長期口服甲氨蝶呤導(dǎo)致口腔黏膜彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤一例

劉彥權(quán)，胡曉梅，殷 悅，張浪輝，付海英，劉庭波，沈建箴

1贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院/第一臨床醫(yī)學(xué)院，江西贛州 341000 福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院 2 血液科 3病理科 4細(xì)胞形態(tài)室，福州 350001

甲氨蝶呤(methotrexate，MTX)是改善病情抗風(fēng)濕藥(disease-modifying anti-rheumatic drugs，DMARDs)中常用的免疫抑制劑，MTX治療相關(guān)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤(MTX associated diffuse large B-cell lymphoma，MTX-DLBCL)的致病機(jī)制尚不明確，世界衛(wèi)生組織將其歸為其他醫(yī)源性免疫缺陷相關(guān)淋巴增殖性疾病(other iatrogenic immunodeficiency-associated lymphoproliferative disorders，OIIA-LPDs)的醫(yī)源性疾病，因該類病例臨床較少見，尚未有統(tǒng)一的診療指南及共識，極易誤診、漏診。福建醫(yī)科大學(xué)附屬協(xié)和醫(yī)院血液科于2020年7月收治1例MTX-DLBCL的老年女性患者，該患者既往有類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis，RA)病史20余年，長期服用MTX、激素等藥物，2020年初起反復(fù)出現(xiàn)口腔黏膜難治性潰瘍，經(jīng)輾轉(zhuǎn)幾家醫(yī)院治療及多次病理活檢后明確診斷為MTX-DLBCL，現(xiàn)報道如下。

臨床資料

患者，女，63歲，因口腔破潰3月余入院。3月余前患者無明顯誘因出現(xiàn)口腔黏膜多處破潰，最大破潰面達(dá)0.35 cm×0.20 cm，破潰黏膜中央呈粉紅色，周圍黏膜組織隆起，刺激痛(+)，未予重視且未診治，此后口腔黏膜破潰增多，遂就診于福建醫(yī)科大學(xué)附屬口腔醫(yī)院，并于2020年6月3日行左腭部腫物活檢，術(shù)后病理提示炎性病變，未見腫瘤。給予抗炎治療(具體不詳)后未明顯好轉(zhuǎn)，患者仍訴反復(fù)多次出現(xiàn)口腔破潰，遂于2020年6月26日再次行左腭部腫物活檢，術(shù)后病理示鏡下于纖維背景中見腫瘤細(xì)胞片狀浸潤、細(xì)胞胞體大、核不規(guī)則、可見明顯核仁。腫瘤細(xì)胞表達(dá)CD45、CD20、Pax5、Bcl-6、Mum-1，不表達(dá)CD10、Bcl-2，原位雜交示腫瘤細(xì)胞EBER陽性，診斷為OIIA-LPDs(MTX治療相關(guān)DLBCL)(圖1)。

入院體格檢查：體溫36.5℃，脈搏96次/min，呼吸20次/min，血壓125/86 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，雙側(cè)頰部可見腫脹，口腔黏膜多處紅腫、破潰，最大破潰面0.35 cm×0.20 cm，破潰黏膜中央呈粉紅色，周圍黏膜組織隆起，刺激痛(+)，眼部稍紅、充血，淺表淋巴結(jié)未觸及。胸骨無壓痛，心、肺、腹等查體無異常。近端指間關(guān)節(jié)、肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)可見畸形，活動受限。雙下肢無水腫，病理征未引出?；颊呒韧鵕A 22年，長期服用MTX 5 mg 每周2次,潑尼松 2.5 mg 每日2次。高血壓病史6年，最高血壓150/100 mmHg，平時規(guī)律口服降壓藥(具體不詳)，血壓控制尚可。5年前因右膝關(guān)節(jié)畸形行右膝關(guān)節(jié)置換術(shù)，術(shù)后恢復(fù)。否認(rèn)糖尿病、冠心病史，否認(rèn)傳染病史，無藥物或食物過敏史。父親死于胃癌，母親健在。余既往史、個人史、家族史無特殊?；颊咦园l(fā)病以來，精神、食欲、睡眠均欠佳，大小便尚正常，近3個月體質(zhì)量減輕約3 kg。

A.HE，×200；B.CD20(IHC，×100)；C.Bcl-6(IHC，×100)；D.Mum-1(IHC，×100)；E.CD10(IHC，×100)；F.Bcl-2(IHC，×100)圖1 1例原發(fā)口腔甲氨蝶呤治療相關(guān)彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤患者口腔黏膜腫物活檢標(biāo)本病理診斷圖Fig 1 Pathological diagnosis of a biopsy specimen of an oral mucosal mass in a patient with primary oral methotrexate-associated diffuse large B-cell lymphoma

患者入院后完善相關(guān)檢查：血常規(guī)示白細(xì)胞5.52×109/L，血紅蛋白123 g/L，血小板313×109/L。血生化示乳酸脫氫酶266 U/L，余指標(biāo)尚正常。免疫全套、β2微球蛋白、輸血前5項(xiàng)、乙肝病毒DNA、二便常規(guī)、IgH基因重排及IGHV突變檢測均未見異常。TCR基因重排檢測到單克隆TCR基因重排。骨髓常規(guī)示大致正常。骨髓穿刺活檢病理報告示(髂后)骨髓增生活躍(45%)；粒紅比例大致正常，中幼以下階段為主；巨核細(xì)胞可見，分葉核為主；淋巴細(xì)胞、漿細(xì)胞、組織細(xì)胞散在；MF-0級。免疫組織化學(xué)檢測示Pax5±、CD20±，淋巴瘤骨髓浸潤證據(jù)不足。頸胸腹CT平掃+增強(qiáng)提示：(1)左側(cè)上頜竇慢性炎癥；(2)雙肺多發(fā)結(jié)節(jié)灶，部分伴空洞，真菌感染？(3)右肺中葉少量慢性炎癥；(4)肝S2、6強(qiáng)化灶，血管瘤？(5)右腎下盞1個點(diǎn)狀及左腎多發(fā)點(diǎn)狀、小結(jié)節(jié)樣結(jié)石；(6)左腎前段脂肪密度結(jié)節(jié)，腎竇？錯構(gòu)瘤待排；(7)子宮強(qiáng)化不均勻，肌瘤待排；(8)腹腔腹膜后及腹股溝區(qū)多發(fā)小淋巴結(jié)；(9)頸部、縱隔、腋窩未見明顯腫大淋巴結(jié)。

入院后診斷為MTX-DLBCL(non-GCB型，ⅠE期A，IPI評分1分，低危)、RA、高血壓病、右膝關(guān)節(jié)置換術(shù)后。分別于2020年7月10日至15日、8月5日至10日、8月26日至31日、9月22日至27日、10月20日至25日、11月13日至18日給予R-CHOP方案(利妥昔單抗0.6 g，每日1次，d0；環(huán)磷酰胺1.1 g，每日1次，d1；鹽酸多柔比星脂質(zhì)體注射液40 mg，d3；長春地辛4 mg，每日1次，d1；地塞米松15 mg，每日1次，d1～5)共6個療程，同時輔以右雷佐生護(hù)心治療以及保肝、護(hù)胃、止吐、利尿等支持治療?；熐昂笪丛V特殊不適，復(fù)查血常規(guī)及生化指標(biāo)、骨髓穿刺病理活檢以及影像學(xué)檢查等均未見異常。隨訪至2021年1月，患者一般情況良好，口腔黏膜無新發(fā)病灶。

討 論

惡性淋巴瘤(malignant lymphoma，ML)作為一類來源于淋巴造血系統(tǒng)且治療難度大、預(yù)后欠佳的高度異質(zhì)性惡性腫瘤，一般分為非霍奇金淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma，NHL)和霍奇金淋巴瘤(Hodgkin’s lymphoma，HL)兩大類，ML可發(fā)生于人體全身各部位[1-2]。而RA是一種以全身多系統(tǒng)炎癥，尤其是周圍多關(guān)節(jié)、對稱性受累的慢性致殘性的自身免疫性疾病，常表現(xiàn)為晨僵、受累關(guān)節(jié)對稱性腫痛以及關(guān)節(jié)破壞、功能受限甚至畸形殘疾等[3-4]。本例為中老年女性患者，該患者既往有RA病史22年，長期服用MTX、激素等藥物，臨床可見雙手呈爪形畸形，掌間肌萎縮，同時肘關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)亦可見畸形，查閱該患者既往實(shí)驗(yàn)室檢查，其類風(fēng)濕因子、抗環(huán)瓜氨酸多肽抗體滴度顯著高于正常值，RA診斷明確。

RA的治療目前多為傳統(tǒng)抗風(fēng)濕藥或聯(lián)合生物免疫抑制劑，MTX作為治療RA的關(guān)鍵藥物，長期使用此類免疫抑制劑(immunosuppressive drug，ISD)將增加ML等在內(nèi)的惡性腫瘤的發(fā)病風(fēng)險[5]。RA等自身免疫性疾病(autoimmune diseases，AIDs)長期應(yīng)用免疫抑制劑MTX治療后可引起淋巴組織增殖性疾病(lymphoproliferative disorders，LPDs)，被稱為MTX相關(guān)LPDs(MTX-LPDs)[6-8]。當(dāng)MTX的中位治療期長達(dá)4～10年或累積劑量達(dá)940～1400 mg時可導(dǎo)致MTX-LPDs的發(fā)生[9-10]。MTX-LPDs主要原發(fā)部位是淋巴結(jié)，其次是胃腸道、皮膚、肺以及肝脾等結(jié)外部位[11]，中樞神經(jīng)系統(tǒng)MTX-LPDs亦有報道[12]。MTX-LPDs的主要組織學(xué)類型是DLBCL和經(jīng)典HL(classic Hodgkin’s lymphoma，cHL)[13]。MTX-LPDs作為高度異質(zhì)性的臨床病理實(shí)體，其包括了多克隆性淋巴增殖性疾病和ML，MTX-LPDs在世界衛(wèi)生組織第4版修訂版中歸為OIIA-LPDs的醫(yī)源性疾病[14]。

從致病機(jī)制與病因角度而言，免疫缺陷通常是OIIA-LPDs病因中的最關(guān)鍵因素，其他如AIDs病情活動、EB病毒感染、ISD的使用、高齡及遺傳學(xué)異常等亦在OIIA-LPDs 的發(fā)生、發(fā)展中扮演重要角色[15]。OIIA-LPDs源包括B細(xì)胞、T細(xì)胞和NK細(xì)胞等多種細(xì)胞類型，但病理學(xué)主要類型是DLBCL和cHL，分別占OIIA-LPDs的58.0%和15.3%，此外亦包括罕見亞型如多形性/淋巴漿細(xì)胞浸潤、霍奇金樣病變和EB病毒陽性黏膜皮膚潰瘍，上述分別占9.9%、2.2%和3.3%[15]。

RA患者并發(fā)淋巴瘤的發(fā)生率約為5%～10%，其發(fā)病機(jī)制仍不明確，可能與RA病情活動及炎癥反應(yīng)、遺傳學(xué)與免疫學(xué)機(jī)制的缺陷或紊亂、相關(guān)致病因子調(diào)控機(jī)制有關(guān)[16]。例如，免疫抑制患者由于抑制性T細(xì)胞功能缺陷較易出現(xiàn)B淋巴細(xì)胞增生失調(diào)，MTX可加重抑制性T細(xì)胞功能異常。與此同時，EB病毒等致瘤病毒的重新激活與感染同樣會增加RA在內(nèi)的MTX-LPDs患者M(jìn)L的發(fā)生率[17]。對于RA患者的臨床診療而言，除了MTX免疫抑制治療外，腫瘤壞死因子拮抗劑或與B細(xì)胞成熟相關(guān)的B細(xì)胞活化因子(B-cell activating factor，BAFF)(TNF家族的B細(xì)胞活化因子)等亦將增加RA患者發(fā)生ML的風(fēng)險[18]。

對于MTX-LPDs的臨床診療及預(yù)后方面而言，部分學(xué)者認(rèn)為MTX-DLBCL通常在停用MTX后病灶可消退，相比其他非特指型DLBCL，MTX-DLBCL的死亡風(fēng)險降低40%，復(fù)發(fā)和進(jìn)展率較低，預(yù)后尚可[19]。當(dāng)MTX停用2周后，若淋巴細(xì)胞計(jì)數(shù)增加>220 個細(xì)胞/μl可能預(yù)示了LPDs自發(fā)消退的良好預(yù)后征象[20]。但對于MTX-cHL患者，卻難以實(shí)現(xiàn)MTX停用使病灶自限性縮小并改善預(yù)后，常需臨床化療干預(yù)。MTX-cHL的標(biāo)準(zhǔn)化療是包含了肺毒性博來霉素的ABVD方案，但多數(shù)接受MTX治療的AIDs患者常有肺部并發(fā)癥。此外，最近有報道認(rèn)為不含博來霉素毒性brentuximab vedotin(BV)的A+AVD方案降低了肺部并發(fā)癥的風(fēng)險，在晚期cHL患者中的療效優(yōu)于ABVD方案[21]。然而，同樣亦有學(xué)者認(rèn)為，ML的發(fā)病風(fēng)險與RA免疫抑制治療藥物的使用相關(guān)性不大，RA患者即使未使用MTX的情況下罹患ML的風(fēng)險仍是健康人群的2～20倍，所以免疫抑制劑是否會增加ML的發(fā)生還需深入研究[22]。2020年一項(xiàng)瑞典的最新隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，包含MTX等在內(nèi)的DMARDs在治療RA時并不增加患淋巴瘤風(fēng)險，相反，DMARDs的治療實(shí)際上可減少RA患者的淋巴瘤風(fēng)險[23]。與此同時，美國一項(xiàng)基于退伍軍人的單中心回顧性研究發(fā)現(xiàn)，診斷為RA的美國退伍軍人中淋巴瘤發(fā)生率呈下降趨勢[24]。

由于RA病情與ML的發(fā)生關(guān)系較復(fù)雜，對于RA病情處于活動期或RA病情嚴(yán)重的患者在使用大劑量免疫抑制劑時，ML的發(fā)生風(fēng)險必然會一定程度增加[25]。值得注意的是，當(dāng)AIDs臨床癥狀加重或病情難以控制時，更應(yīng)警惕潛在ML的可能[26]，需盡早完善影像學(xué)檢查、淋巴結(jié)活檢、骨髓穿刺術(shù)以及病變部位的病理穿刺活檢以明確ML診斷。在病理活檢后應(yīng)關(guān)注Ki-67陽性率以及免疫表型是生發(fā)中心(germinal center B-cell like，GCB)還是非生發(fā)中心(non-GCB)，而Ki-67陽性率高及non-GCB型的DLBCL通常侵襲性高、預(yù)后差。對于常見CD20陽性DLBCL患者，應(yīng)首選R-CHOP方案。相關(guān)研究認(rèn)為，RA患者在應(yīng)用免疫抑制劑后并發(fā)ML，立即停用MTX等免疫抑制劑后ML可自行緩解，證明MTX-LPDs具備的典型特征是MTX停藥后自限性消退，在停用MTX后可予短期(4～8周)隨訪觀察，可作為RA患者因服用MTX等免疫抑制劑導(dǎo)致ML的首選治療措施[27-28]。而Ichikawa等[29]研究認(rèn)為，MTX-LPDs預(yù)后轉(zhuǎn)歸與EBV陽性有關(guān)，僅停用MTX后MTX-LPDs的自發(fā)消退緩解率為22%～59%，應(yīng)及時給予臨床評估并作相應(yīng)的治療性決策，約半數(shù)MTX-DLBCL患者終將復(fù)發(fā)或殘留病灶，且EBV(+)MTX-LPDs患者中MTX停藥后再次復(fù)發(fā)率明顯高于EBV(-)患者，這表明MTX可能會重新激活體內(nèi)潛在的EBV。

值得一提的是，本例患者初次就診我院血液科門診時，我們曾建議該患者停用MTX后隨訪觀察，但患者表示發(fā)病后已停用MTX近2個月，其病灶及臨床癥狀仍遷延不愈，嚴(yán)重影響日常的起居生活，患者本人表示需接受臨床治療干預(yù)。在患者知情并簽署化療治療同意書后已給予標(biāo)準(zhǔn)R-CHOP方案6個療程后病情評估完全緩解至今，一般情況良好，口腔黏膜部位未出現(xiàn)新發(fā)潰瘍病灶?？梢姡谥匾晫颊叩娜宋年P(guān)懷同時關(guān)注患者對生活質(zhì)量的要求亦顯得格外重要，若ML發(fā)病部位特殊、影響正常臟器生理功能及患者生命質(zhì)量，應(yīng)及時給予標(biāo)準(zhǔn)方案化療控制病灶，及時評估病情以便做進(jìn)一步診療計(jì)劃。