基于“脾-陳氣-脈積”探討糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化病因病機(jī)?

遠(yuǎn)佳瑤， 符 宇， 馮志海， 李蕾蕾

(1.河南中醫(yī)藥大學(xué)，鄭州 450000； 2.河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院，鄭州 450000)

動(dòng)脈粥樣硬化性血管病如腦卒中、冠心病及外周動(dòng)脈疾病等，是糖尿病首要致死原因。與非糖尿病患者相比，糖尿病患者發(fā)生心血管疾病的時(shí)間提前14.6年，糖尿病導(dǎo)致血管性死亡的風(fēng)險(xiǎn)增加了1倍以上[1，2]。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)治療糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化性血管病以降糖、降壓、降脂等為主要措施，在延緩或逆轉(zhuǎn)病情方面仍有不足。中醫(yī)藥治療本病有顯著療效，但缺少系統(tǒng)的理論認(rèn)識(shí)?；凇鞍Y瘕積聚”理論，結(jié)合臨床實(shí)踐、文獻(xiàn)研究和動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，本課題組前期提出了“脈積”學(xué)說(shuō)，認(rèn)為氣血津液代謝失常為核心病機(jī)，痰濁、瘀血為主要病理產(chǎn)物。本文聚焦疾病早期，消渴病發(fā)病脾不散精，精微留止，初期聚散無(wú)常形成痰瘀等病理產(chǎn)物即陳氣，陳氣聚而不散，沉積血脈日久，膠著致毒轉(zhuǎn)化為脈積，進(jìn)行早期干預(yù)是延緩和逆轉(zhuǎn)病情進(jìn)展的關(guān)鍵措施。本文基于“脾-陳氣-脈積”病機(jī)觀，豐富糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化的中醫(yī)病機(jī)內(nèi)涵，為該病防治提供新思路。

1 脾不散精是糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)

1.1 脾不散精是由陳氣轉(zhuǎn)化為脈積之基礎(chǔ)

中央脾土，主運(yùn)化，灌溉四旁，使筋骨流利，氣血和暢，肌表固護(hù)。《素問(wèn)·靈蘭秘典論篇》曰：“脾胃者，倉(cāng)稟之官，五味出焉?！薄端貑?wèn)·生氣通天論篇》曰：陰之所生，本在五味?！逼⒒锊季?，方能實(shí)現(xiàn)能量轉(zhuǎn)換、臟腑協(xié)調(diào)。《醫(yī)學(xué)衷中參西錄》認(rèn)為：“消渴一證，皆起于中焦而極于上下。[3]”飲食不節(jié)，脾氣受損，運(yùn)化失常，水谷不得正化，精微布散失常，形成消渴病。《醫(yī)學(xué)正傳》記載：“津液稠黏，為痰為飲，積久滲入脈中，血為之濁。[4]”精微稽留于臟腑，聚散消長(zhǎng)失衡，化生痰瘀，隨氣升降，病初在體內(nèi)彌漫氤氳，無(wú)處不到，稱之為陳氣，對(duì)應(yīng)高血糖、高血脂、高尿酸等代謝紊亂產(chǎn)物。陳氣持續(xù)中滿上溢，聚而成形，損傷脈絡(luò)，形成有形可征之脈積[5-8]。脾不散精是糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化的始動(dòng)環(huán)節(jié)，陳氣既是病理產(chǎn)物又是致病因素,與脈積、脾不散精相互作用，形成惡性循環(huán)。

1.2 腸道微生態(tài)失衡是糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病的始動(dòng)因素

脾為后天之本，主運(yùn)化，包括精微物質(zhì)生成、輸布，腸道微生態(tài)通過(guò)腸道菌群與腸黏膜屏障參與機(jī)體營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)消化吸收、能量代謝，兩者均與飲食代謝關(guān)系密切，腸道微生態(tài)平衡是脾氣散精的重要保障。糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化部分發(fā)病機(jī)制由腸道微生態(tài)失衡介導(dǎo)，腸道菌群紊亂、腸黏膜受損導(dǎo)致的糖脂代謝紊亂和機(jī)體低水平炎癥，促使糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化的發(fā)生。飲食失調(diào)導(dǎo)致腸道菌群失衡、定位轉(zhuǎn)移[9]，引發(fā)胰島素抵抗和血管內(nèi)皮損傷，具體表現(xiàn)為以下3個(gè)方面。首先，革蘭氏陰性菌分布增多，導(dǎo)致內(nèi)毒素合成增加，從而減少腸黏膜上皮細(xì)胞的緊密連接蛋白閉鎖小帶蛋白-1(zonula occludens-1，ZO-1)、密封蛋白-1(Claudin-1)的表達(dá)[10，11]。其次，不易消化的碳水化合物經(jīng)腸道菌群發(fā)酵成短鏈脂肪酸障礙，削弱了對(duì)抗腸道炎癥、維持腸黏膜上皮完整性的作用[12，13]。再次，腸道菌群水解初級(jí)膽汁酸障礙，導(dǎo)致調(diào)控糖脂代謝功能減弱[14]。腸道微生態(tài)失衡參與糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化發(fā)病，既佐證了脾不散精是脈積發(fā)生的始動(dòng)環(huán)節(jié)，同時(shí)為運(yùn)用代謝組學(xué)等技術(shù)進(jìn)行生物學(xué)研究，從脾論治該病提供了更多依據(jù)。

2 “陳氣”是糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化的病理基礎(chǔ)

2.1 脾不散精是發(fā)病的核心病機(jī)，痰濁血瘀是主要病理產(chǎn)物

陳氣最早記載見(jiàn)于《素問(wèn)·奇病論篇》：“消渴，治之以蘭，除陳氣也?！蓖醣ⅰ端貑?wèn)》中提到“陳氣”是陳久甘肥不化之氣，消渴病中焦土壅，飲食水谷超過(guò)脾正常運(yùn)化，脾失健運(yùn)，氣機(jī)升降失調(diào)，精微化生、輸布不利，滯留于臟腑經(jīng)絡(luò)?！蹲C治匯補(bǔ)》曰：“脾虛不運(yùn)清濁，停留津液凝滯而痰生。[15]”脾虛生濕，濕聚為痰，痰濁黏滯，使血行不暢形成血瘀，痰瘀即為陳氣，對(duì)應(yīng)現(xiàn)代醫(yī)學(xué)高糖、高脂、高尿酸等異常代謝產(chǎn)物。阮士怡、胡鏡清等[16，17]認(rèn)為，痰瘀互結(jié)是動(dòng)脈粥樣硬化的主要病機(jī)，陳氣既是消渴病的病理產(chǎn)物，又是脈積形成的致病因素。陳氣初期游走體內(nèi)，致病較輕，病位尚淺，機(jī)體未見(jiàn)明顯不適。陳氣日久氤氳不散，積聚為有形之癥塊，阻塞血脈，癥狀見(jiàn)眩暈、胸痛等。消渴病損傷脾氣，脾運(yùn)化失常，散精障礙，陳氣因勢(shì)而生，由無(wú)形到有形，痰瘀致毒，積聚脈絡(luò)，形成脈積。

2.2 陳氣激活炎癥反應(yīng)是血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷的關(guān)鍵環(huán)節(jié)

陳氣致病，痰瘀沉積，損傷血脈，脈中固定不移之癥積形成。糖尿病產(chǎn)生的高血糖、高血脂、高尿酸等異常代謝產(chǎn)物，激活炎癥反應(yīng)，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞，導(dǎo)致動(dòng)脈粥樣硬化形成，此過(guò)程與陳氣致脈積發(fā)病過(guò)程相似。研究表示，痰濁血瘀與炎癥指標(biāo)、血管內(nèi)皮損傷生化指標(biāo)具有相關(guān)性[18]。糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化為慢性炎癥疾病，異常代謝產(chǎn)物激活炎癥反應(yīng)，釋放炎癥因子，導(dǎo)致血管內(nèi)皮細(xì)胞表達(dá)舒張功能、細(xì)胞增殖、促凝血功能等發(fā)生障礙，或直接破壞內(nèi)皮細(xì)胞緊密連接，使內(nèi)皮通透性增加，引發(fā)動(dòng)脈粥樣硬化[19]。本課題組在國(guó)家自然科學(xué)基金支持下，聚焦多蛋白復(fù)合物核苷酸結(jié)合寡聚化結(jié)構(gòu)域樣受體蛋白3(nucleotide-binding oligomerization domain-like receptor protein 3, NLRP3)炎癥小體。高糖、高脂、高尿酸等危險(xiǎn)信號(hào)啟動(dòng)體內(nèi)固有免疫，NLRP3蛋白寡聚化，之后通過(guò)離子通道或溶酶體損傷或活性氧模式，招募含半胱天冬酶募集結(jié)構(gòu)域的凋亡相關(guān)斑點(diǎn)樣蛋白(apoptosis-associated speck-like protein containing a caspase recruitment domain，ASC)和含半胱氨酸天冬氨酸蛋白酶1前體(pro-caspase-1)組裝形成NLRP3炎癥小體。NLRP3炎癥小體激活后，pro-caspase-1自我剪切為有活性的caspase-1，活化并釋放炎癥因子白細(xì)胞介素(IL)-1β、IL-18[20]，損傷血管內(nèi)皮細(xì)胞。研究NLRP3炎癥小體發(fā)病機(jī)制，為陳氣具象化，用中醫(yī)藥早期干預(yù)、延緩脈積形成提供分子生物學(xué)依據(jù)。

3 脈積的內(nèi)涵與外延

3.1 脈積的內(nèi)涵

陳氣初成結(jié)散無(wú)常，消渴病日久陳氣沉積壅滯，伏聚體內(nèi)，釀毒侵襲脈道發(fā)而有根形成癥積?；谔悄虿?dòng)脈粥樣硬化與癥瘕積聚相似的病機(jī)和病理形態(tài)，本課題組根據(jù)癥瘕積聚理論，前期提出“脈積”學(xué)說(shuō)。積聚與脈積的病理因素均包括氣、血、痰、火、濕、食，積聚的核心病機(jī)為氣滯血瘀，脈積的關(guān)鍵病機(jī)為氣血津液失常，兩者病機(jī)類似。積聚為氣血津液運(yùn)行失常，內(nèi)結(jié)腹部形成的有形包塊，脈積為痰濁瘀血積于血脈，形成凸向血管腔的脂質(zhì)斑塊，兩者病理形態(tài)相似。脈積的病機(jī)特點(diǎn)是本虛標(biāo)實(shí)，關(guān)鍵病機(jī)為氣血津液失常，主要病理產(chǎn)物為痰濁、瘀血[6,8]。經(jīng)過(guò)本課題組20年的持續(xù)研究，認(rèn)為脾不散精是脈積形成的始動(dòng)環(huán)節(jié)，陳氣為主要病理基礎(chǔ)，進(jìn)行早期干預(yù)是治療脈積的關(guān)鍵措施。糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化對(duì)應(yīng)癥瘕初期階段，早期陳氣游走不定，聚散無(wú)常，導(dǎo)致血管功能紊亂，病理變化體現(xiàn)為內(nèi)皮細(xì)胞損傷、脂紋脂斑形成，在此期給予干預(yù)治療，能夠及時(shí)逆轉(zhuǎn)病情，延緩疾病進(jìn)展。《景岳全書(shū)》記載：“是故虛邪之中人也……留著于脈，稽留而不去，息而成積?！标悮饩鄱簧?，痰濁、血瘀堆積形成纖維粥樣斑塊，脈積形成，對(duì)應(yīng)癥瘕中末期階段，此時(shí)病情遷延難愈，治療當(dāng)善用丸劑，緩以圖治。在對(duì)脈積發(fā)病過(guò)程的研究中，提出脾不散精和陳氣致病2個(gè)病機(jī)，認(rèn)識(shí)到早期干預(yù)在脈積防治中的重要性，并認(rèn)為健脾除陳是延緩甚或逆轉(zhuǎn)疾病進(jìn)展的重要治則。

3.2 脈積的外延

雖然中醫(yī)學(xué)與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)遵循不同的理論體系，但是可以相互借鑒，協(xié)同發(fā)展。本文嘗試將“脾-陳氣-脈積”這一病機(jī)觀與現(xiàn)代醫(yī)學(xué)腸道微生態(tài)失衡、血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷發(fā)病機(jī)制相結(jié)合并分析其相關(guān)性，進(jìn)一步深化對(duì)脈積理論內(nèi)涵的理解，同時(shí)為中醫(yī)藥治療該病的有效性提供更多的分子靶點(diǎn)。中醫(yī)理論體系的發(fā)展，需要經(jīng)歷將宏觀理論與微觀生物學(xué)結(jié)合發(fā)展的過(guò)程，在此基礎(chǔ)上才能夠進(jìn)一步闡釋中醫(yī)藥理論。將脾不散精、陳氣具象化，剖析其生物學(xué)機(jī)制，有助于深化對(duì)中醫(yī)理論的認(rèn)識(shí)。將脾氣散精與腸道微生態(tài)聯(lián)系，探討中醫(yī)脾的病理生理機(jī)制，進(jìn)而為從脾論治提供微生物學(xué)依據(jù)。陳氣作為病理產(chǎn)物和致病因素，其由無(wú)形到有形的演變過(guò)程，結(jié)合炎癥反應(yīng)導(dǎo)致的血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷得到進(jìn)一步闡述。通過(guò)探討脈積病因病機(jī)并梳理其病變過(guò)程，認(rèn)識(shí)到脾不散精與陳氣在疾病早期形成中的病理作用，結(jié)合中醫(yī)治未病的思想，發(fā)揮中醫(yī)藥在疾病早期的治療作用，力求將脈積遏于無(wú)形，消于未成。

4 “健脾除陳”是防治糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化的有效手段

4.1 健脾除陳為基本治則

糖尿病早期動(dòng)脈粥樣硬化始動(dòng)環(huán)節(jié)為脾不散精，病理產(chǎn)物為陳氣，治療應(yīng)消補(bǔ)并行，以健脾除陳為治則。程國(guó)彭于《醫(yī)學(xué)心悟》中解釋“消者，去其壅也”[21]，除陳以消脾不散精產(chǎn)生的痰濁、血瘀。《黃帝內(nèi)經(jīng)》中關(guān)于除陳氣的記載為“治之以蘭”，運(yùn)用佩蘭、澤蘭等芳香類藥物行氣燥濕以醒脾化濁。臨證可選用黃芪、人參、白術(shù)、山藥、甘草、粳米行于中焦，以助脾散精。除陳可選用茯苓、陳皮、澤瀉、薏苡仁、半夏、桔梗、蛤粉、浙貝母、苦杏仁等祛濕化痰，同時(shí)應(yīng)輔以活血藥如川芎、當(dāng)歸、丹參、赤芍早期通絡(luò)。現(xiàn)代醫(yī)家常用黃連、天花粉、黃芩、知母、柴胡，重視清熱這一治則的應(yīng)用，消除陳氣生成的郁熱。

4.2 痰瘀同治貫穿全程

痰濁血瘀既是病理產(chǎn)物又是致病因素，貫穿糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化疾病全程。痰瘀對(duì)血脈的損傷隨病情進(jìn)展而變化，早期主要表現(xiàn)為血管內(nèi)皮功能紊亂，中后期可見(jiàn)血管解剖損傷，應(yīng)全程通絡(luò)，依據(jù)損傷程度的不同分層選用活血化痰藥。糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化形成早期多運(yùn)用丹參、桃仁、川芎、紅花、延胡索等活血藥物，緩解陳氣積聚；陳氣轉(zhuǎn)化為脈積后，痰瘀形成有固定位置的癥積，運(yùn)用鱉甲、全蝎、蜈蚣、土鱉蟲(chóng)、水蛭等破血消癥蟲(chóng)類藥，以達(dá)到消積穩(wěn)斑的作用。

4.3 丸劑緩以治之

丸劑作為傳統(tǒng)中藥劑型，在經(jīng)方劑型使用中占有重要地位，具有藥效持久、緩攻緩補(bǔ)的優(yōu)勢(shì)?！稖罕静荨房偨Y(jié)李東垣用藥心法：“丸者緩也，不能速去之”[22]，《金匱玉函經(jīng)》記載：“丸能逐沉冷，破積聚，消諸堅(jiān)癥”[23]，糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化是慢性疾病，基于其病程長(zhǎng)、病位深的特征，治療中應(yīng)運(yùn)用丸劑緩以圖治。結(jié)合脈積學(xué)說(shuō)，本課題組提出運(yùn)用癥瘕積聚代表方鱉甲煎丸治療糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化，鱉甲煎丸攻補(bǔ)兼施，善用蟲(chóng)藥，緩圖消積，適用于疾病特征為虛實(shí)結(jié)合、痰瘀互結(jié)、病勢(shì)綿長(zhǎng)的脈積。本研究組在前期動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究中取得了一定進(jìn)展，鱉甲煎丸能降低糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化模型大鼠血清甘油三酯、C反應(yīng)蛋白、腫瘤壞死因子、內(nèi)皮素-1，升高血清一氧化氮、脂聯(lián)素水平，抑制血管內(nèi)皮基質(zhì)金屬蛋白酶9表達(dá)，起到保護(hù)內(nèi)皮細(xì)胞、穩(wěn)定斑塊的作用[8,24]。

5 問(wèn)題與展望

糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化為慢性炎癥疾病，致死、致殘率較高，降糖、降脂等治療不能完全逆轉(zhuǎn)和阻止疾病進(jìn)展。中醫(yī)藥在治療糖尿病動(dòng)脈粥樣硬化方面經(jīng)驗(yàn)豐富，臨床有一定療效，但缺少系統(tǒng)、深入的理論認(rèn)識(shí)。本課題組前期提出脈積學(xué)說(shuō)，認(rèn)為其核心病機(jī)為氣血津液失常，病理產(chǎn)物為痰濁、瘀血。本文在此基礎(chǔ)上，提出疾病始動(dòng)環(huán)節(jié)為脾不散精，陳氣為早期病理產(chǎn)物，與腸道微生態(tài)紊亂、血管內(nèi)皮損傷等現(xiàn)代醫(yī)學(xué)發(fā)病機(jī)制結(jié)合，加深對(duì)中醫(yī)病因病機(jī)的理解。將脈積病變過(guò)程分期，早期主要病理因素為陳氣，病變表現(xiàn)為動(dòng)脈內(nèi)膜功能紊亂，應(yīng)重視早期干預(yù)在延緩或逆轉(zhuǎn)疾病中的作用，治療以健脾除陳為原則，痰瘀同治，減少陳氣的生成，緩解炎癥反應(yīng)對(duì)血管內(nèi)皮細(xì)胞造成的損傷。中晚期脈積形成應(yīng)破血消癥，重視鱉甲煎丸等丸劑在動(dòng)脈粥樣硬化斑塊治療中的應(yīng)用。脾不散精與腸道微生態(tài)、陳氣與血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷之間具有相關(guān)性，但缺乏理論與理化指標(biāo)之間的關(guān)聯(lián)證據(jù)，需要更多的基礎(chǔ)實(shí)驗(yàn)、臨床研究加以證實(shí)，為中醫(yī)藥治療有效性提供更多的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)依據(jù)，進(jìn)而建立更完善的中醫(yī)理論體系。