七氟醚對發(fā)育期大腦神經(jīng)損傷的藥物干預(yù)研究進(jìn)展

趙祥坤，田 毅

中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬?？卺t(yī)院 海口市人民醫(yī)院麻醉科，?？?570208

全球每年有數(shù)以千萬計(jì)的嬰幼兒因?yàn)椴煌牟“Y或是妊娠期母體需要而接受全身麻醉，早期全麻藥暴露是否損害兒童神經(jīng)發(fā)育乃至引發(fā)遠(yuǎn)期的智力認(rèn)知障礙已經(jīng)成為麻醉學(xué)、神經(jīng)科學(xué)、兒科學(xué)等領(lǐng)域的關(guān)注焦點(diǎn)之一。早在2003年便有關(guān)于早期全麻藥暴露可能導(dǎo)致腦組織退行性改變的報(bào)道[1]，2017年美國食品藥品管理局發(fā)布的一篇報(bào)告指出，長期或反復(fù)接觸全麻藥可能會影響兒童的神經(jīng)發(fā)育，將該研究熱度推向頂峰。隨后有更多的研究顯示，七氟醚可導(dǎo)致早期大腦神經(jīng)元異常凋亡，集中表現(xiàn)在海馬區(qū)域[2]，甚至?xí)斐蛇h(yuǎn)期學(xué)習(xí)認(rèn)知方面的負(fù)面影響[3]。由于嬰幼兒手術(shù)多在全身麻醉下完成，因此如何減輕與改善全麻藥物介導(dǎo)的神經(jīng)毒性措施和藥物研究具有重大意義，但因倫理學(xué)限制和人體試驗(yàn)的復(fù)雜性導(dǎo)致臨床研究存在困難，目前在動物模型上有關(guān)七氟醚神經(jīng)毒性的作用機(jī)制取得了一些進(jìn)展，并發(fā)現(xiàn)了多種對應(yīng)的藥物干預(yù)措施，對圍手術(shù)期小兒神經(jīng)保護(hù)具有重大意義，本文介紹了七氟醚影響發(fā)育期大腦的主要潛在機(jī)制，重點(diǎn)總結(jié)了動物實(shí)驗(yàn)中七氟醚神經(jīng)毒性的保護(hù)性藥物及相關(guān)機(jī)制。

七氟醚對發(fā)育期大腦損傷的機(jī)制

目前有關(guān)七氟醚對發(fā)育大腦的損傷機(jī)制尚未定論，相對成熟且具有干預(yù)針對性的觀點(diǎn)有以下幾種機(jī)制。

髓鞘形成受損已有研究表明，髓鞘在學(xué)習(xí)與記憶中發(fā)揮重要作用，白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的髓鞘形成受損與兒童的注意缺乏多動癥有關(guān)[4]，這引發(fā)了七氟醚是否會造成髓鞘發(fā)育毒性的思考。最新研究發(fā)現(xiàn)，神經(jīng)發(fā)育早期多次的七氟醚暴露將通過影響葉酸和鐵的代謝，最終對大腦少突細(xì)胞髓鞘形成缺陷，導(dǎo)致遠(yuǎn)期認(rèn)知功能損傷。Zhang等[5]分別對新生恒河猴和大鼠進(jìn)行連續(xù)3 d 2.5%～3.0%七氟醚4 h暴露，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴露后葉酸代謝和DNA甲基化的紊亂將導(dǎo)致髓鞘形成相關(guān)的物質(zhì)類雌激素受體蛋白(estrogen receptor like protein，ERMN)(一種分布于髓鞘和少突細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)的蛋白質(zhì))和髓鞘堿性蛋白(myelin basic protein，MBP)表達(dá)下降，及時(shí)補(bǔ)充葉酸或促ERMN表達(dá)則可以緩解髓鞘形成受損，提示葉酸/ERMN/髓鞘級聯(lián)反應(yīng)可能是嬰幼兒麻醉暴露后認(rèn)知障礙的潛在機(jī)制。Zuo等[6]對G14D的母鼠進(jìn)行6 h的2%七氟醚暴露，結(jié)果發(fā)現(xiàn)其后代表現(xiàn)出大腦皮層和海馬區(qū)域的鐵缺乏，相應(yīng)區(qū)域的少突細(xì)胞增殖受限，MBP水平下降，產(chǎn)后及時(shí)補(bǔ)充鐵劑可以緩解這種髓鞘形成障礙，改善遠(yuǎn)期認(rèn)知。此外，丙泊酚也被發(fā)現(xiàn)具有濃度依賴性地誘導(dǎo)少突細(xì)胞凋亡，抑制胼胝體和內(nèi)囊神經(jīng)纖維髓鞘的形成[7]。綜上，全麻藥介導(dǎo)的神經(jīng)纖維髓鞘毒性可能是遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙的原因之一。

細(xì)胞凋亡神經(jīng)元凋亡是目前較為公認(rèn)的全麻藥對發(fā)育期神經(jīng)損傷的機(jī)制，研究顯示七氟醚暴露導(dǎo)致海馬區(qū)神經(jīng)元數(shù)目減少、細(xì)胞凋亡相關(guān)的caspase-3激活以及Bad/Bcl比例失調(diào)[8-9]。七氟醚導(dǎo)致的神經(jīng)元凋亡與刺激引起的線粒體和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)凋亡途徑有關(guān)[10-11]，內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激在一系列急慢性神經(jīng)性疾病中起著重要作用，吸入麻醉氣體的暴露會導(dǎo)致CCAAT增強(qiáng)子結(jié)合蛋白同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)、caspase-12和caspase-3等內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激標(biāo)志物在大腦皮層、海馬和丘腦的表達(dá)上升，通過RNA(PKR)樣內(nèi)質(zhì)網(wǎng)受體激酶[RNA(PKR)-like endoplasmic reticulum kinase，PERK]/真核翻譯起始因子2亞單位α(eukaryotic translation initiation factor 2 subunit α，eIF 2α)/轉(zhuǎn)錄激活因子4(activating transcription factor 4，ATF4)/C/EBP同源蛋白(C/EBP homologous protein，CHOP)/caspase-12引起細(xì)胞凋亡。此外吸入麻醉藥會打破內(nèi)質(zhì)網(wǎng)鈣穩(wěn)態(tài)，增加胞內(nèi)和線粒體鈣離子，最終導(dǎo)致神經(jīng)元的凋亡[11]。由此可知，在神經(jīng)發(fā)育的高峰階段出現(xiàn)神經(jīng)元數(shù)目下降對遠(yuǎn)期認(rèn)知功能必然產(chǎn)生不利影響。但有關(guān)七氟醚引起細(xì)胞凋亡的具體機(jī)制尚待進(jìn)一步探究。

神經(jīng)炎癥神經(jīng)炎癥是影響認(rèn)知發(fā)展的關(guān)鍵因素，已證實(shí)吸入麻醉藥能刺激促炎癥因子釋放導(dǎo)致認(rèn)知功能損傷[12]。Cui等[13]對新生大鼠進(jìn)行時(shí)長2 h的3%七氟醚暴露，結(jié)果發(fā)現(xiàn)暴露后海馬區(qū)神經(jīng)元腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor α，TNF-α)、白細(xì)胞介素(interleukin，IL)-6、IL-8的表達(dá)水平上升。Franco等[14]研究也表明，小膠質(zhì)細(xì)胞在受到微環(huán)境刺激時(shí)會出現(xiàn)兩種表型的激活，M1表型促進(jìn)炎癥發(fā)生，造成二次傷害；M2表型具有抗炎作用，互為平衡；七氟醚暴露可使M1表型表達(dá)增多而抑制M2表型激活。故促炎癥因子的過表達(dá)可能與七氟醚激活了小膠質(zhì)細(xì)胞M1表型有關(guān)。還有學(xué)者認(rèn)為全麻藥可通過激活核因子-κB(nuclear factor-kappa B，NF-кB)/NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)信號通路促發(fā)炎癥反應(yīng)[15]，而TNF-α、IL-6、IL-1β以及神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的過度激活引發(fā)大腦散在性炎癥會導(dǎo)致動物和人類認(rèn)知功能損傷[16]。因此，神經(jīng)炎癥也可能是七氟醚引起神經(jīng)毒性進(jìn)而出現(xiàn)認(rèn)知功能障礙的原因之一。

氧化應(yīng)激反應(yīng)氧化應(yīng)激通過激活多種轉(zhuǎn)錄因子引起不同機(jī)制的炎癥反應(yīng)，破壞細(xì)胞膜和細(xì)胞功能的完整性[10，17]。有研究發(fā)現(xiàn)，亞臨床七氟醚暴露會導(dǎo)致新生小鼠自由基代謝失衡，造成血漿中活性氧和氧化應(yīng)激副產(chǎn)物丙二醛堆積[18]，2.6%的七氟醚暴露將顯著抑制抗氧化酶超氧化物歧化酶(superoxide dismutase，SOD)的活性，導(dǎo)致小鼠海馬區(qū)的丙二醛激增[19]，及時(shí)清除這些活性氧可減少神經(jīng)元死亡。氧化應(yīng)激導(dǎo)致的ERK磷酸化抑制將影響神經(jīng)系統(tǒng)的正常發(fā)育[20]。以上研究表明，氧化應(yīng)激可能參與七氟醚介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，存在一定的濃度依賴性，及時(shí)清除過多的氧自由基是潛在的治療策略。

神經(jīng)突觸的改變突觸可塑性被公認(rèn)為是學(xué)習(xí)記憶活動在細(xì)胞水平的生物學(xué)基礎(chǔ)[21]。Haseneder等[22]運(yùn)用海馬組織切片記錄了暴露七氟醚后場興奮性突觸后電位，發(fā)現(xiàn)七氟醚劑量可依賴性減少突出后電位水平，提示其會抑制長時(shí)程增強(qiáng)(long-term potentiation，LTP)的誘發(fā)從而影響到遠(yuǎn)期記憶形成。潘雪蓮等[23]研究顯示，P7D大鼠七氟醚暴露后遠(yuǎn)期的認(rèn)知功能下降情況與海馬腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(brain derived neurotrophic factor，BDNF)、突觸后密度蛋白95(postsynaptic density protein 95，PSD-95)和突觸蛋白表達(dá)下調(diào)同步，提示新生期七氟醚麻醉誘發(fā)大鼠遠(yuǎn)期認(rèn)知功能障礙的部分機(jī)制可能與抑制海馬神經(jīng)元突觸可塑性有關(guān)。Liang等[24]還發(fā)現(xiàn)，七氟醚會導(dǎo)致突觸致密區(qū)縮小，樹突脊體積減小，并提出突觸損傷可能與同源結(jié)構(gòu)域相互作用蛋白激酶2(homeodomain-interacting protein kinase 2，HIPK2)/氨基酸末端激酶(c-Jun N-feminal kinases，JNK)信號通路有關(guān)。因此推斷七氟醚會影響神經(jīng)突觸發(fā)生，抑制突觸成熟，從而引起與遠(yuǎn)期記憶功能相關(guān)的損傷。

γ-氨基丁酸受體和N-甲基-D-天冬氨酸受體表達(dá)的改變七氟醚是γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)受體激動劑和少量N-甲基-D-天冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid，NMDA)受體的抑制劑。謝思寧等[25]對P7D大鼠進(jìn)行七氟醚暴露后發(fā)現(xiàn)，海馬區(qū)GABAA受體亞單位α1/α2比值逐漸增大，而α1受體與細(xì)胞凋亡密切相關(guān)，α2受體表達(dá)與細(xì)胞存活有關(guān)，提示α2向α1的轉(zhuǎn)換與大鼠遠(yuǎn)期適應(yīng)能力及空間探索認(rèn)知能力下降有關(guān)。

NMDA受體廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，以往認(rèn)為NMDA受體抑制將阻礙突觸發(fā)生，導(dǎo)致細(xì)胞死亡，最近研究則發(fā)現(xiàn)突觸內(nèi)外不同部位NMDA受體激活將會導(dǎo)致完全相反結(jié)果，突觸內(nèi)NMDA受體激活將促神經(jīng)元存活，而外部的恰恰相反[26-27]。Wang等[28]對P7D大鼠海馬組織進(jìn)行七氟醚暴露實(shí)驗(yàn)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)七氟醚明顯抑制亞單位NR2A表達(dá)，但提升了NR2B表達(dá)，而激活突觸內(nèi)NR2A和抑制突觸外NR2B可以減緩七氟醚介導(dǎo)的神經(jīng)毒性。

組蛋白乙?；种埔阴；概c去乙?；竸討B(tài)平衡地調(diào)節(jié)著基因的表達(dá)，當(dāng)它們在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中發(fā)生失衡時(shí)則會觸發(fā)異常的基因表達(dá)和神經(jīng)功能紊亂。已有研究證實(shí)，一些神經(jīng)退行性變的疾病中出現(xiàn)了NAD+依賴性組蛋白去乙?；讣易逯械腟irtuin 2累積[29]，這種改變同樣也出現(xiàn)在連續(xù)七氟醚暴露的P6-9D大鼠海馬區(qū)中[30]。組蛋白乙?；较陆祵?dǎo)致BDNF表達(dá)下調(diào)，使其與酪氨酸激酶B(tropomyosin receptor kinase B，TrkB)的結(jié)合能力下降，導(dǎo)致大鼠遠(yuǎn)期學(xué)習(xí)認(rèn)知損傷。Jia等[31]對2周幼鼠進(jìn)行了連續(xù)的3%七氟醚暴露，結(jié)果發(fā)現(xiàn)預(yù)控和記憶相關(guān)的乙?；疕3和H4蛋白水平下降，同步出現(xiàn)了遠(yuǎn)期的海馬區(qū)神經(jīng)元抑制，BDNF和TrkB表達(dá)下降，而這些改變可以被丁酸鈉，一種組蛋白去乙酰化酶(histone deacetylase，HDAC)抑制劑所改善甚至逆轉(zhuǎn)，提示乙酰化H3和H4水平下降可能與七氟醚介導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)，但也不能排除其他組蛋白乙?；餐瑯訁⑴c其中，然后使BDNF/TrkB信號通路抑制，最終導(dǎo)致神經(jīng)元發(fā)生受阻。由此可知，乙?；腿ヒ阴；甘Ш庖部赡芘c七氟醚介導(dǎo)的神經(jīng)毒性有關(guān)，但Sirtuin家族成員較多，因此各類的去乙?；感盘柾啡孕枰?dú)立細(xì)化的研究。

七氟醚神經(jīng)毒性的干預(yù)藥物

抗貧血藥抗貧血藥物研究不僅只局限于恢復(fù)血色素，其麻醉過程中的器官保護(hù)作用已得到關(guān)注，主要起到對抗氧化應(yīng)激的作用。

高力強(qiáng)（1975-），男，天津大學(xué)博士在讀，石家莊鐵道大學(xué)副教授，碩導(dǎo)，主要研究方向：太陽能建筑、傳統(tǒng)民居空間環(huán)境方向研究。

促紅細(xì)胞生成素Zhang等[32]研究證實(shí)，新生小鼠因七氟醚暴露導(dǎo)致的神經(jīng)退行性變可以被促紅細(xì)胞生成素緩解，并提出促紅細(xì)胞生成素可能是通過激活細(xì)胞外信號調(diào)節(jié)激酶1/2(extracellular signal regulated kinase 1/2，ERK 1/2)信號途徑，改變Nrf2和Bach1表達(dá)，顯著上調(diào)SOD等抗氧化酶，從而改善七氟醚誘導(dǎo)的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

氯化血紅素Yang等[33]在對新生大鼠3%七氟醚暴露實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，氯化血紅素可以通過減少神經(jīng)元凋亡，改善線粒體功能紊亂并增加神經(jīng)珠蛋白的表達(dá)，從而對七氟醚介導(dǎo)的神經(jīng)毒性起到一定保護(hù)作用。高水平的神經(jīng)珠蛋白可以減少氧自由基生成，確保線粒體ATP產(chǎn)生，重置線粒體細(xì)胞色素C水平，減緩發(fā)育期神經(jīng)元線粒體在氧化應(yīng)激下的損傷，同時(shí)神經(jīng)珠蛋白還有促進(jìn)神經(jīng)突觸再生的作用，這對神經(jīng)損傷的恢復(fù)是必不可少的[33-34]。Yang等[35]研究發(fā)現(xiàn)，氯化血紅素還會激活磷脂酰肌醇-3-羥激酶(phosphatidy linositol-3-hydroxy kinase，PI3K)/絲氨酸蘇氨基激酶(protein kinase B，Akt)信息通路促進(jìn)神經(jīng)元存活，抑制細(xì)胞凋亡，提高抗氧化酶來對抗七氟醚產(chǎn)生的氧化應(yīng)激反應(yīng)。

植物提取物類藥物近期研究顯示，多種天然植物提取物在七氟醚早期暴露的過程中通過抑制炎癥反應(yīng)、清除自由基及抗細(xì)胞凋亡等明顯改善小鼠遠(yuǎn)期認(rèn)知功能方面的預(yù)后。

黃酮類藥物木犀草素是自然界最重要的黃酮類藥物之一，Wang等[36]在P6D小鼠七氟醚暴露前經(jīng)腹腔注射木犀草素，發(fā)現(xiàn)木犀草素可以下調(diào)和失活caspase-3，顯著減少IL-1β、IL-18和TNF-α炎癥因子表達(dá)，抑制NF-κB/NOD樣受體蛋白3(NOD-like receptor protein 3，NLRP3)信號通路，減少ROS和丙二醛(malondialdehyde，MDA)，上調(diào)抗氧化酶SOD活性，從減少凋亡、抗炎和抗氧化等多個(gè)方面對抗七氟醚介導(dǎo)的神經(jīng)毒性，最終改善小鼠的空間學(xué)習(xí)和記憶認(rèn)知。

印黃酮也具有神經(jīng)治療的潛能，Zhou等[37]對P7D大鼠給予印黃酮處理，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬Bcl-2表達(dá)增加，Bax下降，從而抑制了下游caspase-3激活，同時(shí)也表現(xiàn)出抗炎癥和清除麻醉暴露后活性氧激增的作用。體外實(shí)驗(yàn)顯示，被敲除Nrf2(核因子E2)的神經(jīng)細(xì)胞幾乎喪失了印黃酮介導(dǎo)的抗炎、抗凋亡功能，同時(shí)黃酮類化合物粗毛豚草素也被證實(shí)是通過上調(diào)Nrf2的表達(dá)，調(diào)控氧化還原反應(yīng)和炎癥反應(yīng)，發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用[37-38]，以上說明Nrf2的上調(diào)在黃酮類抗七氟醚介導(dǎo)的神經(jīng)損傷中起到了關(guān)鍵的作用，但其具體的信號通路機(jī)制還有待研究。

丹參酮ⅡAXia等[39]在新生小鼠的七氟醚暴露研究中發(fā)現(xiàn)，丹參酮ⅡA 緩解了因七氟醚暴露導(dǎo)致的IL-1β和IL-6水平上調(diào)，改善了突觸的超微結(jié)構(gòu)改變，擴(kuò)大了突觸后致密區(qū)的面積。丹參酮ⅡA的抗炎和對突觸超微結(jié)構(gòu)的保護(hù)作用使其具有成為抗麻醉神經(jīng)毒性的藥物的潛能。

兒茶素表沒食子兒茶素沒食子酸酯(epigallocatechin gallate，EGCG)是一種具有抗氧化及神經(jīng)保護(hù)作用的茶多酚。Ding等[40]研究發(fā)現(xiàn)，小鼠整個(gè)嬰幼兒期口服EGCG可以有效激活CREB/BDNF/TrkB和PI3K/Akt 這些與抗神經(jīng)元凋亡、突觸可塑性密切相關(guān)的信號通路，對抗P7D七氟醚暴露介導(dǎo)的caspase-3、Bad和Bax上調(diào)，刺激神經(jīng)元存活。

α2受體激動劑α2受體激動劑具有鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛、抗交感及緩解焦慮等一系列作用，是臨床麻醉中常用的麻醉輔助藥。

右美托米啶右美托米啶已被證實(shí)可以改善全身麻醉導(dǎo)致的發(fā)育中大腦神經(jīng)元凋亡和認(rèn)知障礙，具有保護(hù)新生兒大腦缺血缺氧的作用，有可能成為用于改善或阻止麻醉介導(dǎo)的神經(jīng)退行性變的保護(hù)性藥物。Goyagi[41]研究顯示，右美托咪定的麻醉前預(yù)處理可以增加新生小鼠腦皮質(zhì)、海馬區(qū)和杏仁核完整細(xì)胞的數(shù)目，改善認(rèn)知功能損傷，在25 μg/kg濃度下觀察到了最佳效果。推測其抗神經(jīng)毒性的機(jī)制是通過由Bcl-2和磷酸化ERK1/2調(diào)節(jié)的抗凋亡信號通路達(dá)成。Shan等[42]研究發(fā)現(xiàn)，右美托咪定可以逆轉(zhuǎn)七氟醚介導(dǎo)新生小鼠海馬區(qū)的LC3、p62和Drp1增加，隨之提出右美托咪定神經(jīng)保護(hù)作用可能與改善細(xì)胞自噬和線粒體動力學(xué)異常有關(guān)，但具體機(jī)制仍待研究。

可樂定Guo等[43]研究發(fā)現(xiàn)，可樂定預(yù)處理可以降低七氟醚介導(dǎo)的P6D小鼠海馬區(qū)caspase-3激活水平，具有一定抗神經(jīng)細(xì)胞凋亡的作用。并且他們提出可樂定可能是通過抑制海馬區(qū)NF-κB信號通路的激活，減少TNF-α、IL-6和 IL-1β釋放，緩解七氟醚介導(dǎo)的神經(jīng)炎癥。

其他藥物措施

蛋白酪氨酸磷酸酶1B抑制劑：內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)在神經(jīng)退行性疾病的發(fā)病中發(fā)揮關(guān)鍵作用，蛋白酪氨酸磷酸酶1B(protein tyrosine phosphatase 1B，PTP1B)可以特異性激活NF-κB，影響海馬突觸形成并促進(jìn)神經(jīng)元在內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激下的凋亡。Liu等[44]對P7D小鼠進(jìn)行的2.3%七氟醚暴露實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，PTP1B抑制劑可以通過下調(diào)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng)，抵抗七氟醚介導(dǎo)的磷酸化PERK和Eif 2α以及CHOP和caspase-12水平增加，保護(hù)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)形態(tài)學(xué)穩(wěn)定，最終使其神經(jīng)細(xì)胞得以存活。不僅如此，PTP1B抑制劑還可以減少NF-κB、TNFα等炎癥因子在海馬中的含量，改善七氟醚導(dǎo)致的突觸蛋白和BDNF-TrkB信號蛋白的表達(dá)抑制，提示其具有抗神經(jīng)炎癥和抗突觸損傷的功能。

磷酸二酯酶抑制劑：羅氟司特是一種選擇性磷酸二酯酶(phosphodiesterase，PDE)4抑制劑，具有上調(diào)環(huán)磷酸腺苷水平的功能。Peng等[45]采用P18D幼鼠海馬組織展開了體外研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)經(jīng)過羅氟司特預(yù)處理的小鼠相較于七氟醚組，其海馬區(qū)域的神經(jīng)元存活率提升，Bcl-2上調(diào)，Bax和裂解caspase-3及caspase-9下降。隨后提出，相關(guān)機(jī)制可能是PDE4抑制了cAMP水解，并且激活了MEK/ERK信號通路，從而減緩了七氟醚的氧化應(yīng)激。Chen等[46]則對PDE7的抑制劑BRL-50481展開了最新研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)PDE7抑制劑可以減少P6D小鼠七氟醚介導(dǎo)的海馬區(qū)神經(jīng)元凋亡，使海馬區(qū)cAMP和磷酸化CREB的表達(dá)恢復(fù)到暴露之前的水平，提示PDE7抑制劑可能是通過緩解七氟醚介導(dǎo)的cAMP表達(dá)抑制，重新激活cAMP/CREB信號通路發(fā)揮出神經(jīng)保護(hù)的作用。

輔酶Q10：輔酶Q10是線粒體電子傳遞鏈的重要輔助因子，也是大腦的能量增強(qiáng)劑，具有神經(jīng)保護(hù)、能量轉(zhuǎn)換、抗炎和抗氧化作用，Xu等[47]就其是否對新生小鼠的七氟醚暴露具有保護(hù)作用展開了研究，結(jié)果發(fā)現(xiàn)海馬區(qū)PSD-95和突觸素的下調(diào)得到改善，通過修復(fù)海馬區(qū)突觸功能異常來改善遠(yuǎn)期認(rèn)知損傷。而更具突破性的發(fā)現(xiàn)是，輔酶Q10緩解了七氟醚介導(dǎo)的大腦皮層ATP含量和線粒體膜電位(matrix metalloproteinase，MMP)下降，提示七氟醚暴露下發(fā)育期大腦的能量匱乏或多或少地參與了遠(yuǎn)期認(rèn)知功能下降，ATP缺乏顯然也會影響到突觸的正常功能。因此，輔酶Q10可能就是通過修復(fù)呼吸電子傳遞鏈保護(hù)線粒體功能，從而實(shí)現(xiàn)神經(jīng)保護(hù)作用。

去乙酰酶抑制劑：除HDAC抑制劑丁酸鈉外，Sirtuin2(SIRT2)抑制劑AK7也同樣表現(xiàn)出七氟醚相關(guān)的炎癥保護(hù)作用。Wu等[30]研究發(fā)現(xiàn)，AK7除了可以抑制P6-9D大鼠海馬區(qū)因七氟醚引起的促炎癥因子釋放，更重要的是其可有效逆轉(zhuǎn)七氟醚介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞極化激活，即M1表型向M2表型轉(zhuǎn)換，有效地終止了炎癥因子的正反饋效應(yīng)，避免了神經(jīng)元的二次傷害。

小 結(jié)

藥物干預(yù)在七氟醚對發(fā)育期大腦神經(jīng)損傷防護(hù)中具有一定作用，但以上干預(yù)措施的藥物實(shí)驗(yàn)也存在一定局限性，而且七氟醚的暴露濃度不統(tǒng)一，往往超過了臨床用量。正如七氟醚介導(dǎo)的神經(jīng)毒性作用機(jī)制具有多樣性，大多數(shù)藥物也呈現(xiàn)出多途徑抵抗的機(jī)制，而這些途徑之間是否存在著上下游作用關(guān)系尚不明確，如果能夠找到一系列反應(yīng)的促發(fā)關(guān)鍵點(diǎn)將大大提升用藥的精確程度。大多數(shù)藥物研究都將海馬區(qū)作為第一檢測對象，但也忽視了像杏仁核、紋狀體這些同樣涉及記憶學(xué)習(xí)的功能區(qū)，從而遺漏藥物的作用機(jī)制。

綜上，在動物模型上，七氟醚對發(fā)育中的大腦神經(jīng)損傷是客觀存在的。最近也有臨床試驗(yàn)揭示簡短、單一的七氟醚全麻暴露不會對嬰幼兒造成遠(yuǎn)期的神經(jīng)行為學(xué)負(fù)面影響[48]，更深入的研究可以轉(zhuǎn)向反復(fù)多次、長時(shí)間暴露，或者對于一些存在先天發(fā)育問題、危重生存狀況患兒的七氟醚暴露后研究。上述提及的藥物在動物模型階段都表現(xiàn)出具有改善甚至逆轉(zhuǎn)七氟醚誘導(dǎo)的神經(jīng)毒性功效，其中包括相對安全的內(nèi)源性物質(zhì)如DHA和促紅細(xì)胞生成素，也存在一些對嬰幼兒藥理毒理性質(zhì)尚不明確的藥品，需要進(jìn)一步研究。如果順利通過安全性研究，在未來進(jìn)一步探索反復(fù)長時(shí)間吸入七氟醚對嬰幼兒神經(jīng)發(fā)育影響和易感人群(先天性心臟病或危重癥)的研究中，這些藥物具有重大的科研價(jià)值，進(jìn)而衍生出圍手術(shù)期嬰幼兒神經(jīng)保護(hù)的臨床策略。