動(dòng)脈粥樣硬化炎癥及其影像學(xué)評(píng)價(jià)方法

張正琰、蔣永興綜述，田野審校

動(dòng)脈粥樣硬化（AS）是一種慢性炎癥性疾病，是由于內(nèi)皮受損導(dǎo)致脂質(zhì)沉積，進(jìn)而誘發(fā)炎癥反應(yīng)而形成的[1]。AS 進(jìn)展引發(fā)的心腦血管及外周血管疾病嚴(yán)重危及人們的生命健康，降低生活質(zhì)量。炎癥反應(yīng)持續(xù)存在是AS 病變的特征，炎癥反應(yīng)加劇是AS發(fā)生及發(fā)展的主要驅(qū)動(dòng)因素[2]。準(zhǔn)確評(píng)價(jià)AS 的炎癥反應(yīng)，有助于疾病診斷、療效監(jiān)測(cè)及風(fēng)險(xiǎn)預(yù)測(cè)。多種影像學(xué)檢查手段可通過(guò)評(píng)估AS 斑塊、血管外膜及血管周?chē)窘M織的炎癥水平，綜合評(píng)價(jià)AS 病變。

1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊

1.1 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊與炎癥

AS 引起的血管性疾病可累及全身多個(gè)重要臟器，如心、腦、外周動(dòng)脈等[3]。AS 斑塊破裂可導(dǎo)致急性心肌梗死、腦卒中、外周動(dòng)脈硬化閉塞等嚴(yán)重疾病。炎癥反應(yīng)貫穿于AS 起始、進(jìn)展與最終心血管事件發(fā)生的全過(guò)程。巨噬細(xì)胞是AS 斑塊的主要炎癥細(xì)胞，參與AS 病變進(jìn)展的各個(gè)階段[4]。AS 早期階段促炎和抑炎因素相互制約，AS 斑塊相對(duì)穩(wěn)定。隨著泡沫細(xì)胞內(nèi)脂蛋白負(fù)荷不斷加重，超出其處理能力，直至有效吞噬不足，病變進(jìn)入進(jìn)展階段[5]。AS 斑塊內(nèi)巨噬細(xì)胞不能清除壞死細(xì)胞，并且由于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激等原因?qū)е伦陨淼蛲鲈黾?，進(jìn)而大量促炎介質(zhì)釋放、壞死核心形成，炎癥反應(yīng)持續(xù)加重，病變內(nèi)原有抑炎機(jī)制失效，病變進(jìn)入晚期階段，最終導(dǎo)致心血管事件[5]。因此，評(píng)價(jià)AS 斑塊炎癥水平有重要意義。

1.2 動(dòng)脈粥樣硬化斑塊炎癥的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法

正電子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（PET）是在體評(píng)價(jià)AS 斑塊炎癥的金標(biāo)準(zhǔn)，其他影像學(xué)檢查技術(shù)還包括光學(xué)相干斷層成像（OCT）、超聲造影、CT、MRI、單光子發(fā)射計(jì)算機(jī)斷層掃描（SPECT）、近紅外熒光顯微鏡（NIRF）等。

核醫(yī)學(xué)成像技術(shù)在感染性或非感染性炎癥評(píng)價(jià)中發(fā)揮重要作用。PET/CT 基于炎癥代謝成像與解剖學(xué)成像相結(jié)合的原理，可無(wú)創(chuàng)、定量測(cè)量AS 靶組織中炎癥水平。氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）是最常用的PET 檢查示蹤劑，作為葡萄糖類(lèi)似物，不能被正常降解而在細(xì)胞內(nèi)積聚。巨噬細(xì)胞作為斑塊內(nèi)最活躍的炎癥細(xì)胞，具有高糖酵解率，18F-FDG 在巨噬細(xì)胞內(nèi)蓄積，含量顯著高于周?chē)尘敖M織，此為以18F-FDG 為示蹤劑的PET 檢查評(píng)價(jià)AS 斑塊炎癥提供充分條件[6]。因?yàn)榫奘杉?xì)胞糖酵解的速率與其促炎水平成正比，所以PET/CT 檢查中18F-FDG 的積累量可反映AS 斑塊的炎癥活躍度[7]。

18F-FDG PET/CT 在診斷AS 病變、監(jiān)測(cè)AS 抗炎治療的療效、預(yù)測(cè)斑塊進(jìn)展和心腦血管事件發(fā)生等方面有重要價(jià)值。PET/CT 不僅可用于識(shí)別發(fā)生近期事件的病變，在各類(lèi)研究中還被廣泛用來(lái)診斷早期AS 病變。Reijrink 等[8]利用PET/CT 診斷AS 早期病變，發(fā)現(xiàn)了其與皮下脂肪含量之間的聯(lián)系，從而在一定程度上解釋了大多數(shù)代謝綜合征患者早期合并AS 病變的臨床現(xiàn)象。PET/CT 已被證明對(duì)動(dòng)脈壁炎癥高度敏感，在檢測(cè)大動(dòng)脈血管炎時(shí)，其敏感度超過(guò)80%[9]。PET/CT 能監(jiān)測(cè)AS 抗炎治療的療效。Kang 等[10]利用18F-FDG PET/CT 監(jiān)測(cè)他汀類(lèi)藥物治療AS 斑塊炎癥，發(fā)現(xiàn)給予他汀類(lèi)藥物治療后，F(xiàn)DG攝取量持續(xù)降低，即他汀類(lèi)藥物的持續(xù)抗炎效果在PET/CT 的示蹤劑攝取量變化上得到體現(xiàn)。此外，其他包括膽固醇酯轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白抑制劑、P38 絲裂原蛋白活化激酶抑制劑和過(guò)氧化物酶體增殖活化受體激動(dòng)劑γ 等AS 抗炎治療相關(guān)的臨床試驗(yàn)均應(yīng)用18F-FDG PET/CT 作為主要監(jiān)測(cè)手段[11]。PET/CT 還能預(yù)測(cè)AS進(jìn)展。Joshi 等[12]應(yīng)用PET/CT 評(píng)價(jià)高風(fēng)險(xiǎn)斑塊的研究顯示，高示蹤劑攝取與高危AS 斑塊相關(guān)，冠狀動(dòng)脈（冠脈）高危AS 斑塊的18F-氟化物攝取量可增加30%。PET/CT 的18F-FDG 攝取量亦可預(yù)測(cè)AS 相關(guān)疾病的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。一項(xiàng)在頸動(dòng)脈AS 合并近期有腦血管事件的患者中進(jìn)行的多中心前瞻性隊(duì)列研究發(fā)現(xiàn)，AS 斑塊中18F-FDG 攝取量與腦卒中復(fù)發(fā)相關(guān)，并且量化的18F-FDG 攝取量可作為獨(dú)立預(yù)測(cè)因素[13]。

新型示蹤劑的研究與應(yīng)用逐漸完善了PET/CT 對(duì)斑塊炎癥的評(píng)價(jià)方法。Tarkin 等[14]研究了42 例AS患者的鎵-68-標(biāo)記DOTATATE（68Ga-DOTATATE）PET/CT 檢查，并與18F-FDG PET/CT 評(píng)價(jià)效果進(jìn)行了對(duì)比，發(fā)現(xiàn)68Ga-DOTATATE 作為評(píng)價(jià)AS 炎癥的新示蹤劑，其巨噬細(xì)胞特異性識(shí)別、冠脈成像和區(qū)分冠脈病變風(fēng)險(xiǎn)的能力都顯著提高。這就彌補(bǔ)了18F-FDG 可被心肌攝取而導(dǎo)致對(duì)冠脈斑塊評(píng)價(jià)效果不佳的不足。但PET/CT 仍有局限性：首先，成本較高，難以在臨床大規(guī)模開(kāi)展；其次，示蹤劑有輻射性，不宜多次重復(fù)檢查，限制了病變動(dòng)態(tài)觀察及臨床療效監(jiān)測(cè)的用途；第三，有PET/CT 檢查禁忌的患者不能檢查。

2 血管外膜

2.1 血管外膜與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥

血管外膜是指血管外層富含膠原纖維的結(jié)締組織。外膜中有微血管系統(tǒng)、神經(jīng)及微淋巴管。外膜內(nèi)存在的細(xì)胞主要為成纖維細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、樹(shù)突狀細(xì)胞、淋巴細(xì)胞、肥大細(xì)胞和造血干細(xì)胞等[15]。外膜炎癥特征包括成纖維細(xì)胞和肌成纖維細(xì)胞的活化和遷移增加、血管外膜周?chē)律甜B(yǎng)血管（vasa vasorum，VV）增加、炎癥細(xì)胞浸潤(rùn)增加、外膜衍生的活性氧水平增加等。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，AS 炎癥始于管腔內(nèi)表面，血管外膜是作為AS 炎癥的效應(yīng)器發(fā)生變化，即AS 炎癥可導(dǎo)致外膜發(fā)生反應(yīng)性炎癥活動(dòng)，主要表現(xiàn)為炎癥細(xì)胞反應(yīng)性分泌增加、刺激性VV 生長(zhǎng)及外膜增厚。近年來(lái)，有證據(jù)表明，血管外膜炎癥激活先于內(nèi)膜發(fā)生，并在AS 的發(fā)生、發(fā)展中占據(jù)重要地位[16]。血管外膜是AS炎癥的調(diào)節(jié)器，其主要通過(guò)外膜細(xì)胞旁分泌及VV 活躍增生，甚至從外膜層延伸到斑塊內(nèi)的方式調(diào)節(jié)AS 炎癥。外膜激活及其炎癥程度和AS 的嚴(yán)重程度呈正相關(guān)[17]。

VV 增生是血管外膜炎癥活動(dòng)的直觀表現(xiàn)之一。Nishimiya 等[18]通過(guò)微計(jì)算機(jī)斷層掃描評(píng)價(jià)豬冠脈支架邊緣的VV 生長(zhǎng)狀態(tài)來(lái)反映外膜炎癥，證實(shí)了外膜炎癥變化參與藥物洗脫支架誘導(dǎo)的冠脈過(guò)度收縮的發(fā)病機(jī)制。外膜炎癥導(dǎo)致的外膜VV 增生與AS病變關(guān)系密切。有研究顯示，小鼠外膜VV 數(shù)量增加與AS 斑塊進(jìn)展密切相關(guān)，血管外膜VV 作為炎癥細(xì)胞運(yùn)輸?shù)絻?nèi)膜的通道，在促進(jìn)AS 炎癥反應(yīng)中發(fā)揮著重要作用[19]。Ito 等[20]對(duì)10 具新鮮尸體進(jìn)行解剖及影像學(xué)檢查，發(fā)現(xiàn)在富含脂質(zhì)的冠脈斑塊病變周?chē)饽V 更大、更密集，支持外膜VV 形成在AS 發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用的觀點(diǎn)。因此，通過(guò)影像學(xué)手段評(píng)價(jià)VV 狀態(tài)，既可直接反映血管外膜炎癥，也可間接評(píng)估AS 炎癥。

2.2 血管外膜炎癥的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法

目前常用的評(píng)價(jià)血管外膜炎癥的影像學(xué)檢查包括OCT、血管內(nèi)超聲（IVUS）和超聲造影，它們主要通過(guò)評(píng)價(jià)外膜VV 狀態(tài)來(lái)反映外膜炎癥。

OCT 是目前分辨率最高的腔內(nèi)影像學(xué)技術(shù)，可三維活體成像組織內(nèi)部微觀形態(tài)結(jié)構(gòu)。OCT 是基于低相干干涉原理獲得深度方向的層析能力，其信號(hào)對(duì)比度源于生物組織或材料內(nèi)部光學(xué)反射特性的空間變化，空間分辨率可達(dá)10 μm，可以檢測(cè)到人體內(nèi)所有VV，從而可實(shí)現(xiàn)對(duì)任意大小的血管外膜炎癥進(jìn)行評(píng)估。在OCT 橫截面圖像上，VV 可以清晰地顯示為空洞的管狀或?qū)訝钚盘?hào)，這在尸檢研究中得到了證實(shí)[21]。Aoki 等[22]以微計(jì)算機(jī)斷層掃描這種僅能在體外用來(lái)評(píng)價(jià)外膜VV 的成熟工具作為檢驗(yàn)標(biāo)準(zhǔn)，對(duì)8 例需心臟移植的患者進(jìn)行OCT 檢查，結(jié)果驗(yàn)證OCT 定量檢測(cè)的VV 與微計(jì)算機(jī)斷層掃描測(cè)量結(jié)果顯著相關(guān)，證明通過(guò)OCT 來(lái)評(píng)價(jià)外膜VV有效且準(zhǔn)確。

OCT 評(píng)價(jià)的血管外膜炎癥可實(shí)現(xiàn)AS 的早期診斷。Park 等[23]分析了24 例冠心病患者的冠脈微循環(huán)功能與OCT 檢測(cè)的血管外膜炎癥的關(guān)系，結(jié)果顯示，與內(nèi)皮功能正常者相比，內(nèi)皮功能障礙者的VV 密度顯著增加，VV 密度是內(nèi)皮功能的獨(dú)立預(yù)測(cè)因子。內(nèi)皮功能障礙是AS 的早期病變，通過(guò)OCT評(píng)價(jià)VV 密度變化可發(fā)現(xiàn)AS 早期病變。

OCT 評(píng)價(jià)的外膜炎癥變化情況可用于研究抗AS 治療的作用機(jī)制。Ellenbroek 等[24]為了研究射頻消融術(shù)穩(wěn)定AS 的作用機(jī)制，對(duì)兔AS 病變進(jìn)行了射頻消融治療及OCT 檢查，發(fā)現(xiàn)在治療28 d 后斑塊內(nèi)血管密度降低，而外膜VV 無(wú)明顯變化，甚至在接近射頻治療的區(qū)域外膜VV 密度增高，這可能是由于射頻消融后外膜毛細(xì)血管降解不足、引起血管反應(yīng)性增生所致，證明了射頻消融不是通過(guò)減少外膜炎癥的途徑發(fā)揮穩(wěn)定斑塊的作用。

OCT 評(píng)價(jià)的外膜炎癥還可預(yù)測(cè)斑塊的進(jìn)展。Park 等[25]對(duì)27 例同時(shí)接受OCT 和IVUS 檢查的冠脈AS 患者進(jìn)行研究，發(fā)現(xiàn)外膜VV 密度和內(nèi)膜斑塊體積變化之間呈正相關(guān)；該研究團(tuán)隊(duì)還利用容積分析法首次證明，OCT 評(píng)價(jià)的外膜VV 容積是斑塊進(jìn)展的重要決定因素。

IVUS 及超聲造影評(píng)價(jià)的血管外膜炎癥可用于AS 的診斷。有研究發(fā)現(xiàn)，相較于穩(wěn)定性心絞痛患者，急性冠脈綜合征患者罪犯病變附近VV 數(shù)量顯著增加，這一發(fā)現(xiàn)說(shuō)明，VV 與易損性斑塊有關(guān)[26]。Arcidiacono 等[27]對(duì)65 例無(wú)明顯心血管疾病危險(xiǎn)因素的受試者進(jìn)行研究，結(jié)合B 超測(cè)量的頸動(dòng)脈內(nèi)膜中層厚度與超聲造影測(cè)量的外膜VV 數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，認(rèn)為超聲造影測(cè)量的頸動(dòng)脈外膜VV 密度可能是診斷亞臨床AS 的敏感性標(biāo)志。

但上述影像學(xué)檢查各有局限性。OCT 穿透深度僅限于幾毫米，易被晚期冠脈病變吸收，限制了在嚴(yán)重病變段外膜VV 的成像。IVUS 分辨率低，不能分辨小于100 μm 的VV。超聲造影檢查結(jié)果受血液池中微泡濃度的影響，且微泡濃度隨時(shí)間和受試者可產(chǎn)生變化，其結(jié)果需要進(jìn)行校正。

3 血管周?chē)窘M織

3.1 血管周?chē)窘M織與動(dòng)脈粥樣硬化炎癥

血管周?chē)窘M織是一種旁分泌和內(nèi)分泌器官，與血管直接聯(lián)系，在血管炎性病變進(jìn)程中，能產(chǎn)生多種炎癥因子，加重血管炎癥反應(yīng)。血管周?chē)窘M織分泌的炎癥因子可抑制其脂肪前體細(xì)胞中的脂質(zhì)積聚，阻礙脂肪前體細(xì)胞向成熟脂肪細(xì)胞分化，脂肪細(xì)胞表型特征隨之變化。這直接表現(xiàn)為血管周?chē)窘M織炎癥活躍度越高，脂肪細(xì)胞越小、含脂質(zhì)量越少。傳統(tǒng)觀點(diǎn)認(rèn)為，AS 炎癥起源于血管內(nèi)膜，AS 病變釋放炎癥介質(zhì)或氧化產(chǎn)物通過(guò)旁分泌途徑促使血管周?chē)窘M織炎癥發(fā)生。近年來(lái)，有研究表明，血管周?chē)窘M織炎癥在AS 的不同階段起著關(guān)鍵作用,甚至先于AS 病變?cè)缙趦?nèi)膜功能障礙的發(fā)生[28]。這種“由外向內(nèi)”的作用主要為血管周?chē)窘M織的炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、血管保護(hù)性脂肪細(xì)胞源性舒張因子的減少和旁分泌因子（如抵抗素、瘦素）、細(xì)胞因子（白細(xì)胞介素-6、腫瘤壞死因子-α）和趨化因子（受激活調(diào)節(jié)正常T 細(xì)胞表達(dá)和分泌因子、單核細(xì)胞趨化蛋白-1）的生成增加，這些炎癥介質(zhì)通過(guò)旁分泌或內(nèi)分泌途徑參與AS 的發(fā)生和發(fā)展[29]。因此，評(píng)價(jià)血管周?chē)窘M織炎癥狀態(tài)有利于了解早期AS 病變。

3.2 血管周?chē)窘M織炎癥的影像學(xué)評(píng)價(jià)方法

CT 血管造影（CTA）是目前評(píng)價(jià)血管周?chē)窘M織炎癥的主要影像學(xué)方法。CTA 評(píng)價(jià)血管周?chē)窘M織炎癥是基于血管周?chē)窘M織的脂肪細(xì)胞表型特征隨炎癥活躍程度發(fā)生變化的原理。脂肪組織的CT 值一般為-190～-30 HU。CTA 評(píng)價(jià)的血管周?chē)窘M織可依據(jù)炎癥程度不同呈現(xiàn)為測(cè)量值的梯度變化，炎癥越重，血管周?chē)窘M織的CT 值越趨向于-30 HU。冠脈血管周?chē)窘M織的這種轉(zhuǎn)變，被定義為脂肪衰減指數(shù)（fat attenuation index，F(xiàn)AI），是測(cè)量的感興趣區(qū)域的標(biāo)準(zhǔn)化平均衰減值，與脂肪細(xì)胞的大小和分化程度成反比，即FAI 值越大，冠脈血管周?chē)炯?xì)胞越小、分化程度越低，炎癥活躍程度越高[30]。

CTA 評(píng)價(jià)的血管周?chē)窘M織炎癥可用于檢測(cè)AS 及診斷易損斑塊。Antonopoulos 等[30]對(duì)273 例受試者的FAI 值進(jìn)行測(cè)量后發(fā)現(xiàn)，與AS 患者相比，健康者血管周?chē)窘M織的FAI 值（FAI血管周?chē)窘M織）較低，即血管周?chē)窘M織炎癥活動(dòng)度低。他們對(duì)穩(wěn)定斑塊與不穩(wěn)定斑塊的血管周?chē)窘M織進(jìn)行對(duì)比研究后發(fā)現(xiàn)，發(fā)生破裂的斑塊部位FAI血管周?chē)窘M織顯著增大，即血管周?chē)窘M織炎癥程度高，并且FAI血管周?chē)窘M織診斷不穩(wěn)定斑塊的準(zhǔn)確率達(dá)91%。

血管周?chē)窘M織的CT 衰減可以評(píng)價(jià)抗炎治療的療效。Elnabawi 等[31]利用冠脈FAI 評(píng)估134 例治療后銀屑病患者的冠脈炎癥狀態(tài)，發(fā)現(xiàn)與對(duì)照組相比，采用全身抗炎治療組的患者FAI 顯著降低，即他們通過(guò)利用FAI 證明，針對(duì)銀屑病的全身抗炎治療對(duì)冠脈炎癥有良好治療效果。

CTA 評(píng)價(jià)的血管周?chē)窘M織炎癥可用于預(yù)測(cè)AS 相關(guān)的心血管事件。Oikonomou 等[32]發(fā)表的一項(xiàng)用FAI 來(lái)預(yù)測(cè)臨床結(jié)果的前瞻性隊(duì)列研究中，共有3 912 例患者接受CTA 檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，右冠脈近端和左前降支(但不包括左回旋支)的高FAI血管周?chē)窘M織是全因死亡和心原性死亡的預(yù)測(cè)指標(biāo)。右冠脈的FAI血管周?chē)窘M織是用于預(yù)測(cè)冠脈AS 患者心原性死亡的指標(biāo)，F(xiàn)AI血管周?chē)窘M織的最佳臨界值為-70.1 HU，即高于-70.1 HU 時(shí)，心原性死亡風(fēng)險(xiǎn)會(huì)急劇增加。

CTA 測(cè)量血管周?chē)窘M織是一種很有應(yīng)用前景的成像技術(shù)，具有多種潛在的臨床應(yīng)用價(jià)值。但這種成像技術(shù)目前仍存在局限性：首先，在數(shù)據(jù)集成到臨床工作站之前，需要在不同的CT 供應(yīng)商和掃描參數(shù)之間實(shí)現(xiàn)測(cè)量標(biāo)準(zhǔn)化；其次，目前應(yīng)用證據(jù)存在空白，需要開(kāi)展更多的研究來(lái)進(jìn)行驗(yàn)證。

4 展望

應(yīng)用多種影像學(xué)檢查方法評(píng)價(jià)AS 斑塊、血管外膜及血管周?chē)窘M織炎癥，可實(shí)現(xiàn)多角度評(píng)估AS 病變，有助于臨床醫(yī)生準(zhǔn)確診斷AS 病變、監(jiān)測(cè)抗AS 治療的療效及預(yù)測(cè)AS 相關(guān)危險(xiǎn)事件的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，甚至可能發(fā)現(xiàn)治療AS 的新干預(yù)靶點(diǎn)。準(zhǔn)確診斷AS、判定AS 炎癥狀態(tài)是探究有效臨床治療及降低AS 相關(guān)心腦血管事件的前提。隨著新型混合影像學(xué)技術(shù)的應(yīng)用和發(fā)展，可實(shí)現(xiàn)一體化的多角度綜合評(píng)價(jià)AS 病變，將更加明確AS 病變的炎癥狀態(tài)，準(zhǔn)確指導(dǎo)治療，使AS 患者從中獲益。

利益沖突：所有作者均聲明不存在利益沖突