多于疼痛對照組，而CRPS +纖維肌痛組中最多。

本研究數(shù)據(jù)反映了CRPS 和纖維肌痛獨(dú)特的臨床表現(xiàn)。CRPS 組、纖維肌痛組及CRPS +纖維肌痛組較疼痛對照組和無痛對照組報(bào)告了更多的運(yùn)動(dòng)能力及生理反應(yīng)的改變。纖維肌痛組病人（合并或不合并CRPS）較其他組報(bào)告了更多的視覺及聽覺、泌尿/腸道功能及飲食方面的改變，并且報(bào)告了更多的不適誘發(fā)因素。這與既往的研究結(jié)果一致：纖維肌痛組病人報(bào)告了更多的聽力障礙、腸道癥狀（亦見于CRPS）及食物不耐受。然而，既往的研究并沒有解釋本研究所考慮的混雜因素。因此，本研究結(jié)果為以下結(jié)論提供了更有力的支持，即上述身體變化是纖維肌痛病人所特有的，且較衰老及慢性疼痛等常見的因素所致的身體變化更大。CRPS 病人（合并或不合并纖維肌痛）較其他組報(bào)告了更多的頭發(fā)、皮膚及指/趾甲的變化，這與既往的研究結(jié)果一致，而這其中的數(shù)項(xiàng)變化正是CRPS 診斷標(biāo)準(zhǔn)的一部分。然而，本研究中上述病人同時(shí)報(bào)告了更多的感染及愈合方面的變化（如皮膚被割傷或擦傷后需更長時(shí)間愈合），但這并不在CRPS 的診斷標(biāo)準(zhǔn)中。

這些調(diào)查結(jié)果暗示CRPS 和纖維肌痛病人的敏感性變化要比那些與傷害感受系統(tǒng)相關(guān)的變化更為廣泛。目前尚不清楚為什么一些變化與CRPS 相關(guān)，而另一些與纖維肌痛相關(guān)。例如，外周組織損傷所造成的疼痛敏化作用在CRPS 中是局部的，而在纖維肌痛中則是廣泛的。然而，隨著時(shí)間的變化，CRPS 的疼痛會變得更加的廣泛，最終符合纖維肌痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)。在本研究中，CRPS 病人經(jīng)常報(bào)告的疼痛部位并不受疼痛部位廣泛的影響，這與既往研究的結(jié)果一致。并沒有觀察到疼痛慢性化和身體變化數(shù)量之間存在明確的關(guān)聯(lián)。因此，疾病的進(jìn)展不僅僅是簡單地報(bào)告這些變化的可能的預(yù)測因素。本研究觀察到對于兩組而言，疼痛加劇因素的數(shù)量可以通過疼痛持續(xù)的年數(shù)來進(jìn)行預(yù)測。值得注意的是CRPS 可以分為“熱”及“冷”兩個(gè)亞型，而炎癥機(jī)制對前者具有更重要的作用。因此，這些結(jié)果也可以用亞型之間的差異來解釋。

與僅患有CRPS 或纖維肌痛的病人相比，CRPS +纖維肌痛的病人報(bào)告了更高比例的生理反應(yīng)變化和更多的不適誘發(fā)因素。由于一些生理反應(yīng)的變化與CRPS 更相關(guān)（如某身體部位感到異常的冷/熱），而另一些則與纖維肌痛更相關(guān)（如眩暈），該組結(jié)果強(qiáng)烈地反映出CRPS +纖維肌痛較僅患有其中一種疾病的病人將遭受范圍更為廣泛的癥狀。然而，該組病人并沒有表現(xiàn)出更嚴(yán)重的不適：他們在抑郁、焦慮、疼痛持續(xù)時(shí)間、每日疼痛的小時(shí)數(shù)及疼痛強(qiáng)度方面并沒有顯著地加重。這可能與該組樣本量較小(n = 88)相關(guān)，因此并不能得到確切的結(jié)論。

總之，本研究在人口統(tǒng)計(jì)學(xué)、臨床特點(diǎn)以及疼痛相關(guān)特征方面得到的結(jié)論與既往的研究一致。在抑郁和焦慮評分方面，存在疼痛癥狀的病人較無痛人群得分更高，而患有CRPS 和/或纖維肌痛的病人得分最高。疼痛組病人女性的占比要高于無痛對照組。CRPS 的發(fā)生與身體創(chuàng)傷關(guān)聯(lián)最為緊密，而纖維肌痛則與緊張狀態(tài)相關(guān)（盡管既往文獻(xiàn)中鮮有提及此點(diǎn)）。CRPS 病人報(bào)告的疼痛最厲害的部位是四肢，而纖維肌痛病人則為廣泛的疼痛。有疼痛癥狀的病人較無痛人群報(bào)告了更多的軀體癥狀(PHQ-15)。此外，纖維肌痛病人PHQ-15 的評分最高，這與PHQ-15 中的幾項(xiàng)為纖維肌痛的診斷標(biāo)準(zhǔn)相吻合。

五、結(jié)論

與疼痛（無痛）對照組相比，患有CRPS 和/或纖維肌痛的病人存在更多的軀體變化和感官敏感度異常。這些不同人群間的差異不能僅僅歸因于性別差異、年齡、抑郁、焦慮、疼痛持續(xù)時(shí)間（以年為單位）、每日疼痛時(shí)間（以小時(shí)為單位）以及與疼痛相關(guān)的醫(yī)療診斷數(shù)量的不同。值得注意的是，參與者對項(xiàng)目的評估均是主觀的，沒有收集任何客觀的指標(biāo)來支持這些評估。