磁共振引導(dǎo)下聚焦超聲治療子宮肌瘤后子宮內(nèi)膜損傷及恢復(fù)情況

葉錦棠，石海峰，蘇佰燕，周 慷，蘇 蒙，張 羽，張桂芳，金征宇

1北京萬柳美中宜和婦兒醫(yī)院磁共振室，北京 100089 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)學(xué)院 北京協(xié)和醫(yī)院 2放射科 3婦產(chǎn)科，北京 100730 4北京醫(yī)院國家老年醫(yī)院中心國家衛(wèi)生健康委老年重點醫(yī)學(xué)實驗流行病室，北京 100730

子宮肌瘤是女性比較常見的良性腫瘤，約25%的子宮肌瘤患者存在較明顯的臨床癥狀，包括經(jīng)期延長、經(jīng)量增大、盆腔壓迫癥狀或者疼痛，少數(shù)甚至導(dǎo)致不孕[1]。磁共振引導(dǎo)下聚焦超聲(magnetic resonance-guided focused ultrasound，MRgFUS)是近年發(fā)展起來的一種針對子宮肌瘤的微創(chuàng)治療手段，在磁共振實時動態(tài)定位圖像引導(dǎo)和實時溫度監(jiān)控下，采用熱消融技術(shù)治療子宮肌瘤。MRgFUS治療子宮肌瘤的療效和安全性已得到國內(nèi)外研究者的肯定[2-5]，然而大部分對治療效果的研究集中在臨床癥狀改善與否，并采用子宮肌瘤癥狀嚴重程度評分(symptom serious score，SSS)和子宮肌瘤癥狀-生活質(zhì)量問卷(uterine fibroid symptoms quality of life questionnaire，UFS-QOL)進行量化評價，安全性研究則多集中在疼痛、皮膚及皮下組織灼傷、神經(jīng)損傷等，目前并無對子宮內(nèi)膜損傷及恢復(fù)情況的相關(guān)研究。然而，子宮內(nèi)膜的損傷和恢復(fù)是治療后患者懷孕成功與否的重要影響因素之一，也是大多數(shù)育齡期子宮肌瘤患者治療前比較關(guān)注的重點問題。本研究回顧性分析了MRgFUS治療子宮肌瘤后子宮內(nèi)膜損傷及恢復(fù)情況，探討了其可能的影響因素。

資料和方法

資料來源2016年8月至2020年10月在北京協(xié)和醫(yī)院婦科篩查、北京萬柳美中宜和婦兒醫(yī)院完成MRgFUS治療的患者1019例，其中子宮肌瘤患者343例，從中篩選全部臨床資料完整、治療后3個月在北京協(xié)和醫(yī)院放射科或北京萬柳美中宜和婦兒醫(yī)院磁共振室常規(guī)進行復(fù)查并可獲取可后處理影像數(shù)據(jù)的患者。本研究經(jīng)北京協(xié)和醫(yī)院倫理委員會批準，所有患者均豁免知情同意(JS-1888)。

治療方法患者下腹部常規(guī)消毒備皮后，在聚集超聲治療床上取俯臥位，下腹部覆蓋治療引導(dǎo)用成像線圈并固定后進入磁共振磁體。治療設(shè)備為ExAblate 2100系統(tǒng)(InSightec，Haifa，Israel)及1.5T MR(GE HDXT，USA)。治療前行盆腔矢狀位、軸位和冠狀位全盆腔T2WI掃描，勾勒子宮肌瘤治療區(qū)域(region of treatment，ROT)，并對腹部皮膚、恥骨、腸管、骶骨等重要盆腔結(jié)構(gòu)進行定位。治療前要求保護子宮內(nèi)膜的患者，規(guī)劃治療區(qū)域的時候會在病灶和子宮內(nèi)膜間預(yù)留約1 cm的間隔帶；無保護子宮內(nèi)膜要求的患者，治療區(qū)域盡可能最大程度上包括全部病灶。治療開始前，經(jīng)靜脈給予鎮(zhèn)靜和止痛藥物。治療過程中在MR快速序列的實時動態(tài)監(jiān)測和溫度監(jiān)控下，對肌瘤病灶進行熱消融治療，直至完成全部目標肌瘤體積的治療，并記錄治療耗時。

肌瘤病灶的評估在治療前及治療后盆腔MR圖像上對子宮肌瘤進行綜合評估。記錄是否為多發(fā)肌瘤，采用影像后處理工作站(GE AW4.6，USA)在增強掃描T1WI上測量肌瘤體積，單發(fā)子宮肌瘤患者直接測量和記錄體積，多發(fā)子宮肌瘤患者取體積最大的肌瘤進行測量和記錄。根據(jù)子宮肌瘤的不同位置，采用國際婦產(chǎn)科聯(lián)盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO)對子宮肌瘤分型的方法將子宮肌瘤分成9型并記錄：0型，完全位于宮腔內(nèi)的黏膜下肌瘤；1型，肌瘤大部分位于宮腔內(nèi)，肌瘤位于肌壁間的部分≤50%；2型，肌壁間突向黏膜下的肌瘤，肌瘤位于肌壁間的部分>50%；3型，肌瘤完全位于肌壁間，但其位置緊貼黏膜；4型，肌瘤完全位于肌壁間，既不靠近突向漿膜層又不突向黏膜層；5型，肌瘤突向漿膜，但位于肌壁間部分≥50%；6型，肌瘤突向漿膜，但位于肌壁間部分<50%；7型，有蒂的漿膜下肌瘤；8型，其他類型(特殊部位如宮頸、闊韌帶肌瘤)[6]。根據(jù)子宮肌瘤的T2WI信號強度特點，將子宮肌瘤分成3種類型：Ⅰ型，子宮肌瘤信號低于骨骼?。虎蛐?，子宮肌瘤信號低于子宮平滑肌但高于骨骼肌；Ⅲ型，子宮肌瘤信號高于子宮平滑肌(圖1)[7]。

圖1 根據(jù)T2WI上子宮肌瘤(白色三角形)和腹部骨骼肌(紅色箭頭)的對比，分為3型：Ⅰ型，子宮肌瘤信號低于骨骼肌(A)；Ⅱ型，子宮肌瘤信號低于子宮平滑肌但高于骨骼肌(B)；Ⅲ型，子宮肌瘤信號高于子宮平滑肌(C)Fig 1 Comparison of T2WI signal intensity between hysteromyoma(white triangle)and abdominal skeletal muscle(red arrow)，Type Ⅰ：signal intensity of hysteromyoma is lower than that of skeletal muscle(A)；type Ⅱ：signal intensity of hysteromyoma is lower than that of uterine smooth muscle but higher than that of skeletal muscle(B)；type Ⅲ：signal intensity of hysteromyoma is higher than that of uterine smooth muscle(C)

子宮內(nèi)膜損傷及恢復(fù)情況的評估子宮內(nèi)膜損傷和恢復(fù)情況的評估在術(shù)后即刻和復(fù)查時的盆腔增強MR掃描矢狀位、軸位和冠狀位T1WI上綜合評估，3個掃描方向任意層面子宮肌瘤病灶與子宮內(nèi)膜間均存在完整連續(xù)的正常子宮肌層視為無子宮內(nèi)膜損傷；任意方向任意層面圖像上子宮肌瘤病灶與子宮內(nèi)膜間正常子宮肌層連續(xù)性中斷視為存在子宮內(nèi)膜損傷。將子宮內(nèi)膜損傷情況分為：0級，無子宮內(nèi)膜損傷；1級，在任意方向任意層面圖像上都僅能看見點狀損傷；2級，子宮內(nèi)膜損傷程度介于1級和3級之間；3級，任意方向任意層面圖像上存在長度1 cm以上子宮內(nèi)膜損傷(圖2)。分別記錄治療后即刻和復(fù)查時子宮內(nèi)膜的損傷情況并比較分析。

圖2 子宮內(nèi)膜損傷的評估：根據(jù)子宮內(nèi)膜(紅色箭頭)與消融病灶(白色三角)間是否存在連續(xù)完整的子宮內(nèi)膜分為4級：0級，無子宮內(nèi)膜損傷(A)；1級，在任意方向任意層面圖像上都僅能看見點狀損傷(B)；2級，子宮內(nèi)膜損傷程度介于1級和3級之間(C)；3級，任意方向任意層面圖像上存在長度1 cm以上子宮內(nèi)膜損傷(D)，白色箭頭標識了損傷的范圍Fig 2 Evaluation of endometrial injury：according to the integrity of the endometrium(red arrow)adjacent to ablation focus(white triangle)，endometrial injury can be divided into four grades：grade 0：no endometrial injury(A)；grade 1：only spot injury can be seen in any direction and any slice image(B)；grade 2：the degree of endometrial injury is between grade 1 and grade 3(C)；grade 3：there is endometrial injury longer than 1 cm in any direction and any slice image(D),white arrow marks the extent of injury

統(tǒng)計學(xué)處理采用SPSS 26.0統(tǒng)計軟件，符合正態(tài)分布的計量資料以均數(shù)±標準差表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；不符合正態(tài)分布的計量資料以M(Q1，Q3)表示，組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗；計數(shù)資料的組間比較采用卡方檢驗。將即刻內(nèi)膜損傷和3個月內(nèi)膜損傷分別作為因變量，將年齡、治療前肌瘤體積、肌瘤是否多發(fā)(0=否，1=是)、FIGO分型(將FIGO分型的0～8型，定義為0～8)、T2WI信號強度(1=子宮肌瘤信號低于骨骼肌；2=子宮肌瘤信號低于子宮平滑肌但高于骨骼?。?=子宮肌瘤信號高于子宮平滑肌)、治療耗時(1為≤1 h；2為1～2 h；3為2～3 h；4為3～4 h；5為大于4 h)作為自變量，采用直線逐步回歸方法篩選與子宮內(nèi)膜損傷的相關(guān)因素；再采用二項Logistic多元回歸進行驗證，評價治療即刻子宮內(nèi)膜損傷和3個月后子宮內(nèi)膜損傷的獨立危險因素。P<0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

結(jié) 果

患者基線情況最終納入66例女性患者，平均年齡(38.4±6.9)歲(22～53歲)；其中，治療后即刻未發(fā)生內(nèi)膜損傷41例，治療后即刻發(fā)生內(nèi)膜損傷25例，兩組患者在FIGO分型(χ2=11.833，P=0.037)和T2WI信號強度(χ2=6.940，P=0.031)方面差異有統(tǒng)計學(xué)意義(表1)。66例患者中，有34例在治療前提出不能損傷子宮內(nèi)膜。

表1 患者基線資料情況Table 1 Baseline data of patients

子宮內(nèi)膜損傷及恢復(fù)情況66例患者中，41例(62.1%)治療后即刻子宮內(nèi)膜無損傷，4例(6.1%)為1級損傷，5 例(7.6%)為2級損傷，16例(24.2%)為3級損傷；49 例(74.2%)治療后3個月內(nèi)無損傷，5 例(7.6%)為1級損傷，2 例(3.0%)為2級損傷，10 例(15.2%)為3級損傷。治療后3個月復(fù)查，4例1級損傷病例中3例恢復(fù)為0級，1例保持1級；5例2級損傷病例中2例恢復(fù)為0級，3例降為1級；16例3級損傷病例中3例恢復(fù)為0級，1例降為1級，2例降為2級，10例仍為3級。在治療前要求保護子宮內(nèi)膜的34例患者中，33例治療后即刻和3個月復(fù)查為0級，1例治療后即刻為1級，3個月復(fù)查恢復(fù)為0級。

逐步回歸分析結(jié)果將年齡、治療前體積、子宮肌瘤是否為多發(fā)、FIGO分型、肌瘤T2WI信號強度和治療耗時帶入回歸方程，分別分析其與治療后即刻子宮內(nèi)膜損傷和3個月后子宮內(nèi)膜損傷的相關(guān)性，結(jié)果顯示，年齡、治療前體積、子宮肌瘤是否為多發(fā)、子宮肌瘤位置、肌瘤T2WI信號強度、治療耗時與治療后即刻子宮內(nèi)膜損傷和3個月子宮內(nèi)膜損傷無顯著相關(guān)性(P均>0.05)。子宮肌瘤FIGO分型與治療后即刻子宮內(nèi)膜損傷(B=-0.121，SE=0.045，β=-0.326，t=-2.670，P=0.010)和3個月后子宮內(nèi)膜損傷(B=-0.125，SE=0.042，β=-0.375，t=-2.989，P=0.004)顯著相關(guān)。

Logistic多元回歸分析結(jié)果分別以治療即刻子宮內(nèi)膜損傷和3個月子宮內(nèi)膜損傷作為因變量，將年齡、治療前體積、肌瘤是否多發(fā)、FIGO分型、T2WI信號強度和治療耗時代入回歸方程，結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分型是治療即刻子宮內(nèi)膜損傷[OR=0.518(0.307～0.873)，P=0.014]和3個月子宮內(nèi)膜損傷[OR=0.456(0.253～0.824)，P=0.009]的獨立影響因素(表2)。

表2 治療即刻子宮內(nèi)膜損傷和3個月子宮內(nèi)膜損傷的Logistic多元回歸分析Table 2 Multivariate regression analysis of risk factors of endometrial injury

討 論

目前臨床上對于有生育需求的子宮肌瘤患者，較常見的手術(shù)治療方法包括子宮肌瘤切除術(shù)和子宮動脈介入栓塞術(shù)兩種。前者術(shù)后子宮恢復(fù)時間長，且增加了盆腔黏連、妊娠子宮破裂的風(fēng)險，提高了剖宮產(chǎn)率。后者也存在卵巢功能損傷、增加流產(chǎn)率等風(fēng)險，在有生育需求患者的治療應(yīng)用中存在一定的爭議性[8]。治療過程中是否對子宮內(nèi)膜造成損失和子宮內(nèi)膜損傷之后的恢復(fù)情況，一直是子宮肌瘤患者治療前非常關(guān)注的問題。

MR圖像軟組織分辨率高，對盆腔特別是子宮的不同結(jié)構(gòu)能清晰辨認。由于MRgFUS治療過程中全程MR動態(tài)圖像監(jiān)測，故子宮肌瘤病灶和子宮內(nèi)膜間的解剖關(guān)系非常清晰，通過治療前精確規(guī)劃治療區(qū)域(病灶和子宮內(nèi)膜間預(yù)留間隔帶)，治療過程中對治療能量和溫度的實時監(jiān)控，可基本做到治療過程中不損傷子宮內(nèi)膜。本組66例患者中，有34例提出治療過程中不能損傷子宮內(nèi)膜，治療后即刻的增強掃描圖像顯示其中33例(97.1%)無子宮內(nèi)膜損傷，充分說明了治療過程中是否造成子宮內(nèi)膜損傷是可控的。即便是僅有的1例治療后子宮內(nèi)膜損傷病例，也只是子宮內(nèi)膜的點狀1級損傷。該例患者肌瘤體積較小，治療過程中溫度速度上升較好，有效的能量擴散較快，而治療設(shè)備預(yù)設(shè)的監(jiān)控間隔時間為3 s，在兩次監(jiān)控間隔間可能發(fā)生治療靶區(qū)的能量迅速擴散至子宮內(nèi)膜從而引起損傷。在治療經(jīng)驗不斷提升的基礎(chǔ)上，對于有子宮內(nèi)膜保護需求的患者，可以將治療靶區(qū)與子宮內(nèi)膜間的距離增大，治療時的起始能量降低，從而有效減少這種子宮內(nèi)膜意外損傷的發(fā)生。

在治療后即刻評估發(fā)生子宮內(nèi)膜損傷的25例患者中，治療后3個月復(fù)查結(jié)果顯示損傷的子宮內(nèi)膜大部分都有不同程度的恢復(fù)，其中更有3例1級損傷、2例2級損傷、2例3級損傷的患者恢復(fù)為無損傷狀態(tài)。由于臨床實際情況的局限性，研究過程中未能也不可能取得真正的病理數(shù)據(jù)來判斷子宮內(nèi)膜是否損傷和是否恢復(fù)，只能通過MR增強掃描后消融病灶和子宮內(nèi)膜間是否存在連續(xù)完整的子宮肌層來進行判斷。我們推測，即便消融病灶和子宮內(nèi)膜間連續(xù)完整的子宮肌層中斷，也并不能確定發(fā)生了子宮內(nèi)膜損傷。雖然沒有確切的研究數(shù)據(jù)，但很多專家認為，子宮內(nèi)膜比常見的子宮肌瘤(如Ⅰ型和Ⅱ型)對熱效應(yīng)的損傷具有更強的抵抗性，可能跟子宮內(nèi)膜存在較高的含水量[9]和較豐富的血供有關(guān)[10-11]。Kim等[12]通過長期隨訪發(fā)現(xiàn)，損傷的子宮內(nèi)膜具有一定的修復(fù)能力。根據(jù)我們的經(jīng)驗，當治療規(guī)劃區(qū)包含子宮內(nèi)膜的情況下，對子宮內(nèi)膜損傷的發(fā)生率也較我們想象中的低。

本研究發(fā)現(xiàn)，探討治療即刻子宮內(nèi)膜損傷和3個月后子宮內(nèi)膜損傷的關(guān)聯(lián)因素中，只有子宮肌瘤的FIGO分型與結(jié)局相關(guān)。多元回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分型是預(yù)測治療后即刻子宮內(nèi)膜損傷和3個月后子宮內(nèi)膜損傷的獨立影響因素。子宮肌瘤的具體FIGO分型取決于病灶與子宮內(nèi)膜、子宮肌層和子宮漿膜位置和體積關(guān)系，F(xiàn)IGO的9個臨床分型存在有序遞進關(guān)系。多元回歸分析結(jié)果顯示，F(xiàn)IGO分型與治療即刻子宮內(nèi)膜損傷的OR為0.518，3個月后子宮內(nèi)膜損傷的OR為0.456，存在顯著負相關(guān)，說明分型越靠近0，越容易發(fā)生損傷。本研究中，我們未測量腫瘤中心到子宮內(nèi)膜的垂直距離，原因是其與FIGO分型存在共線性，而FIGO分型在臨床中更容易操作。我國關(guān)于MRgFUS的專家共識認為，2～6型的子宮肌瘤均屬于MRgFUS的明確適應(yīng)證，但并沒有把0和1型肌瘤列入禁忌證內(nèi)[13]。1型和2型肌瘤凸向?qū)m腔，與子宮內(nèi)膜有較大的接觸面；3型肌瘤雖然完全位于子宮肌層，但仍緊挨子宮內(nèi)膜，這3種類型的肌瘤在治療過程中沒有明確保護子宮內(nèi)膜的情況下容易造成子宮內(nèi)膜損傷。在明確需要保護子宮內(nèi)膜的情況下，可以通過減小治療規(guī)劃區(qū)域來預(yù)防子宮內(nèi)膜損傷，但這樣會導(dǎo)致治療后無灌注區(qū)體積比減小。治療前的內(nèi)膜保護策略雖可以達到保護內(nèi)膜的目的，但可能導(dǎo)致治療效果減低，治療不徹底。在臨床決策中，應(yīng)該綜合考量。

本研究結(jié)果顯示，肌瘤信號的即刻子宮內(nèi)膜損傷和3個月后子宮內(nèi)膜損傷的OR分別為2.389和1.115，與結(jié)局正相關(guān)，提示分型靠后容易損傷，但未達統(tǒng)計學(xué)差異。T2WI信號較高的Ⅲ型肌瘤因為較高的含水量和較豐富的血供，治療效果整體上較Ⅰ型和Ⅱ型差[14]。在想要提升Ⅲ型子宮肌瘤治療效果的情況下，勢必會用更高的治療能量，通過更長的治療時間來實現(xiàn)，這些都大大增加了子宮內(nèi)膜損傷的風(fēng)險。故我國MRgFUS專家共識把Ⅲ型子宮肌瘤列為相對禁忌證。因此對于治療前明確提出需要保護子宮內(nèi)膜的Ⅲ型肌瘤，特別是FIGO分型還是1～3型的患者，術(shù)者應(yīng)該跟患者充分溝通，降低其對保護子宮內(nèi)膜的期望值，或者建議另擇其他治療手段。

本組資料顯示，年齡、治療前肌瘤的體積、子宮肌瘤是否多發(fā)、治療耗時等因素與治療后即刻評估子宮內(nèi)膜是否損傷無關(guān)聯(lián)性，故在治療前考慮子宮內(nèi)膜是否會出現(xiàn)損傷的情況下，上述因素可以無需過多考慮。該人群平均年齡為38歲，分布寬度不大。肌瘤體積、腫瘤是否多發(fā)和治療耗時三者之間有共線性。肌瘤越大，數(shù)量越多發(fā)，治療時間越長。影響內(nèi)膜損傷的決定性因素，還是肌瘤距離內(nèi)膜的遠近。

除了回顧性研究的固有局限性之外，本研究還存在以下不足：(1)本研究回顧病例過程中共發(fā)現(xiàn)343例子宮肌瘤，但最終所有資料齊全的僅有66例，樣本量偏小，而且也僅有治療后3個月的隨訪數(shù)據(jù)，隨訪時間短。(2)缺乏客觀真實評價子宮內(nèi)膜是否損傷的金標準。

綜上，本研究結(jié)果顯示，MRgFUS治療子宮肌瘤引起的子宮內(nèi)膜損傷可控，子宮內(nèi)膜損傷后3個月復(fù)查存在不同程度的恢復(fù)。子宮肌瘤FIGO分型是治療即刻子宮內(nèi)膜損傷和3個月后子宮內(nèi)膜損傷的獨立影響因素。