中醫(yī)藥干預(yù)動脈粥樣硬化易損斑塊的機制研究述評?

漆仲文，李 萌，朱 科，嚴志鵬，楊瀟雅，冀 楠，吳 丹，張軍平Δ

(1. 天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，天津 300193； 2. 天津中醫(yī)藥大學(xué)，天津 300193)

中醫(yī)藥對于易損斑塊的認識源于胸痹心痛病、真心痛等?！饵S帝內(nèi)經(jīng)·素問》云：“正氣存內(nèi)，邪不可干。”葉天士強調(diào)“久病入絡(luò)”，王清任倡導(dǎo)“久病入絡(luò)為瘀”，提示易損斑塊的形成與正氣虧虛、毒邪阻絡(luò)有關(guān)。與AS“由內(nèi)而外”病機有相似之處，固護正氣可以起到早期預(yù)防、正氣充則管壁安的作用。同時，營衛(wèi)交會功能異常、痰瘀毒等病理產(chǎn)物堆積阻滯脈絡(luò)。在此過程中，營氣與血管內(nèi)皮、衛(wèi)氣與血管外膜具有相關(guān)性，而脈絡(luò)是營衛(wèi)交會生化的主要場所，與外膜滋養(yǎng)血管功能相似?！盃I衛(wèi)由絡(luò)以通，交會生化”是對其生理特點的概括，同時與動脈粥樣硬化“由外而內(nèi)”發(fā)病機制具有相似性。

1 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對易損斑塊的認識

易損斑塊是指易于形成血栓或可能迅速進展為罪犯病變的斑塊，主要包括破裂斑塊、侵蝕性斑塊和部分鈣化結(jié)節(jié)性病變，具有纖維帽薄、脂質(zhì)核心大，含有大量巨噬細胞在內(nèi)的炎癥細胞及少量的平滑肌細胞的特點，同時易損斑塊具有動態(tài)演變過程，在炎癥刺激、膽固醇沉積等病理因素下，斑塊內(nèi)新生血管破壞，加速了易損斑塊進展，引起臨床急性心血管事件[1]。其中主要受以下諸方面影響較為明顯：一些促炎細胞與炎性因子導(dǎo)致纖維帽變薄，脂質(zhì)核心增大，斑塊破裂[2]；血漿脂蛋白與冠心病發(fā)生具有獨立相關(guān)性，可能是與沉積在血管內(nèi)膜的脂蛋白激活血小板有關(guān)[3]；冠脈搭橋術(shù)后的再發(fā)橋血管病變也影響易損斑塊進展，與血栓形成、微循環(huán)障礙等有關(guān)[4]；斑塊內(nèi)新生血管的結(jié)構(gòu)及功能對于易損斑塊的穩(wěn)定性是關(guān)鍵性的影響因素[5]。

綜合上述認識，通過抑制炎性反應(yīng)可以延緩AS進程，穩(wěn)定易損斑塊；調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝可減少氧化低密度脂蛋白(ox-LDL)形成，增加斑塊穩(wěn)定性；改善細胞外基質(zhì)重構(gòu)，減輕基質(zhì)降解，可抑制纖維帽變薄，穩(wěn)定斑塊；血管內(nèi)皮結(jié)構(gòu)與功能的完整，對于AS發(fā)展至關(guān)重要，成為易損斑塊的始動環(huán)節(jié)；斑塊內(nèi)新生血管的數(shù)量及功能影響著斑塊的進程，通過抑制斑塊內(nèi)血管新生，促進新生血管成熟化，穩(wěn)定易損斑塊。

2 中醫(yī)藥對AS易損斑塊的認識及辨證施治

2.1 從毒邪理論對易損斑塊的施治

張京春[6]對易損斑塊所致急性心血管事件的研究中，提出“毒邪致易損斑塊”的病機認識，并由“毒”致“瘀”、由“瘀”致變的病機演變過程，解毒活血可能是有效的治療策略。張金生[7]在對毒邪不同來源致病特點分析，結(jié)合易損斑塊形成與破裂的不同病變，認為痰濕、濁毒之邪是斑塊形成的基礎(chǔ)，毒邪可能是易損斑塊破裂的關(guān)鍵，痰瘀之邪在脈管堆積不散，使痰-瘀-毒三者膠著難去、病情反復(fù)，進一步損傷正氣[8]。營血的充盛、暢利能保證心之大主功能正常，在病理狀態(tài)下則致營血成為“濁毒”，其產(chǎn)生可能與外邪侵襲與正氣虧虛有關(guān)，“血濁”引起易損斑塊的形成[9]。胸痹病的病機總屬本虛標實，痰濕、濁毒、瘀血即為病理產(chǎn)物，同時是病機變生過程的關(guān)鍵[10]。

2.2 從內(nèi)虛外毒理論對易損斑塊的施治

易損斑塊具有致病突然、病情多變的特點，一定程度上與風邪致病“善行數(shù)變”的特點相似。真心痛是由“虛風內(nèi)動”引發(fā)實邪致病，氣虛血瘀為真心痛的主要病機，瘀血阻滯脈絡(luò)變生熱毒；瘀阻日久，絡(luò)脈失榮，虛風內(nèi)動，因此治以益氣活血，同時兼顧“絡(luò)風內(nèi)動”特點，施以風藥以穩(wěn)定斑塊[11]。機體正氣虧虛，加之外來之寒邪，內(nèi)生痰濕、濁毒、瘀血為患，形成本虛標實致病特點[12]。王東升[13]認為，內(nèi)生諸邪的產(chǎn)生在外責之于飲食不當，在內(nèi)責之于中焦脾胃虛弱，變生痰濕之邪，久之則成瘀血、濁毒，痰瘀互結(jié)阻滯心脈則發(fā)為胸痹心痛病。么明玉[14]認為，胸痹心痛病患者在陰津虧虛基礎(chǔ)上出現(xiàn)虛熱內(nèi)生，致脈絡(luò)失養(yǎng)、凝血為患。周仲瑛[15]提出AS雖是以血以脈為病變基礎(chǔ)，心脈失和為主因，但心脈不和責之臟腑虧虛，心脈充盈責之津血充盛，津血同源，肝腎為本，因此治以滋補肝腎，兼以驅(qū)邪為標。

2.3 從絡(luò)病理論對易損斑塊的施治

吳以嶺院士[16]認為，中醫(yī)之脈絡(luò)既是心脈系統(tǒng)中重要的組成部分，又是獨立的器官。脈絡(luò)虛滯是AS的早期病理表現(xiàn)，脈絡(luò)郁滯則致津液代謝失常，繼發(fā)痰瘀毒等病理產(chǎn)物，積聚日久則致脈絡(luò)壅塞；脈絡(luò)失榮，津液輸布障礙，津凝血滯為痰瘀，進一步胸陽不展、絡(luò)脈失去溫煦而猝然發(fā)病[17]。絡(luò)脈瘀阻是從早期的功能損傷到器質(zhì)改變，病變特點與AS內(nèi)膜增厚、脂質(zhì)沉積相似；絡(luò)脈絀急是在感受外邪、情緒刺激下的絡(luò)脈突發(fā)痙攣，絡(luò)脈絀急與絡(luò)脈瘀阻相互為患[18]；絡(luò)脈壅塞是AS發(fā)病的嚴重病變階段，可引起壅塞區(qū)域的急性缺血改變[19]。因此，針對以上病機的認識，常選用濡絡(luò)、養(yǎng)絡(luò)藥物，同時兼以活血化瘀。

2.4 從營衛(wèi)理論對易損斑塊的辨證施治

《黃帝內(nèi)經(jīng)》言：“營在脈中”“衛(wèi)在脈外”，兩者雖各行其道，但并非孤立獨行；營衛(wèi)相互交會、貫通，維系津液之間的相互轉(zhuǎn)化，維持絡(luò)脈正常功能。營血與血管內(nèi)皮功能、衛(wèi)氣與管壁外膜神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫功能相似。血管內(nèi)皮分泌血管活性物質(zhì)，影響血管的收縮舒張、凝血與抗凝[20]，衛(wèi)氣對脈絡(luò)及血液運行的調(diào)節(jié)主要是通過外膜交感與副交感神經(jīng)對外膜滋養(yǎng)血管血液調(diào)節(jié)以及對大血管收縮舒張功能實現(xiàn)的。

管壁外膜分泌腎上腺素能、乙酰膽堿等活性物質(zhì)，起到調(diào)節(jié)局部血液供應(yīng)、改變微循環(huán)阻力的作用。同時管壁分布的周圍神經(jīng)對局部血管平滑肌的舒縮功能有調(diào)節(jié)作用，其中包括神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫等多種系統(tǒng)在內(nèi)的調(diào)節(jié)作用。營衛(wèi)功能失?？蓪?dǎo)致血液瘀滯的病理狀態(tài)。如《傷寒論》：“營衛(wèi)不通，血凝不流。[21]”“營衛(wèi)交會生化”之場所，孫絡(luò)是病變的起始環(huán)節(jié)，起初為脈絡(luò)瘀阻，痰停津凝，脈絡(luò)久瘀則絡(luò)體失養(yǎng)，營衛(wèi)失和，痰邪、濁毒、瘀血相互膠著難消，形成惡性循環(huán)，最終導(dǎo)致絡(luò)脈虛滯、孫絡(luò)壅塞，日久變生諸病[22]。此外，絡(luò)脈結(jié)構(gòu)和調(diào)節(jié)功能損傷，影響氣血津液的輸布[23]。

3 中藥干預(yù)AS易損斑塊的機制

針對AS易損斑塊以臟腑陰陽虧虛、氣血功能不足為本， 痰飲、濕濁、血瘀等病理產(chǎn)物相互瘀結(jié)為標的特征，形成“虛、痰、毒、瘀”的病機演變過程。中藥單體從補虛、化痰、解毒、活血等方面進行機制研究。

3.1 調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝干預(yù)易損斑塊的機制

黃玉晶等[24]以中藥復(fù)方養(yǎng)心顆粒干預(yù)AS易損斑塊家兔模型，發(fā)現(xiàn)養(yǎng)心顆?？山档脱褐蠬DL的含量，達到穩(wěn)斑調(diào)脂的作用。孫慧君[25]研究消斑固斑片可不同程度地降低模型家兔血清中LDL、TG含量，是斑塊處于穩(wěn)定狀態(tài)的關(guān)鍵。文川等[26]觀察活血化瘀類藥物對脂質(zhì)在血管內(nèi)皮的沉積是否有影響，選取丹參、當歸藥物，表明此類藥物不同程度都對脂質(zhì)的沉積與代謝有一定影響。郭楊志等[27]研究表明，調(diào)脂通脈顆粒在降低TG、TC基礎(chǔ)上，可以同時抑制與其相關(guān)載脂蛋白的特異結(jié)合，具有更重要的治療意義。

3.2 抑制炎性反應(yīng)干預(yù)易損斑塊的機制

吳偉等[28]研究表明，解毒活血方能下調(diào)AS模型兔CD40 L、IL-1β表達，即通過抑制斑塊內(nèi)炎性反應(yīng)延緩病情進展。彭婧嬪等[29]研究清熱化痰活血方是否對超氧化物的表達有影響，炎性因子反過來影響著超氧化物的表達，結(jié)果進一步驗證了假設(shè)。張軍平等[30]研究表明，四妙勇安湯可通過調(diào)節(jié)AS大鼠模型的SOD、MDA、IL-1、TNF-α、MCP-1水平及NF-κB表達水平，不同程度地抑制炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激，阻止血管內(nèi)皮進一步損傷，穩(wěn)定易損斑塊。顏曉睿等[31]研究表明，復(fù)方穩(wěn)斑湯可通過影響ApoE-/-小鼠AS模型的HSP70和PPAR-γ的表達以穩(wěn)定易損斑塊，可通過抑制炎癥反應(yīng)達到保護心血管系統(tǒng)的作用。鄭廣娟等[32]采用ApoE-/-小鼠建模，觀察到虎杖、厚樸均能改善主動脈斑塊穩(wěn)定性，其中IL-6、hs-CRP等炎性因子表達相對減少。張湜等[33]發(fā)現(xiàn)，搜風祛痰復(fù)方可上調(diào)AopE-/-小鼠的自噬相關(guān)基因Beclin-1和凋亡相關(guān)基因Bcl-2的表達，使血管粥樣斑塊的脂質(zhì)蓄積和炎癥細胞明顯減少，使斑塊更趨穩(wěn)定。

3.3 干預(yù)氧化應(yīng)激抑制易損斑塊的機制

王怡等[34]研究發(fā)現(xiàn)，麝香通心滴丸可以明顯提高AS家兔血清SOD的活性，降低血清MDA含量、髓質(zhì)過氧化物酶(MPO)活性以及氧化修飾低密度脂蛋白(ox-LDL)含量，其以提高機體抗氧化能力、減輕氧化應(yīng)激損傷反應(yīng)為途徑穩(wěn)定斑塊。段煉[35]等研究通心絡(luò)在改善受損血管內(nèi)皮時，發(fā)現(xiàn)通心絡(luò)也可調(diào)節(jié)缺血再灌注損傷心肌處的氧化應(yīng)激相關(guān)T-AOC、T-SOD的表達水平，同時抑制MDA的表達，通心絡(luò)可以保護血管內(nèi)皮同時提高抗氧化能力，減輕兩者之間的協(xié)同損傷。尹玉潔等[36]研究表明，桂芍通絡(luò)膠囊可以調(diào)節(jié)外膜血管的內(nèi)分泌作用，改善外膜VV的SOD、T-AOC含量，減少MDA表達，更有效地從“由外而內(nèi)”發(fā)病機制說明氧化應(yīng)激對外膜VV的影響。

3.4 調(diào)節(jié)新生血管干預(yù)易損斑塊機制

許穎智等[37]研究發(fā)現(xiàn)，四妙勇安湯可以通過抑制AS家兔斑塊內(nèi)P38MAPK以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)蛋白和基因表達，從而抑制斑塊內(nèi)血管新生。龐曉麗等[38]研究表明，補陽還五湯能夠通過調(diào)節(jié)與周細胞募集相關(guān)的bFGF、PDGF在斑塊內(nèi)表達，既能影響斑塊內(nèi)新生血管，又對VV的成熟化有重要調(diào)節(jié)，進而穩(wěn)定斑塊。陳廣進等[39]結(jié)果表明，溫陽活血解毒方可以調(diào)節(jié)炎性細胞、膠原纖維、細胞外基質(zhì)的表達，直接影響易損指數(shù)，起到穩(wěn)定斑塊的作用。郎艷松等[40]研究表明，通心絡(luò)有助于減少與血管新生直接相關(guān)的VEGF及其受體的表達，對外膜VV的新生也有抑制，減少炎癥介質(zhì)進入斑塊內(nèi)，延緩易損斑塊的進展。

3.5 保護血管內(nèi)皮功能干預(yù)易損斑塊的機制

張鐵忠等[41]研究發(fā)現(xiàn)，通脈益智膠囊能夠調(diào)節(jié)TXB2、PGF1α關(guān)鍵蛋白的表達，通過保護內(nèi)膜起到穩(wěn)定斑塊作用。李曉東等[42]研究發(fā)現(xiàn)，活脈飲能增加血管內(nèi)皮的血液供應(yīng)，保護血管內(nèi)皮細胞，可能是通過提高NO含量，降低ET的表達起效。蔡海榮等[43]研究發(fā)現(xiàn)，燈盞細辛注射液能夠調(diào)節(jié)微循環(huán)的血管舒縮，進而影響血管內(nèi)皮的血供。王強等[44]研究顯示，黃芩提取物黃芩苷通過抑制NF-κB的激活、下調(diào)其靶點炎癥因子的活性，保護血管內(nèi)皮，進一步抑制AS病變進展[45]

3.6 抑制細胞外基質(zhì)降解干預(yù)易損斑塊機制

郭茂娟等[46]研究表明，心腦血脈寧降低AS家兔細胞外基質(zhì)MMP-2表達，調(diào)整MMP-2與其抑制劑TIMP-2的比例，減輕細胞外基質(zhì)的降解，改善新生血管基底膜的結(jié)構(gòu)，促進新生血管成熟化。大黃素是大黃的一種主要有效單體，其能下調(diào) AS 小鼠斑塊中 MMP-2 和 MMP-9 的表達, 上調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶抑制劑-1(TIMP-1)的表達，增強斑塊的穩(wěn)定性[47]。王建輝等[48]實驗表明，痰瘀同治方通過降低MMP-9在主動脈表達，同時升高TIMP-1在主動脈表達，調(diào)節(jié)細胞外基質(zhì)降解，穩(wěn)定易損斑塊。李七一等[49]研究也同樣表明，通心絡(luò)通過調(diào)節(jié)MMP-9/TIMP-1比例，對于新生血管基底膜的重建有關(guān)鍵作用。

4 結(jié)語

AS是心血管疾病共同的病理基礎(chǔ)，易損斑塊是導(dǎo)致急性心血管事件的重要因素，因此臨床中穩(wěn)定斑塊成為治療AS的新理念。西醫(yī)學(xué)可能是通過抑制斑塊內(nèi)新生血管或促進新生VV成熟化作為治療策略，中醫(yī)學(xué)在其多途徑、多靶點的模式下，分別從毒邪、內(nèi)虛外毒、絡(luò)病理論及營衛(wèi)交會方面對易損斑塊進行病機探討，結(jié)合不同發(fā)病機制探討單味中藥及中藥復(fù)方在其中發(fā)揮的作用。主要涉及的機制有調(diào)節(jié)脂質(zhì)代謝，減輕血管內(nèi)皮脂質(zhì)沉積；抑制炎性反應(yīng)，促進斑塊穩(wěn)定性；干預(yù)氧化應(yīng)激，提高管壁抗氧化活性；抑制斑塊內(nèi)新生血管，減少炎癥介質(zhì)滲入斑塊；促進滋養(yǎng)血管成熟化，穩(wěn)定易損斑塊；保護血管內(nèi)皮功能，阻止血管內(nèi)皮損傷進程；減少基質(zhì)金屬蛋白酶表達，改善新生血管通透性等，延緩動脈粥樣硬化病變的發(fā)展，減少心血管事件的發(fā)生。