杜惠蘭論治子宮內(nèi)膜容受性低下經(jīng)驗?

孫 瑩， 張拴成， 管鳳麗， 杜惠蘭,2,3△

(1.河北中醫(yī)學(xué)院， 石家莊 050200；2.河北中醫(yī)學(xué)院中西醫(yī)結(jié)合學(xué)院， 石家莊 050200；3.河北省中西醫(yī)結(jié)合肝腎病證研究重點實驗室， 石家莊 050200)

子宮內(nèi)膜容受性是指子宮內(nèi)膜允許囊胚定位、黏附到上皮細胞，以及侵入到內(nèi)膜基質(zhì)的能力[1-2]。良好的子宮內(nèi)膜容受性對于胚胎植入及著床后的胚胎發(fā)育起關(guān)鍵作用。臨床上影響子宮內(nèi)膜容受性的因素有：子宮內(nèi)膜過薄、子宮內(nèi)膜息肉、子宮肌瘤、子宮內(nèi)膜炎、子宮內(nèi)膜異位癥、卵巢早衰、多囊卵巢綜合征、輸卵管積水等，這些因素均能通過影響子宮內(nèi)膜厚度、血供、形態(tài)或?qū)е聦m腔黏連降低子宮內(nèi)膜容受性[3-6]。此外輔助生殖技術(shù)常用的促排卵方案使排卵前后子宮內(nèi)膜發(fā)育不同步，易致容受性降低，著床期提前結(jié)束，不能獲得滿意妊娠率。據(jù)統(tǒng)計，胚胎種植失敗原因中，子宮內(nèi)膜容受性因素約占2/3[7-8]。子宮內(nèi)膜容受性低下則子宮對胚胎植入的敏感性下降，自然受孕能力及輔助生殖能力均會受到影響。目前本病尚無標(biāo)準(zhǔn)治療方案，多從增加子宮內(nèi)膜厚度及改善子宮內(nèi)膜血流等方面入手，采用激素調(diào)節(jié)、阿司匹林等藥物治療，輔以宮腔灌注、手術(shù)治療如宮腔鏡內(nèi)膜清創(chuàng)術(shù)、輸卵管切除/結(jié)扎術(shù)等。西醫(yī)治療本病針對性較強，但藥物治療具有一定的副作用，手術(shù)治療則存在宮腔操作所致內(nèi)膜機械性損傷和感染風(fēng)險。

中醫(yī)古籍中并無子宮內(nèi)膜容受性低下的病名，根據(jù)臨床表現(xiàn)將其歸屬于中醫(yī)“不孕癥”“月經(jīng)過少”“月經(jīng)后期”等范疇。杜惠蘭教授對子宮內(nèi)膜容受性低下有其獨特見解，現(xiàn)總結(jié)如下。

1 病因病機

腎為先天之本，腎所藏之精是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)，腎精化生的腎氣是機體功能活動的原動力，腎氣又分腎陰和腎陽。杜惠蘭認為子宮內(nèi)膜增長和分泌主要以腎精為基礎(chǔ)，在腎陰的濡養(yǎng)及腎陽的溫煦下發(fā)生周期性變化。腎之陰陽充足、平衡，天癸泌至有節(jié)，氣血充沛，沖任暢達，在著床窗口期胞宮陰陽氣血完備時，子宮內(nèi)膜容受性最佳，妊娠率才能提高。腎為氣血之根，若腎氣虧虛，精血乏源，則子宮內(nèi)膜無以充養(yǎng)；腎陰為人體一身陰液的根本，若腎陰不足，精虧血少，則子宮內(nèi)膜失于滋養(yǎng)；腎陽為一身陽氣之根，若腎陽不足，臟腑失于溫煦，則子宮內(nèi)膜失于溫養(yǎng)。腎為沖任之本，沖任的通盛以腎氣盛為基礎(chǔ)，腎虛致氣血虧虛，沖任胞宮失養(yǎng)，子宮內(nèi)膜容受性低下。肝藏血，主疏泄，因婚久不孕，情志不暢，憂思過度，肝氣郁結(jié)，疏泄失調(diào)，血行不暢，瘀血阻于沖任胞脈，不能充養(yǎng)子宮內(nèi)膜。經(jīng)行產(chǎn)后，氣虛血瘀，或攝生不慎，感寒熱邪氣成瘀，或金刃手術(shù)損傷胞脈胞絡(luò)致瘀，瘀滯沖任胞宮，子宮內(nèi)膜失養(yǎng)，故而容受性低下。因此，本病的病位在胞宮，與腎、肝等臟腑密切相關(guān)。病機以腎氣虧虛、陰陽失和、沖任胞宮失養(yǎng)為本，氣郁血瘀、沖任胞宮阻滯為標(biāo)，辨證分為腎氣虛證、腎陰虛證、腎陽虛證、肝郁證、血瘀證。又因病機復(fù)雜，故本病虛實錯雜兼見，虛多實少。

2 治法

杜惠蘭治療本病強調(diào)治病求本，審因論治，注重整體與局部、辨病與辨證相結(jié)合。根據(jù)對本病病機的認識，采用補益腎氣、滋補腎陰、溫補腎陽、疏肝解郁、活血調(diào)經(jīng)等治法，尤其重視補腎，因腎為五臟之本，腎虛可致肝郁、脾虛、血瘀。一項對子宮內(nèi)膜容受性低下的中醫(yī)證型分布研究發(fā)現(xiàn)，其臨床證型主要為腎虛血瘀證，以腎虛為主，兼有血瘀的癥狀[9]。杜惠蘭團隊證實補腎法可改善體外受精-胚胎移植(in vitro fertilization-embryo transfer，IVF-ET)胚胎著床反復(fù)失敗患者的子宮內(nèi)膜組織形態(tài)，促進胞飲突的發(fā)育及形成，促使子宮內(nèi)膜間質(zhì)與腺體同步，最終使子宮內(nèi)膜于“種植窗”達到最佳容受狀態(tài)，同時可通過促進子宮內(nèi)膜血管新生，增加子宮內(nèi)膜血供，從而改善子宮內(nèi)膜容受性[10-11]。因此，本病的治療方法應(yīng)為補虛和通調(diào)。補虛以補益腎氣為主，通調(diào)以疏肝活血為主。不論補虛或通調(diào)，總使機體陰陽調(diào)和，沖任胞脈氣血調(diào)暢，以備種子育胎。

3 辨證用藥規(guī)律

3.1 補益腎氣，填精益髓

腎為五臟之本。腎氣充足旺盛，腎精豐盈充實，氣血調(diào)和，沖任充盈，子宮內(nèi)膜得以正常增長與分泌?；颊邤?shù)年不孕，病久及腎，致腎氣不足；腎與胞宮相系，多次宮腔操作史，金刃損傷胞宮胞脈、傷及腎氣；多次降調(diào)促排史耗傷腎精，腎精虧虛則化生腎氣不足，精不化血則沖任虛衰、胞宮失養(yǎng)，難以受孕。臨床多表現(xiàn)為不孕，月經(jīng)量少，色黯，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，小便清長，舌淡黯，苔薄，脈沉細。辨證屬腎氣虛，以補益腎氣、填精益髓為治療原則，采用毓麟珠加減，藥物有黨參、白術(shù)、白芍、當(dāng)歸、川芎、熟地黃、山藥、山茱萸、菟絲子、杜仲、炙甘草等。腰膝酸軟甚者，加淫羊藿、桑寄生補腎強腰；神疲乏力者，加炙黃芪以補氣；正值經(jīng)期、月經(jīng)量少者，加桃仁、川牛膝、紅花、益母草等以活血調(diào)經(jīng)。

3.2 補腎益陰，滋養(yǎng)沖任

《素問·六節(jié)藏象論篇》曰：“腎者主蟄，封藏之本，精之處也。”腎是封藏生殖之精的臟腑，主宰人體生殖活動。腎主藏精而化血，具有濡養(yǎng)作用，子宮內(nèi)膜在腎陰的滋養(yǎng)下得以增長。腎水不足，子宮內(nèi)膜失于滋養(yǎng)，故容受性低下?？刂菩猿倥怕训倪^程是迅速消耗腎精的過程，腎精的急劇匱乏使化生腎陰的物質(zhì)基礎(chǔ)喪失，故腎陰不足、精血虧少、胞宮胞脈失養(yǎng)，臨床多表現(xiàn)為不孕，月經(jīng)提前，量少，色鮮紅，頭暈耳鳴，腰膝酸軟，口燥咽干，五心煩熱，舌紅苔少，脈細數(shù)。辨證屬腎陰虛，以補腎益陰、滋養(yǎng)沖任為治療原則，采用養(yǎng)精種玉湯加減。藥物有熟地黃、山藥、山茱萸、白芍、當(dāng)歸、川芎、枸杞子、紫河車、女貞子、菟絲子等。手足心熱明顯者加地骨皮、牡丹皮以滋陰清熱；口燥咽干者加石斛、麥冬以滋陰潤燥；陰虛火旺明顯者加黃柏、知母以滋陰降火；脫發(fā)明顯者加制何首烏以補益精血。

3.3 溫腎助陽，調(diào)理沖任

張景岳提出“命門為元氣之根，水火之宅”“天非此火不能生物，人非此火不能有生”理論，強調(diào)命門之火、腎主生殖的作用。《圣濟總錄》云：“婦人所以無子者，沖任不足，腎氣虛寒也。[12]”腎陽為一身陽氣之根，五臟陽氣非此不能發(fā)，具有溫煦作用，子宮內(nèi)膜在腎陽的溫煦下得以分泌。腎陽不足，沖任氣血虧虛，子宮內(nèi)膜發(fā)育延遲，黃體中期腺體和基質(zhì)發(fā)育不同步，故子宮內(nèi)膜容受性低下，著床期提前結(jié)束，妊娠率較低。臨床多表現(xiàn)為不孕，月經(jīng)后期，量少色淡，帶下量多質(zhì)稀，腰痛如折，畏寒肢冷，性欲低下，小便頻數(shù)，舌淡，苔白滑，脈沉細而遲或沉細無力。辨證屬腎陽虛，以溫腎助陽、調(diào)理沖任為治療原則，采用溫胞飲加減。藥物有熟地黃、山藥、山茱萸、白術(shù)、菟絲子、巴戟天、補骨脂、杜仲、淫羊藿、肉桂等。畏寒、四末冷者，加桂枝、艾葉以溫通經(jīng)脈；夜尿頻數(shù)者，加金櫻子以補腎縮尿；大便不成形者，加肉豆蔻、炒白扁豆、炒白術(shù)以健脾益氣。

3.4 疏肝解郁，理氣調(diào)經(jīng)

女子以肝為先天，肝氣平和以利種子?！陡登嘀髋啤しN子》曰：“婦人有懷抱素惡不能生子者，人以為天心厭之也，誰知是肝氣郁結(jié)乎？[13]”患者多年不孕，盼子心切，而求醫(yī)過程是一個痛苦、昂貴、歷時較長的情感折磨過程，亦往往經(jīng)受家庭、社會等各種壓力，患者極易肝氣郁結(jié)，心神不寧。加之IVF-ET患者多存在緊張、焦慮情緒。肝失疏泄，情志抑郁可導(dǎo)致氣血失調(diào)，瘀滯胞宮胞脈，子宮內(nèi)膜容受性下降。臨床多表現(xiàn)為不孕，月經(jīng)量少，經(jīng)前乳房脹痛，胸脅不舒，情志抑郁，或煩躁易怒，舌質(zhì)紅，苔薄，脈弦。辨證屬肝郁證，以疏肝解郁、理氣調(diào)經(jīng)為治療原則，采用開郁種玉湯或逍遙散加減。藥物有當(dāng)歸、白芍、柴胡、白術(shù)、茯苓、牡丹皮、香附、炙甘草等。若性急易怒者，加梔子、赤芍以清肝熱；易生悶氣者，加玫瑰花、合歡花以疏肝郁；經(jīng)前乳房脹痛者，加枳殼、陳皮以理氣行滯；伴舌有芒刺或正值經(jīng)期月經(jīng)量少者，方選血府逐瘀湯或膈下逐瘀湯。

現(xiàn)代研究，杜惠蘭團隊證實，逍遙散可增加IVF-ET胚胎著床反復(fù)失敗患者的子宮內(nèi)膜血供[10]；通過改善超促排卵小鼠子宮內(nèi)膜形態(tài)、胞飲突形態(tài)和數(shù)量，從而有利于提高子宮內(nèi)膜容受性[14]。

3.5 活血化瘀，止痛調(diào)經(jīng)

經(jīng)行產(chǎn)后或試管移植失敗后，攝生不慎，感受寒邪，血為寒凝，胞脈阻滯，沖任氣血不暢；七情內(nèi)傷，氣滯血瘀，可使胞宮胞脈不暢；陰虛內(nèi)熱，血熱迫血妄行，血溢脈外則成瘀；腎氣虧損，無力推動血液運行，血行不暢則瘀阻脈絡(luò)，以上均可致胞脈胞絡(luò)瘀滯不通，子宮內(nèi)膜失于充養(yǎng)，從而使容受性降低。臨床多表現(xiàn)為不孕，月經(jīng)后期，量少，色紫夾塊，經(jīng)行腹痛，舌紫黯或邊有瘀點瘀斑，脈弦澀。辨證屬血瘀證，以活血化瘀、止痛調(diào)經(jīng)為治療原則，采用少腹逐瘀湯加減，藥物有小茴香、干姜、延胡索、沒藥、當(dāng)歸、川芎、肉桂、赤芍、蒲黃、五靈脂等。若小腹冷痛者，加烏藥、吳茱萸以溫經(jīng)散寒；若小腹、胸脅脹痛者，方選膈下逐瘀湯加減以行氣活血、祛瘀通經(jīng)；瘀久化熱，出現(xiàn)口渴欲飲、失眠多夢等熱象者，方選血府逐瘀湯加減以活血化瘀。

本病病機復(fù)雜，臨床多見虛實夾雜或多臟同病之證。如腎為五臟之本，氣血之根，腎虛脾失充養(yǎng)可致脾腎兩虛；母病及子，肝腎同源引起腎虛肝郁；腎陽虛，血脈失于溫煦則易生瘀滯，引起陽虛血瘀。故可見腎虛肝郁證、陽虛血瘀證、脾腎兩虛證等，治療時多以補腎為主，兼以健脾、疏肝、活血，臨證時當(dāng)細心辨識，標(biāo)本兼治。

4 典型病案

馮某，女，33歲，2017年11月20日初診：主訴2次IVF-ET失敗史，欲中藥調(diào)理后再次移植?；颊呓Y(jié)婚8年，孕3產(chǎn)1，2012年剖宮產(chǎn)1女嬰，體健，2013年、2015年因意外妊娠而行人工流產(chǎn)術(shù)。現(xiàn)有生育要求，未避孕未孕2年。2016年曾連續(xù)監(jiān)測婦科B超示子宮內(nèi)膜薄。2017年初因子宮內(nèi)膜薄行宮腔鏡下子宮內(nèi)膜活檢，病理示正常子宮內(nèi)膜，余抗體、染色體、甲功、性激素等檢查均未見明顯異常，男方精液常規(guī)正常。2017年2月經(jīng)促排后取卵2次，共取卵13枚，配成3枚囊胚，4枚凍胚，胚胎質(zhì)量佳。2017年4月因胚胎未著床而移植失敗，移植前內(nèi)膜厚約7.7 mm。2017年7月再次移植，移植45 d左右出現(xiàn)流產(chǎn)，移植日查子宮內(nèi)膜厚7.3 mm，考慮子宮內(nèi)膜容受性低下?，F(xiàn)欲中藥調(diào)理子宮內(nèi)膜容受性，擇期移植?，F(xiàn)用藥補佳樂3 mg，Tid；金鳳丸10 粒，Bid；芬嗎通(白片)1 片，陰塞。月經(jīng)初潮14歲，平素月經(jīng)規(guī)律，4/28～31 d，量少色紅，偶夾血塊，伴經(jīng)行腰酸，經(jīng)前乳房脹痛。末次月經(jīng)2017年11月3日，3 d凈。平素患者性情抑郁，善太息，腰酸，納寐可，大便偏干，小便調(diào)，舌紅少苔，脈沉細。西醫(yī)診斷子宮內(nèi)膜容受性低下(薄型子宮內(nèi)膜)，中醫(yī)診斷不孕癥，辨證屬腎虛肝郁證，給予滋陰補腎、疏肝解郁、活血調(diào)經(jīng)之法。處方：養(yǎng)精種玉湯合逍遙散加減。方藥：熟地黃20 g，山藥15 g，山茱萸15 g，枸杞子12 g，女貞子12 g，紫河車10 g，阿膠10 g(烊化)，柴胡10 g，白芍10 g，香附10 g，丹參10 g，牡丹皮10 g，當(dāng)歸10 g，川芎10 g，桑寄生15 g，淫羊藿10 g，炙甘草6 g，7劑水煎服，每日1劑，早晚分服。

2017年11月27日二診：患者訴服藥后大便干較前好轉(zhuǎn)。現(xiàn)月經(jīng)將至經(jīng)前乳房脹痛，余無不適，納寐可，二便調(diào)，舌紅苔薄，脈沉細。經(jīng)前給予活血通經(jīng)之法，方用膈下逐瘀湯加減：桃仁10 g，紅花10 g，香附10 g，柴胡10 g，郁金10 g，當(dāng)歸10 g，白芍10 g，川芎10 g，牡丹皮10 g，枳殼10 g，烏藥10 g，延胡索10 g，王不留行10 g，益母草12 g，炙甘草6 g，7劑水煎服同前。

2017年12月4日三診：患者訴2017年12月1日月經(jīng)來潮，此次月經(jīng)量較前增多，色紅有小血塊排出，現(xiàn)為月經(jīng)第4天，月經(jīng)基本干凈，舌脈同前?，F(xiàn)值經(jīng)后期血海空虛，在基礎(chǔ)方上酌加滋陰養(yǎng)血之品以滋養(yǎng)內(nèi)膜：熟地黃20 g，山藥15 g，山茱萸15 g，枸杞子12 g，女貞子12 g，墨旱蓮12 g，紫河車10 g，阿膠10 g(烊化)，當(dāng)歸10 g，菟絲子15 g，香附10 g，柴胡10 g，白芍10 g，丹參10 g，炙甘草6 g，7劑水煎服同前。

此后患者遵醫(yī)囑定期復(fù)診，隨癥加減。若無明顯不適，杜惠蘭則依據(jù)女性月經(jīng)周期的特點，經(jīng)后期滋腎陰以促進子宮內(nèi)膜的增長和修復(fù)，酌加紫河車、覆盆子、墨旱蓮等；經(jīng)間期行氣活血，酌加丹參、枳殼、石楠葉等；經(jīng)前期溫腎陽以促進子宮內(nèi)膜的轉(zhuǎn)化和分泌，酌加杜仲、巴戟天、淫羊藿、桑寄生等；行經(jīng)期活血通經(jīng)，酌加益母草、川牛膝、桃仁、雞血藤、王不留行、莪術(shù)等，患者規(guī)律口服中藥調(diào)理3個月經(jīng)周期。

按：此患者年近五七，腎水始衰，且有2次IVF-ET失敗史，多次促排、取卵史，反復(fù)宮腔操作史及大量使用激素耗傷腎精，精血虧虛，沖任胞宮失養(yǎng)，致使子宮內(nèi)膜容受性低下，表現(xiàn)為薄型子宮內(nèi)膜。中醫(yī)認為腎藏精，肝藏血，肝腎同源。本例腎精虧虛，不能涵養(yǎng)肝木，引起肝失疏泄，故見腎虛肝郁之證。故采用滋陰補腎、疏肝解郁、活血調(diào)經(jīng)之法，使腎精得充，肝體得養(yǎng)，沖任氣血調(diào)暢，子宮內(nèi)膜容受性得以改善。2018年3月17日移植2枚囊胚。3月31日查人絨毛膜促性腺激素2399 mIU/mL，雌二醇530 pg/mL，孕酮30.82 ng/mL。自移植日起口服中藥保胎至孕3個月，于2018年12月10日剖娩1女嬰，體健。

5 結(jié)語

杜惠蘭臨證時指出，子宮內(nèi)膜容受性低下的核心病機以腎虛為本，氣郁、血瘀為標(biāo)，故臨床辨證多屬腎虛證、肝郁證和血瘀證，但由于本病病機復(fù)雜，臨床仍可見臟腑兼夾證或虛實錯雜證。故治療本病應(yīng)遵循審因論治尤重補腎，病證結(jié)合，重在辨證的原則，以補腎為主兼以疏肝活血，臨床療效顯著。杜惠蘭治療本病擅與西醫(yī)相輔相成，為子宮內(nèi)膜容受性低下患者帶來福音。