卵巢儲備功能下降的中醫(yī)研究進(jìn)展?

王月嬌， 徐蓮薇， 劉小菲， 單 鑫， 高銘璟， 劉 洋， 趙 莉

(上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院， 上海 200032)

卵巢儲備功能下降(decline in ovarian reserve，DOR)指卵巢內(nèi)卵母細(xì)胞的數(shù)量減少和(或)質(zhì)量下降，同時(shí)伴有抗苗勒管激素(antimullerian hormone，AMH)水平降低、竇卵泡數(shù)減少、FSH水平升高，患者生育能力下降[1]。DOR臨床可有月經(jīng)后期、經(jīng)量減少等表現(xiàn)，本病進(jìn)一步發(fā)展可產(chǎn)生月經(jīng)頻發(fā)或月經(jīng)稀發(fā)、閉經(jīng)，甚至導(dǎo)致卵巢早衰、生育能力喪失。卵巢儲備功能下降病因暫不明確，普遍認(rèn)為其產(chǎn)生是多因素所致，基因損傷、染色體異常、自身免疫損傷、手術(shù)損傷、放化療、感染等是導(dǎo)致DOR產(chǎn)生的主要因素，環(huán)境及心理失調(diào)、生活習(xí)慣不良或不良嗜好亦可促進(jìn)DOR的發(fā)生發(fā)展[2-10]。有研究認(rèn)為，多種原因所致的卵巢功能相關(guān)基因通路調(diào)控紊亂，可導(dǎo)致卵巢顆粒細(xì)胞異常增殖或凋亡、卵泡發(fā)育不良、優(yōu)勢卵泡形成減少，從而導(dǎo)致卵巢儲備功能下降[11-13]。西醫(yī)學(xué)對DOR并無特效治療，一般以調(diào)節(jié)生活方式、干預(yù)心理狀態(tài)、激素補(bǔ)充治療為主。本病有發(fā)展成為卵巢早衰的可能，對于育齡期女性可影響其生育功能，治療較為棘手。

DOR屬于中醫(yī)學(xué)“月經(jīng)后期”“月經(jīng)過少”“經(jīng)期延長”“臟躁”等范疇，其病因病機(jī)多由稟賦不足、后天失養(yǎng)、久病勞損、情志失調(diào)等導(dǎo)致腎精不足、天癸不生、沖任失調(diào)所致，并伴有肝郁、脾虛、血瘀等證。中醫(yī)學(xué)辨證施治、整體治療，通過調(diào)節(jié)臟腑、氣血、陰陽，對于DOR患者緩解癥狀、改善卵巢儲備功能有較好優(yōu)勢。本文回顧了近年來中醫(yī)學(xué)對DOR的病因病機(jī)及臨床辨治的相關(guān)研究進(jìn)展。

1 病因病機(jī)

1.1 腎虛精虧、天癸不足是本病病發(fā)的基礎(chǔ)

腎主生殖，腎中所藏精氣可化為天癸，腎氣盛則天癸充盈而致月事，腎中之精微為人體生殖的根本。命門火衰，虛寒內(nèi)生，有礙氣化與升騰，以致發(fā)生氣血、沖任、胞宮失煦、脈絡(luò)失和，從而影響卵泡發(fā)育，導(dǎo)致卵巢儲備功能下降，得到較為廣泛的認(rèn)可。國醫(yī)大師夏桂成據(jù)此提出心-腦-腎-子宮軸，認(rèn)為腎虛精虧而致天癸-沖任-胞宮軸功能失常，是產(chǎn)生DOR的根本原因。并認(rèn)為腎虛的基礎(chǔ)上，可因病程長短、體質(zhì)陰陽偏頗而產(chǎn)生陰虛火旺或心陽虛衰等病機(jī)變化，并可挾痰瘀等形式而致病情繁復(fù)、難以速愈[14]。羅頌平認(rèn)為腎虛為DOR產(chǎn)生的病機(jī)根本，腎本虧損后肝脾功能紊亂可致沖任失調(diào)、胞脈失養(yǎng)，而導(dǎo)致DOR進(jìn)一步加重[15]。向悅等認(rèn)為，腎陰虛為DOR產(chǎn)生的機(jī)制，腎中陰陽為一身之根本，腎陰虧虛則無以化為五臟之陰，則全身陰液不足而虛熱內(nèi)生，導(dǎo)致潮熱盜汗、口干咽燥等陰液不足的癥狀，而腎陰不足、天癸無以化生、胞宮失于濡養(yǎng)則經(jīng)血不來，卵巢功能下降[16]。楊冬梅等認(rèn)為，腎陽不足是DOR產(chǎn)生的重要機(jī)制，因腎陽虧虛、溫化無力則天癸無力轉(zhuǎn)化，卵巢失于溫養(yǎng)可致生殖功能減退[17]。

1.2 肝氣郁滯、瘀血不行是發(fā)病的主要環(huán)節(jié)

張景岳云：“女子以血為主，血旺則經(jīng)調(diào)”，因此肝藏血功能的正常與否，會影響腎精能否充足并轉(zhuǎn)化為天癸，進(jìn)一步影響卵巢的功能，且肝藏血的功能又與肝疏泄的情況密切相關(guān)，因此肝郁可導(dǎo)致血虛及腎虛。陳春曉等認(rèn)為，飲食勞倦、情志失調(diào)、久病失養(yǎng)等原因所致的肝郁血瘀、腎脾虧虛，是產(chǎn)生DOR的根本原因[18]。氣為人體生命活動的基礎(chǔ)，氣機(jī)升降失常，血行受阻而致瘀血阻滯，氣血不行則脾腎虧虛、胞宮失養(yǎng)，而致卵巢功能下降?？愇档日J(rèn)為，心理應(yīng)激可誘發(fā)DOR，而心理應(yīng)激直接作用于肝，致使肝氣郁結(jié)不舒，并進(jìn)一步可導(dǎo)致脾腎不調(diào)，氣血不通，瘀血阻滯[19]。張道云認(rèn)為，DOR的產(chǎn)生與肝氣郁滯密切相關(guān)[20]。鐘偉萍認(rèn)為肝郁可與腎虛并存，并相互影響[21]。許小鳳等認(rèn)為，各種原因?qū)е碌哪I精虧虛、氣機(jī)郁結(jié)、血行不暢是產(chǎn)生DOR的原因，因氣為血帥，血為氣母，因此氣滯血瘀、脈絡(luò)瘀阻可致沖任失調(diào)、胞宮閉阻，并據(jù)此提出腎虛血瘀的“血隔”經(jīng)閉理論[22]。

1.3 脾虛失運(yùn)、生化乏源也可影響卵巢功能

李東垣于《脾胃論·脾胃虛實(shí)傳變化》云：“脾胃之氣既傷而元?dú)庖嗖荒艹?而諸病之所由生也”“夫脾胃不足，皆為血病”[23]。《蘭室秘藏·婦人門》云：“婦人脾胃久虛，或形羸氣血俱衰，而致經(jīng)水?dāng)嘟^不行。[24]”據(jù)此江曉婧等認(rèn)為，脾虛失運(yùn)、氣血生化乏源、臟腑及胞絡(luò)失于濡養(yǎng)、沖任虧虛、血海不足是導(dǎo)致DOR產(chǎn)生的關(guān)鍵原因[25]。周慧芳等認(rèn)為，脾氣虛則陰血化生乏源，胞宮及卵泡無以滋養(yǎng)，則卵泡不能發(fā)育完全、生長受限，而致卵泡數(shù)量減少、質(zhì)量變差，因此脾虛對DOR的產(chǎn)生有重要作用[26]。宋帥華通過對DOR患者生活習(xí)慣、精神情志等進(jìn)行觀察跟蹤，分析患者的生活習(xí)性及體質(zhì)因素對卵巢功能的影響，發(fā)現(xiàn)飲食不節(jié)、情志失調(diào)、先天稟賦不足、后天失養(yǎng)等導(dǎo)致脾胃受損、脾虛體質(zhì)的患者，易因脾虛失運(yùn)、生化乏源而產(chǎn)生DOR[27]。

2 辨證分型

2.1 腎虛證

研究表明，DOR以腎虛證為其主要證型，其中腎陰虛為主要證型，腎陽虛亦有之。腎精為天癸產(chǎn)生之基礎(chǔ)，天癸不充、沖任不調(diào)則經(jīng)帶胎產(chǎn)皆不可為。腎之陰陽為物質(zhì)轉(zhuǎn)化的基礎(chǔ)，腎精為卵子生成的物質(zhì)來源。許金晶等采用標(biāo)準(zhǔn)化的中醫(yī)體質(zhì)量表分析DOR患者體質(zhì)類型，發(fā)現(xiàn)體質(zhì)類型分布中以陰虛質(zhì)多見[28]。趙巍等通過文獻(xiàn)結(jié)合臨床調(diào)查統(tǒng)計(jì)分析DOR患者中醫(yī)證型分布，發(fā)現(xiàn)腎虛血瘀為DOR的主要證型，其他常見證型包括肝郁血瘀證、脾腎兩虛證、肝腎陰虛證[29]。臨床上腎虛證DOR患者常有月經(jīng)后期、經(jīng)期延長、月經(jīng)量少、腰膝酸軟、頭暈耳鳴等表現(xiàn)。腎陰虛者兼有月經(jīng)色紅質(zhì)黏稠，五心煩熱，潮熱汗出，兩顴潮紅，口渴喜飲，小便短赤，大便干結(jié)，舌紅少津，苔少，脈細(xì)數(shù)。腎陽虛者除腰膝酸軟、耳鳴健忘外，還有月經(jīng)色淡質(zhì)稀薄，畏寒怕冷，性欲淡漠，小便清長，大便稀薄，舌淡苔白，脈沉弱。

2.2 脾虛證

一般脾虛證與腎虛證相兼夾，臨床多以脾腎兩虛為多見[27]。脾虛以脾陽不足為主，主要是脾氣虧虛后，氣虛則飲食消化功能減弱、氣血生化乏源，后天之本不足則無以充養(yǎng)先天之本，而致先后天不足，則精血匱乏、天癸不足、沖任失養(yǎng)。且脾處中焦，為斡旋之器，脾氣虧虛則氣機(jī)不暢，郁于中焦，而致上下二焦不暢，可導(dǎo)致肝氣不舒、氣血不暢，因此DOR中的脾虛證一般為兼證且多與腎虛相兼。脾虛者，月經(jīng)量或多或少，色淡質(zhì)地稀薄，飲食不佳，頭暈乏力，肢體困倦，大便溏薄，舌淡胖，苔白滑；若兼有腎陽虛者，則有畏寒怕冷，四肢發(fā)涼，腰膝酸軟，小便清長，五更泄瀉；若兼有肝氣郁滯者，則有情志不暢，大便時(shí)干時(shí)稀，腹痛則泄。

2.3 肝郁血瘀證

許金晶等分析DOR患者體質(zhì)類型，發(fā)現(xiàn)除陰虛質(zhì)多見外，氣郁質(zhì)、血瘀質(zhì)亦較為常見[28]。趙巍等分析DOR患者中醫(yī)證型分布發(fā)現(xiàn)，常見證型包括肝郁血瘀證、肝腎陰虛證[29]，因此肝氣不舒、氣滯血瘀亦是DOR較為常見的證型。肝郁血瘀證患者月經(jīng)色黯或夾有血塊，經(jīng)行時(shí)常有腹痛，并伴有乳房脹痛、兩脅肋部不適。因肝氣不暢，此類患者情緒易波動，多有焦慮或抑郁等表現(xiàn)，并在經(jīng)期前后波動明顯，患者或煩躁不寧或胸中郁結(jié)善太息，氣機(jī)郁滯則血液推動不利而致血液郁滯。因此血瘀的癥狀亦明顯，常見患者少腹疼痛且痛如針刺、痛處固定，入夜后加重，患者舌紫有瘀斑瘀點(diǎn)，脈弦澀。

3 治則治法

DOR以腎虛為本質(zhì)，患者多有腎虛的癥狀，因此臨床治療時(shí)補(bǔ)腎填精、充溢氣血、恢復(fù)陰陽平衡為主要治療原則，溫腎助陽、滋腎補(bǔ)陰、填益精元為主要治法，根據(jù)臨床表現(xiàn)及證型不同，又隨之施以疏肝理氣、健脾益氣、行氣活血、寧心清火等治法，并根據(jù)治法確立合適的方藥或選用合適的穴位針刺或艾灸。

3.1 內(nèi)治法

李淑萍以滋腎疏肝法治療DOR，通過滋補(bǔ)腎陰、疏理肝氣類中藥延緩卵巢儲備功能下降，并與西藥性激素相比較，頗有療效[30]。李佶等認(rèn)為，DOR患者在腎陰不足的基礎(chǔ)上兼有血瘀，因此以滋腎活血法治療該病[31]。吳克明認(rèn)為，DOR的發(fā)病本質(zhì)為腎精虧虛，治療宜通過補(bǔ)益腎精、養(yǎng)血活血、調(diào)理沖任，選方用藥以新加蓯蓉菟絲子丸加減，并根據(jù)患者情況輔以成藥緩圖之，認(rèn)為該病未病先防宜調(diào)養(yǎng)，已病早治防發(fā)展，強(qiáng)調(diào)防治并重[32]。談勇提出DOR的治療應(yīng)以滋陰補(bǔ)陽中藥進(jìn)行治療，并在藥物運(yùn)用上根據(jù)生理周期采用序貫治療，在補(bǔ)腎的基礎(chǔ)上輔以活血[33]。楊冬梅等認(rèn)為，該病以腎虛兼肝郁氣滯，因此治療以當(dāng)歸地黃飲合烏藥湯加減以滋補(bǔ)腎氣、疏肝解郁[34]。蔡連香等以填精補(bǔ)腎、養(yǎng)血疏肝法治療DOR，發(fā)現(xiàn)補(bǔ)腎填精、疏肝養(yǎng)血對DOR有明顯的降促卵泡激素作用，并可防止其向卵巢衰竭轉(zhuǎn)變[35]。齊聰認(rèn)為，該病腎虛為主兼有脾氣虧虛，運(yùn)用補(bǔ)腎健脾法治療DOR臨床頗有見效[36]。王佩娟等認(rèn)為，腎精不足為DOR發(fā)生發(fā)展的基礎(chǔ)，肝脾不和、氣血失養(yǎng)等會加重卵巢儲備功能減退，甚至導(dǎo)致卵巢早衰，臨床治療以補(bǔ)益腎精為主，兼以調(diào)肝、健脾、行氣、理血等方法[37]。李苗苗認(rèn)為，DOR以腎陰虛為主，在陰虛的同時(shí)有心火亢盛，因此需要滋腎陰、降心火，以滋腎寧心法聯(lián)合陰陽序貫組方用藥，對DOR進(jìn)行干預(yù)[38]。近年來，通過中成藥如坤泰膠囊治療卵巢功能下降的研究較多，坤泰膠囊滋補(bǔ)肝腎、益陰潛陽且成藥服用，患者依從性較好[39-40]。由此DOR內(nèi)治強(qiáng)調(diào)防治結(jié)合，并多采用周期及序貫療法，主張保護(hù)卵巢儲備功能，防止進(jìn)一步減退的“治未病”思想。

3.2 外治法

目前DOR的外治法往往需要配合內(nèi)服藥物共同進(jìn)行治療，并以針灸為主[41]。劉麗麗等運(yùn)用補(bǔ)腎活血法干預(yù)DOR，通過中藥內(nèi)服聯(lián)合艾灸腎俞、脾俞、氣海、足三里滋補(bǔ)腎氣，行氣活血，調(diào)理沖任[42]。周莉等根據(jù)患者月經(jīng)周期不同階段以針灸序貫治療，通過選取補(bǔ)腎、健脾、活血、行氣等功效的穴位進(jìn)行針刺治療DOR[43]。夏貞茹等通過分析針灸治療DOR的治則治法，總結(jié)出針灸治療DOR主要以選取腎虛穴位為主，在辨治上腎虛證是主要證型，常用穴位多在任脈、脾經(jīng)、膀胱經(jīng)上選取，以關(guān)元、三陰交、腎俞等應(yīng)用為主，耳穴以內(nèi)分泌、卵巢、子宮多見[44]。杜鑫等通過聚類分析發(fā)現(xiàn)，治療卵巢功能下降的重點(diǎn)在于改善腎-天癸-沖任-胞宮生殖軸，其中任脈為關(guān)鍵奇經(jīng)，關(guān)元、三陰交為核心穴位，兩者配伍有多靶點(diǎn)調(diào)節(jié)生殖軸的功能，針?biāo)幗Y(jié)合治療可降低血清卵泡促激素及促黃體生成素水平，提高血清雌二醇水平，增加竇狀卵泡數(shù)量，改善卵巢儲備功能[45]。

4 存在問題與展望

DOR是現(xiàn)代社會女性常見疾病，因其發(fā)病率逐漸增高，并有發(fā)展為卵巢早衰的趨勢，影響女性生育及生活質(zhì)量，因此日益成為研究熱點(diǎn)并被廣泛重視。目前現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對其病因及發(fā)病機(jī)理雖有較多發(fā)現(xiàn)，但仍不明確。近年來國內(nèi)外學(xué)者都試圖在治療中探索出一條安全有效的途徑，逐步由單純的激素替代治療轉(zhuǎn)向從天然植物藥中選擇非化學(xué)合成成分的制劑，以改善卵巢儲備功能。中醫(yī)學(xué)“治未病”思想在臨床防治卵巢儲備功能下降中具有重要的指導(dǎo)作用，通過辨證論治多系統(tǒng)、多環(huán)節(jié)的整體調(diào)節(jié)功能，有助于改善患者癥狀，調(diào)節(jié)激素水平，提高女性的生育能力。但中醫(yī)學(xué)對本病尚缺乏統(tǒng)一的診療標(biāo)準(zhǔn)，包括診斷標(biāo)準(zhǔn)及用藥規(guī)范，在辨證分型中以腎虛、血瘀、氣滯為主，治療以補(bǔ)腎為基本原則，并根據(jù)證型健脾、疏肝、活血、行氣，但各家辨證分型多樣，治療遣方用藥也不統(tǒng)一，目前的臨床觀察亦缺乏大樣本的RCT研究，因此今后中醫(yī)學(xué)在DOR的證型標(biāo)準(zhǔn)化、治法標(biāo)準(zhǔn)化、用藥標(biāo)準(zhǔn)化等方面的研究依然有較大的探索及發(fā)展空間。