黃芪治療支氣管哮喘的藥理作用研究述評?

朱學懿，魏 穎,2，董競成,2△

(1. 復(fù)旦大學附屬華山醫(yī)院，上海 200040； 2. 復(fù)旦大學中西醫(yī)結(jié)合研究院，上海 200040)

哮喘是臨床常見的氣道慢性炎癥性疾病，常引起氣道的高反應(yīng)狀態(tài)及可逆性的氣流受阻，以喘息、氣促、胸悶、咳嗽等為主要癥狀[1]。現(xiàn)代醫(yī)學多采用吸入性糖皮質(zhì)激素、長效β2受體激動劑、短效β2受體激動劑、白三烯受體拮抗劑及長效選擇性腎上腺素2受體激動藥，如福莫特羅等藥物[2]的五級長期階梯式治療方案[3]治療哮喘，其短期控制效果雖可，卻存在著藥物依賴性或復(fù)發(fā)等較多不良情況發(fā)生的可能。臨床研究發(fā)現(xiàn)，黃芪在哮喘的治療上發(fā)揮著重要作用且療效明顯。同時從中醫(yī)角度而言，黃芪能夠補肺益氣，緩解哮病時存在的氣虛情況。故本文針對近年來黃芪治療哮喘藥理作用的相關(guān)研究進行系統(tǒng)性的梳理總結(jié)。

1 現(xiàn)代醫(yī)學對哮喘的認識

哮喘的發(fā)病機制目前多被認為與環(huán)境、遺傳和免疫等因素有關(guān)，既往研究[4-5]多側(cè)重于哮喘發(fā)病與淋巴細胞亞群、嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、肥大細胞等炎癥細胞及白介素等細胞因子參與的先天與適應(yīng)性免疫密切相關(guān)。

1.1 Th1/Th2失衡學說

Th1/Th2失衡學說被認為是哮喘發(fā)病的機制之一。當機體接觸變應(yīng)原后，2型輔助性T細胞(Th2 cells)、固有淋巴樣2型細胞(ILC2s)及其分泌的Th2型細胞因子如IL-4、IL-5、IL-13等表達明顯增加[6]，所產(chǎn)生的炎癥趨化因子作用刺激B細胞，促進IgE；不僅如此，Th1與其分泌的抗炎因子IFN-γ水平降低，引起氣道炎癥反應(yīng)、黏液分泌過多和氣道的高反應(yīng)狀態(tài)。孫德彬等[7]研究證實，哮喘患者外周血Th2細胞大量增生活化，Th1細胞生長受到抑制，Th1/Th2失衡造成大量致炎因子的產(chǎn)生，引起或加重病情。

1.2 Th17/Treg失衡學說

哮喘的發(fā)生與CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細胞(Treg細胞)/輔助性T細胞17(Th17細胞)失衡有關(guān)[8]。研究[9]發(fā)現(xiàn)，哮喘時Th17細胞及其相關(guān)IL-17細胞因子升高，誘導炎性細胞浸潤，介導炎癥級聯(lián)反應(yīng)，同時能促進Th2介導的炎癥反應(yīng)。Treg細胞與其分泌的IL-10具有明顯的抑炎作用，既能抑制一系列致炎因子的產(chǎn)生，起過激狀態(tài)時免疫耐受與抑制的效果，又能促進自身Treg細胞的增殖。龍興云等[10]研究發(fā)現(xiàn)，IL-10的升高與改善炎癥細胞浸潤病變與氣管平滑肌增殖有關(guān)。

2 中醫(yī)學對哮病的認識

中醫(yī)范疇稱哮喘為哮病、哮證，其屬本虛標實之證，因宿痰伏肺、痰氣交阻而引起肺失宣降、肺氣上逆，進而導致發(fā)作性痰鳴氣喘?；颊咭蛳忍旆A賦不足易感外邪，引動伏痰。發(fā)時痰隨氣升，氣陰痰阻，兩者互相搏結(jié)，壅滯氣道，進而引起肺失宣降，導致痰鳴如吼、氣息喘促，甚至張口抬肩[11]?！鹅`樞·本神》提出：“肺氣虛，則鼻塞不利，少氣；實則喘喝，胸盈仰息”的觀點?！吨T病源候論》稱哮病相關(guān)癥狀為“呷嗽”，在《氣病諸候·上氣喉中如水雞鳴候》云：“肺病令人上氣，兼胸膈痰滿，氣行壅滯，喘息不調(diào)，致咽喉有聲如水雞之鳴也?！敝猎ぶ斓は讋?chuàng)“哮喘”病名，其在《丹溪心法》中提出哮病“未發(fā)以扶正氣為主，既發(fā)以攻邪氣為急”的治療原則?！杜R證指南醫(yī)案·哮》中提出：“久發(fā)中虛，又必補益中氣”，可見補氣虛的中藥對其有一定的治療效果。王強[12]等研究也證實，明清時期中醫(yī)藥治療哮病的用藥除化痰止咳平喘藥針對癥狀外，其中補虛藥尤其是補氣藥占比最高。

3 黃芪治療哮喘的中醫(yī)理論基礎(chǔ)

黃芪古稱黃耆，其性溫、味微甘，歸肺、脾經(jīng)，為補氣藥，主補氣虛。哮喘之病證在標為肺、在本為腎，病及肺脾腎三臟，治應(yīng)補益肺脾腎，故巧用黃芪能達補肺益氣之效。唐·甄權(quán)《藥性論》最早提出黃芪治虛喘。哮病主要因宿痰伏肺，加之外感風寒或風熱，或勞倦過度，或飲食不節(jié)，或情志不調(diào)而誘發(fā)產(chǎn)生。肺主皮毛受累，主氣司呼吸失調(diào)，衛(wèi)外不固，正如《癥因脈治·哮病》“或外有時令之風寒束其肌表，則哮喘之癥作矣”所言。黃芪能夠補虛固表，起助衛(wèi)氣、固肌表、補中焦之功，奏上工治未病之效[13]。哮病夙根為痰，因其壅滯氣道，阻遏肺氣，又被外邪引動，致使肺失宣肅?！侗静萸笳妗费裕骸包S耆，入肺補氣。入表實衛(wèi)，為補氣諸藥之最”，故黃芪補肺益氣，能夠強化肺主通調(diào)水道及主治節(jié)作用，敷布全身水液，推動氣的運行，從而促進痰的排出，更是在全身氣機的調(diào)節(jié)方面起到至關(guān)重要的作用，其消腫利水之效對于化痰也有一定的促進。《證治匯補·痰證》即言：“脾為生痰之源，肺為儲痰之品”，而黃芪入肺脾兩經(jīng)，其對氣的推動及脾運化作用的強化，能對哮病的宿痰起到相應(yīng)改善作用。哮病乃本虛標實之證，實屬慢性疾病，患者常因先天不足、后天失養(yǎng)而身體羸弱[14]，且后期哮病久病不愈，病程遷延，導致虛證更甚[15]。黃芪擅補益之效，能扶正祛邪、補肺益氣，對于哮病尤其是其緩解期意義深遠，提升自身機體抵御外邪的能力。后期出現(xiàn)下肢浮腫、全身困重等水濕之證時，黃芪也有顯著的利尿消腫之效[16]?！夺t(yī)學衷中參西錄》中升陷湯對于“氣短不足以息，或努力呼吸，有似乎喘”起到降逆平喘的效果，也說明其中組分黃芪對于哮病治療的有效性[17]。

4 黃芪治療哮喘的藥理作用

現(xiàn)代藥理研究證明，黃芪不僅能增強體液免疫水平，還能提升細胞免疫水平。單體黃芪主要包括黃芪黃酮類、黃芪皂苷類、黃芪多糖類、氨基酸類、微量元素(硒、錳、鐵、鋅、銅)和生物堿類等[18]，其中與治療哮喘息息相關(guān)的組分有黃芪總黃酮、黃芪總皂苷、黃芪多糖類等，均在抗炎活性、免疫調(diào)節(jié)作用及改善氣道結(jié)構(gòu)重塑、抗氧化方面起著不可或缺的作用。黃芪對于哮喘的治療作用具有特異性，能重塑機體致炎/抑炎平衡調(diào)控機制，與現(xiàn)代醫(yī)學干預(yù)手段相比，減少了藥物依賴性等不良情況，使哮喘患者生存及生活質(zhì)量得以改善。

研究表明，黃芪的各項藥理作用均發(fā)揮了其改善肺功能的療效，體現(xiàn)了中醫(yī)層面黃芪補肺益氣，使肺主納氣，從而主宣發(fā)肅降，使肺主通調(diào)水道，從而水濕津液得以敷布全身，使肺主治節(jié)，全身氣機得以順暢。同時黃芪入脾經(jīng)兼有補脾之效，能夠補益中焦，運化體內(nèi)水濕，使其排出體外。黃芪能夠發(fā)揮其抗炎及抗纖維化作用，通過控制炎性細胞的聚集及炎性介質(zhì)的釋放，抑制嗜酸性粒細胞、肥大細胞等增殖浸潤狀態(tài)，減輕氣道的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，改善氣道高反應(yīng)性和肺功能情況。這一系列的藥理作用與黃芪補虛固表、提升衛(wèi)氣，從而促發(fā)防御能力息息相關(guān)。同時，黃芪能下調(diào)氣道黏附分子的表達，減輕上皮細胞的膠原沉積，減少氣道黏液阻塞，從而使肺功能恢復(fù)。Lu Y等[19]試驗表明，黃芪多糖通過抑制CXCL5、IL-8、IL-13及IL-17水平，顯著降低嗜酸性細胞和中性粒細胞主導的氣道炎癥，還通過降低黏蛋白(MUC5AC和MUC5B)水平減少過多的黏液分泌，抑制杯狀細胞分化。該過程亦可能與內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激的減輕有關(guān)。其黏液的抑制在中醫(yī)看來是黃芪發(fā)揮補肺益氣的功效及入脾經(jīng)的特性，抑制痰的生成，同時對于伏痰起到氣的推動和脾的運化水濕作用。此外，黃芪的免疫調(diào)節(jié)能力與抗氧化活性同樣有助于肺功能的提升，能緩解患者的呼吸狀態(tài)，提高其預(yù)后狀態(tài)。這與黃芪助正氣提升、抵御外邪，使衛(wèi)氣敷布全身、外合皮毛、起溫暖及保衛(wèi)作用有關(guān)。全守東等[20]研究表明，比起單用孟魯司特鈉的咳嗽變異性哮喘小兒，聯(lián)合以黃芪顆粒治療患兒療效明顯提升，所測得的FVC、FEV1、PEF等肺功能指標顯著優(yōu)化，生活質(zhì)量大幅提升。

4.1 減輕炎癥反應(yīng)

對哮喘患者運用黃芪治療，能夠改善其氣道炎癥細胞的脫顆粒、聚集浸潤等情況，降低氣道的應(yīng)激狀態(tài)，減少氣道黏液分泌，降低氣道的高反應(yīng)性。黃芪扶正祛邪，提升正氣，衛(wèi)外能力增強，能夠阻遏外邪起到屏障和調(diào)節(jié)體溫的作用。同時肺主通調(diào)水道及治節(jié)，黃芪對于全身氣機能起到順通作用。Yang XF等[21]試驗發(fā)現(xiàn)，黃芪甲苷既能緩解哮喘小鼠支氣管肺泡灌洗液(BALF)中活躍的白細胞、中性粒細胞、淋巴細胞與嗜酸性粒細胞等炎癥細胞水平，又能降低哮喘時增加的IL-4、IL-5、IL-13等Th2細胞相關(guān)的致炎因子。Jin HL等[22]試驗進一步證實，黃芪提取物能緩解哮喘大鼠氣道高反應(yīng)，既可降低Th2細胞因子，又可顯著增加CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞。組織學顯示，肺部組織內(nèi)的炎癥被有效降低，并抑制炎癥向肺內(nèi)浸潤，包括炎癥細胞浸潤的減少、黏液分泌和膠原沉積的減輕。Huang XF等[23]試驗總結(jié)得出，黃芪甲苷能維持Th1/Th2之間的致炎/抑炎平衡狀態(tài)，阻遏哮喘的發(fā)生進展。在此基礎(chǔ)上，Jin H等[24]試驗提出黃芪甲苷通過mTORC1信號通路改善哮喘小鼠的氣道炎癥，能夠顯著抑制氣道高反應(yīng)性，降低BALF中IL-4、IL-5、IL-17水平，升高IFN-γ水平。該環(huán)節(jié)可能還與黃芪增加CD4+CD25+Foxp3+Treg細胞及對于T-bet/GATA-3的調(diào)節(jié)能力有關(guān)[25]。Yang ZC等[26]試驗提出，黃芪提取物通過抑制NF-κB信號通路減輕哮喘，其降低致炎因子水平，從而改善哮喘的炎癥級聯(lián)反應(yīng)，緩解病情。在臨床層面，Wang W等[27]研究顯示，黃芪注射液通過增加IL-10及Treg細胞，降低TGF-β來緩解哮喘患兒的炎癥情況。邱鏃文等[28]研究也表明，黃芪多糖注射液能有效降低哮喘患者BALF或痰液所含炎癥細胞水平，達到顯著的抗炎效果，恢復(fù)肺功能并降低不良反應(yīng)的發(fā)生。

4.2 抑制氣道重塑

黃芪不僅能增強氣道內(nèi)皮細胞的吞噬能力，控制杯狀細胞增生，還能緩解黏液腺肥大，減少膠原沉積，抑制氣道壁(網(wǎng)狀基底膜、平滑肌層和上皮層)厚度的增加。黃芪補虛補氣兼補肺，氣的推動影響體內(nèi)水濕津液的生成、輸布、排泄，肺主通調(diào)水道及主治節(jié)功能恢復(fù)，從而使體內(nèi)水濕津液輸布、全身氣機及呼吸處于平衡狀態(tài)。TGF-β1是影響氣道重塑的重要細胞因子，而細胞內(nèi)蛋白Smads的表達能夠反映TGF-β1信號的傳遞及其mRNA的表達。Qu ZH等[29]研究發(fā)現(xiàn)，黃芪提取物(芒柄花素和毛蕊花素)通過抑制TGF-β1/SMAD信號通路，能改善哮喘的氣道重塑狀態(tài)。Yang ZC等[30]研究進一步證明，黃芪提取物能抑制TGF-β1介導的支氣管上皮細胞向平滑肌成纖維細胞的轉(zhuǎn)化，減輕氣道平滑肌的增生。李培培等[31]研究表明，在臨床上使用黃芪多糖注射液治療后，患者小支氣管平滑肌厚度、網(wǎng)狀基底膜厚度均變小，其細胞外基質(zhì)的沉積有所改善，進而阻止病情向氣道重塑狀態(tài)進展。

4.3 調(diào)節(jié)免疫狀態(tài)

黃芪能調(diào)節(jié)哮喘患者的細胞免疫，糾正Th1/Th2的失衡狀態(tài)，使Th2細胞功能降低，Th1細胞功能增強，以調(diào)節(jié)細胞免疫處于平衡狀態(tài)，抑制機體的炎癥反應(yīng)，有效改善患者的呼吸狀態(tài)。黃芪補脾益肺、扶助正氣、補虛固表，衛(wèi)氣升則肌表固，衛(wèi)外能力從而提升，同時肺主氣司呼吸，使肺的宣發(fā)肅降功能恢復(fù)。張莉等[32]試驗發(fā)現(xiàn)，在均接受西醫(yī)治療的基礎(chǔ)上，加用黃芪注射液靜脈滴注的支氣管哮喘患者臨床控制顯著，更能有效地提高療效。其中與Th2密切相關(guān)的CD4+、CD8+及CD4+/CD8+均明顯低于常規(guī)組，IgE水平亦低。Chen SM等[33]研究顯示，黃芪提取物能糾正哮喘小鼠Th1/Th2類細胞表達的偏移，使Th1/Th2處于平衡狀態(tài)，改善其免疫異常，從而緩解哮喘時的損傷情況，其作用可能與激活PPARγ活性有關(guān)。黃芪的免疫調(diào)節(jié)能力在Th17/Treg方面亦能體現(xiàn)，Wang W等[34]試驗表明加用黃芪治療能使哮喘患兒升高抑炎的Treg細胞，降低致炎的Th17細胞，調(diào)節(jié)Th17/Treg處于平衡狀態(tài)，從而維持機體免疫內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)態(tài)，減少哮喘的發(fā)作。此外，其主要成分黃芪甲苷還被觀測到不僅能提升IL-10和Treg水平，還能使TGF-β水平降低，抑制炎癥及氣道重塑，對改善哮喘起關(guān)鍵作用。不僅如此，神經(jīng)-內(nèi)分泌-免疫(NEI)網(wǎng)絡(luò)相關(guān)指標的紊亂亦能導致哮喘的發(fā)生，黃芪在此方面也具有相應(yīng)的調(diào)節(jié)作用。Zhao FD等[35]研究表明，黃芪能夠增強下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)軸(HPA)功能，糾正NEI網(wǎng)絡(luò)相關(guān)指標的紊亂，進一步促進促腎上腺皮質(zhì)激素(ACTH)、皮質(zhì)醇(CORT)的分泌，抑制免疫性炎癥，控制哮喘的發(fā)生。

4.4 抗氧化

黃芪有效成分黃芪甲苷具有抗氧化活性，對自由基的清除能力極強，能抑制氣道內(nèi)的氧化應(yīng)激反應(yīng)，從而改善小鼠的哮喘狀態(tài)。這可能與補肺益氣后機體衛(wèi)氣的增加，對于機體自身的防御能力提高有所關(guān)聯(lián)。有關(guān)研究[36]顯示，嗜酸性粒細胞作為引起哮喘的重要因素，除能誘導肥大細胞脫顆粒之外，還能釋放過氧化酶。而黃芪甲苷被證明，不僅能降低脂質(zhì)過氧化物丙二醛(MDA)，還能提高超氧化物歧化酶(SOD)。李爽等[37]研究進一步證實，黃芪甲苷通過降低脂質(zhì)過氧化物MDA，既能減少氧化性損傷，又能升高抗氧化酶SOD、GSH-Px，激活體內(nèi)抗氧化系統(tǒng)，以調(diào)節(jié)體內(nèi)氧化系統(tǒng)與抗氧化系統(tǒng)間的平衡，減輕氧化應(yīng)激引起的肺部損傷。

5 黃芪聯(lián)合西藥治療協(xié)同增效

黃芪在治療哮喘時具有一定療效，結(jié)合以西醫(yī)常規(guī)療法能協(xié)同增效，既能提高療效，改善患者的肺功能，又可減少哮喘的發(fā)作次數(shù)，降低復(fù)發(fā)率。陳書文等[38]研究顯示，相較于單用舒利迭(沙美特羅替卡松粉)等西藥常規(guī)治療的患者，在此基礎(chǔ)上聯(lián)合用黃芪注射液治療的患者，臨床療效更為顯著，治療后肺功能水平恢復(fù)得更好。梅玉霞等研究[39]證實，黃芪注射液聯(lián)合布地奈德治療能顯著提升哮喘患者FEV1%、FEV1/FVC指標，且降低IL-4、IL-6、IL-8、IL-17、TNF-α等致炎因子水平，既能改善患者肺功能又可控制炎性指標，與單用西藥組比較，療效顯著增加。

6 結(jié)語

目前在臨床應(yīng)用上，治療哮喘仍以現(xiàn)代醫(yī)學對癥治療方法為主，以中醫(yī)的治療手段為輔。我國中醫(yī)藥的優(yōu)勢地位尚未得到充分利用，如何更好地發(fā)揮中醫(yī)藥瑰寶的強大能量，仍是我們要不斷深入思考的問題。在黃芪治療支氣管哮喘藥理作用的研究上，大多文獻集中在動物及臨床患者的療效角度，未在具體通路與作用機制上進行深入探究。未來研究方向可以著重探討黃芪治療支氣管哮喘的具體作用機制，從動物、細胞和分子等多層面，利用轉(zhuǎn)基因動物、基因過/低表達細胞等深入研究黃芪抗哮喘的作用機制，發(fā)現(xiàn)黃芪抗哮喘的相關(guān)作用靶點，以期能在哮喘治療和新藥研發(fā)方面取得突破性進展。