激素受體陽性早期乳腺癌治療現(xiàn)狀與挑戰(zhàn)

叢斌斌，王永勝

山東省腫瘤防治研究院（山東省腫瘤醫(yī)院），山東第一醫(yī)科大學（山東省醫(yī)學科學院）乳腺病中心，山東 濟南250117

女性乳腺癌已成為全球第一高發(fā)腫瘤，中國每年新發(fā)患者數約41萬［1］。既往認為乳腺癌各亞型中激素受體（hormone receptor，HR）陽性早期乳腺癌患者的預后最好，然而隨著人表皮生長因子受體2（human epidermal growth factor receptor 2，HER2）陽性乳腺癌抗HER2靶向治療和三陰性乳腺癌強化治療的發(fā)展，HR陽性早期乳腺癌患者的預后優(yōu)勢已不再明顯，且遠處復發(fā)風險不容忽視，提示臨床應加強對這部分患者的重視。本文旨在綜述HR陽性早期乳腺癌的治療現(xiàn)狀和近期研究成果，以期為臨床醫(yī)師提供參考，進一步改善患者長期預后和生活質量。

1 HR陽性早期乳腺癌患者的預后和治療目標

隨著乳腺癌治療的發(fā)展，既往較為難治的HER2陽性和三陰性乳腺癌分型預后均得到顯著改善［2-3］。在其他分型治療升階的情況下，臨床實踐中觀察到HR陽性早期乳腺癌與其他分型乳腺癌的預后差異逐漸縮小。HR陽性早期乳腺癌患者的預后仍有很大的改善空間。一方面，此類患者復發(fā)風險不容忽視。約40%接受他莫昔芬（tamoxifen，TAM）治療的HR陽性早期乳腺癌患者會復發(fā)，且取決于腫瘤大小及淋巴結轉移狀態(tài)，遠處轉移復發(fā)風險為10%～41%不等，與其他分型乳腺癌相比差異無統(tǒng)計學意義［4-5］。但是，與其他分型乳腺癌不同的是，50%以上HR陽性早期乳腺癌患者的復發(fā)發(fā)生在診斷5年后，且這種復發(fā)風險可以延續(xù)至10年以后［6］；即便是預后較好的ⅠA期患者也有較高的長期復發(fā)風險，其20年累積遠處復發(fā)率達13%［5］。另一方面，HR陽性乳腺癌預后情況與年齡顯著相關，<39歲的HR陽性乳腺癌患者預后更差、死亡率更高，提示臨床應對這部分患者予以重視［7-8］。

世界衛(wèi)生組織報告指出，在早期發(fā)現(xiàn)、有效治療的情況下，早期乳腺癌是可治愈的［9］。這就意味著對于HR陽性早期乳腺癌患者來說，除了進一步提高5年無疾病生存（disease-free survival，DFS）率，還應進一步改善長期無病生存。相比美國乳腺癌患者中位診斷年齡64歲，中國患者更為年輕，中位診斷年齡為48～50歲，且診斷時60%以上處于絕經前，對治療效果要求更 高［7-8，10-11］。鑒于HR陽性乳腺癌存在異質性，目前各大指南均建議根據腫瘤病理學特征和（或）多基因檢測結果預測預后，指導化療方案升階梯或降階梯，并開展相應的強化治療，以提升長期獲益［12-16］。

2 HR陽性早期乳腺癌輔助全身治療方式研究進展

2.1 傳統(tǒng)輔助內分泌治療

術后內分泌治療是HR陽性早期乳腺癌核心輔助治療方式，主要使用TAM和芳香化酶抑制劑（aromatase inhibitor，AI），包括來曲唑、阿那曲唑或依西美坦。TAM是一種雌激素受體（estrogen receptor，ER）調節(jié)劑；臨床試驗meta分析［17］顯示，接受5年TAM治療的HR陽性患者10年復發(fā)風險降低30%～40%、15年死亡風險降低約30%。除TAM外，《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》提出絕經后患者還可選用其他ER調節(jié)劑如托瑞米芬，但其在絕經前患者中的價值還有待大型臨床研究的驗證。對于絕經后女性來說，AI相比TAM可更有效地降低復發(fā)風險，目前各大指南均推薦AI作為絕經后女性首選用藥［12-16］。雖然傳統(tǒng)內分泌單藥治療HR陽性早期患者獲益明顯，但仍有部分患者復發(fā)風險高，需強化治療以進一步改善預后。

2.2 強化治療

2.2.1 延長內分泌治療

延長內分泌治療是指在TAM或AI治療5年的基礎上，進一步增加內分泌治療的時長。然而，如何延長、延長多久目前尚無定論。ATLAS、aTTom、MA.17、MA.17R、NSABP B14、NSABP-B33、DATA及IDEAL研究等在接受不同基礎方案、不同經期狀態(tài)、不同淋巴結狀態(tài)的HR陽性患者中對延長時間（如2、3或5年）、延長方案（如繼續(xù)服用TAM或AI、由TAM轉AI）進行了探索，但即便是相似的試驗設計，結果也有所差異［18］。目前各大指南主要建議根據患者腫瘤負荷評估復發(fā)風險，決定是否延長內分泌治療；若需延長，前5年應用TAM的患者可考慮延長TAM（絕經前）或AI（絕經后）至第10年，前5年應用AI的患者可考慮繼續(xù)延長AI治療3～5年［12-16］。對于接受了5年卵巢功能抑制（ovarian function suppression，OFS）聯(lián)合TAM治療的絕經前高?；颊吆罄m(xù)如何治療，2021年第17屆St.Gallen國際乳腺癌會議中40.8%的專家選擇繼續(xù)給予5年AI治療，若患者仍處于絕經前則繼續(xù)聯(lián)合OFS；44.9%的專家選擇僅用TAM單藥延長，可能考慮到部分患者將進入圍絕經期［19］。

Meta分析［20］顯示，延長AI治療可顯著降低當前應用人群對側乳腺復發(fā)風險，但對局部-區(qū)域和遠處復發(fā)及整體生存無顯著影響。該結果提示，僅依賴腫瘤負荷評估復發(fā)風險不足以準確辨別延長內分泌治療的獲益人群，還需借助其他方式進行判斷?；贖OXB13和IL17BR基因表達情況的乳腺癌指數（breast cancer index，BCI）是目前唯一獲國外指南推薦用于預測患者延長內分泌治療獲益的工具［14］，其預測能力在TransaTTom及IDEAL等研究中均得到了證實［21-22］。其他多基因檢測工具如EndoPredict?的應用也在探索中：EXET研究（NCT04016935）是一項正在進行中的觀察性研究，計劃納入2 800例HR陽性早期乳腺癌患者，探索EndoPredict?是否可用于預測患者接受延長內分泌治療的預后。

對接受內分泌治療的患者、尤其是需要延長治療的患者來說，妥善處理治療相關的不良反應對于提高患者依從性、保障治療安全性和療效也尤為重要。內分泌治療的常見不良反應包括潮熱或盜汗、生殖泌尿系統(tǒng)疾病、脫發(fā)、骨病、關節(jié)痛及認知困難［6］。這些相關不良反應較為普遍且多為慢性，可影響患者日常生活，甚至偶發(fā)罕見的嚴重并發(fā)癥。因此隨訪中需要密切關注，使患者在生存獲益的同時提高患者生活質量。

2.2.2 聯(lián)合OFS

年輕、未絕經的HR陽性乳腺癌患者，或因其卵巢功能沒有得到足夠的抑制，預后往往較老年絕經后患者更差、死亡率更高［8］。OFS是指通過手術或藥物抑制卵巢功能、減少雌激素的產生，從而達到抑制HR陽性乳腺腫瘤生長的目的。關于OFS方式的選擇，《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2018年版）》［23］推薦首選促性腺激素釋放激素激動劑（gonadotrophin-releasing hormone agonists，GnRHa）藥物去勢，包括戈舍瑞林、曲普瑞林和亮丙瑞林。

早期研究及meta分析［24-25］顯示，GnRHa單藥治療與化療獲益相似。隨后研究探索了在TAM或AI基礎上加用OFS的患者獲益。SOFT研究［26］亞組分析結果提示，加用OFS可提升需接受化療且化療后仍未閉經患者的獲益，尤其是使用AI+OFS。綜合分析SOFT和TEXT研 究［27-28］5年隨訪結果也提示高?；颊呒佑肙FS獲益明確。SOFT和TEXT研究［29］8年隨訪結果則進一步明確了絕經前中、高?；颊咴贏I基礎上加用OFS相比TAM加用OFS及TAM單藥可顯著提升患者8年DFS率?；谶@一進展，《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2018年版）》［23］擴大了OFS的適應證，將中?；颊呒{入治療推薦，同時明確推薦OFS聯(lián)合AI進行5年治療。隨后發(fā)表的HOBOE研究［30］結果進一步證實了SOFT和TEXT研究的分析結果。研究者基于SOFT和TEXT研究結果進行了STEPP分析（即根據患者7個臨床病理學特征建模、綜合分析復發(fā)風險）［28-31］，結果顯示，STEPP分析分數較高的患者使用AI+OFS相比TAM+OFS或TAM單藥的8年無遠處轉移復發(fā)率絕對獲益為10%～15%，高于總體人群的平均獲益［31］。目前，2021年版美國國家綜合癌癥網絡（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）乳腺癌指南推薦OFS+AI/TAM治療5年為絕經前、HR陽性早期乳腺癌的標準內分泌治療［14］。《中國抗癌協(xié)會乳腺癌診治指南與規(guī)范（2019年版）》及《中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識（2018年版）》推薦高?；颊?、中危且STEPP分析分數較高者、TAM禁忌者使用AI+OFS［16，23］。

然而，由于OFS的獲益近幾年才得到驗證，臨床醫(yī)師治療理念尚未改變，OFS臨床使用率多在40%以下［32］，這可能也是導致HR陽性早期乳腺癌患者預后尚不理想的原因之一。而在提升OFS使用率的同時，臨床醫(yī)師也需重視OFS方案相關不良反應對部分患者的依從性及其最終生存獲益的影響［6］。醫(yī)患雙方應在治療前充分溝通，做到合理把握OFS適應證、個體化選擇OFS方案、積極介入不良反應控制，從而提高患者治療依從性，以免影響患者獲益。

2.2.3 聯(lián)合細胞周期蛋白依賴性激酶4/6抑制劑（cyclin-dependent kinase 4 and 6 inhibitor，CDK4/6i）

CDK4/6i是近年來乳腺癌治療領域的重大突破。該類藥物主要通過阻礙腫瘤細胞從G1期進入S期從而抑制腫瘤細胞的增殖，為腫瘤靶向治療的一種。目前中國批準哌柏西利和阿貝西利用于HR陽性局部晚期或轉移性乳腺癌，但CDK4/6i對于早期乳腺癌的療效及安全性尚在探索中。monarchE研究［33］顯示，HR陽性早期乳腺癌患者接受阿貝西利聯(lián)合內分泌治療無侵襲疾病生存（invasive disease-free survival，iDFS）率顯著優(yōu)于僅接受內分泌治療的患者。而PALLAS和PENELOPE-B研究［34-35］則顯示，哌柏西利聯(lián)合內分泌治療與僅內分泌治療差異無統(tǒng)計學意義。這幾項研究結果不一的原因之一可能為各研究入組人群特征不同：monarchE研究主要納入高危早期乳腺癌患者，PALLAS研究并未明確限定入組患者的復發(fā)特征，PENELOPE-B研究通過新輔助化療篩選出未達病理完全緩解（pathological complete response，pCR）且存在高復發(fā)風險（臨床病理分期-雌激素/腫瘤分級［clinical-pathologic stage-estrogen/grade，CPS-EG］評分為2且淋巴結陽性或評分≥3）的患者，但這一篩選方式實際是基于對化療的敏感性，篩選出的可能不是真正的高危患者；其他可能原因還包括所用CDK4/6i療效不同，以及用藥時間、治療中止率存在差異等。因此，聯(lián)用CDK4/6i的獲益究竟如何還有待進一步探索。此外，PENELOPE-B研究［35］中兩組iDFS率差異隨著隨訪時間的延長逐漸變小，從2年時的4.3%縮小至4年時的0.6%，提示CDK4/6i對遠期復發(fā)風險的控制能力尚不清楚，其長期獲益有待驗證。因此在2021年第17屆St.Gallen國際乳腺癌會議上專家對阿貝西利用于高?；颊叩妮o助治療還未達成共識，持支持和否定態(tài)度的各半［19］。還需注意的是，三項CDK4/6i研究中試驗組的3/4級不良事件均顯著高于對照組，提示CDK4/6i耐受性相對較差，如何減輕患者不良反應也是未來臨床應用時需考量的重要問題［33-35］。

雖然長期療效有待觀察，但目前monarchE研究結果提示阿貝西利聯(lián)合內分泌治療或有望成為高危早期HR陽性乳腺癌患者的標準治療。PALLAS和PENELOPE-B研究雖為陰性結果，或許也可通過事后亞組分析尋找適用于CDK4/6i的高?；颊咛卣鳎瑥亩鴰椭鞔_CDK4/6i在早期乳腺癌治療中的地位。目前幾個研究納入的主要是基于腫瘤負荷的高復發(fā)風險人群，而非對傳統(tǒng)內分泌治療耐藥、對CDK4/6i敏感的人群，因此也應當支持轉化研究，篩選傳統(tǒng)內分泌耐藥的患者以實現(xiàn)精準治療。期待未來更多研究探索CDK4/6i在早期HR陽性乳腺癌患者中的應用。

2.3 化療降階梯/免除化療

既往主要基于腫瘤的病理學特征及生物組織化學分析結果來輔助化療決策。由于這些指標對患者化療獲益的預測能力有限，早期臨床實踐中除極低?；颊咄獾拇蟛糠只颊叨紩邮茌o助化 療［36］。隨著多基因測序分析技術的發(fā)展，TAILORx和MINDACT等研究［36-41］發(fā)現(xiàn)，盡管基因和（或）臨床高危患者遠處復發(fā)風險較為顯著、確實可從輔助化療中獲益，但符合既往化療指征、多基因評分較低的臨床高危、基因低危HR陽性早期乳腺癌患者接受輔助化療獲益較為有限，存在過度治療的可能。更有研究者猜測這些患者的化療獲益可能更多是由化療導致的OFS后閉經而產生的，而非化療本身的獲益［39］。因此，使用多基因分析結果輔助化療決策、針對高復發(fā)風險的人群精準診療是目前國際上的主要趨勢。

多個國際指南推薦多基因檢測工具如MammaPrint?、Oncotype DX?、EndoPredict?等用于HR陽性、淋巴結陰性或1～3個淋巴結陽性早期乳腺癌患者，作為輔助化療治療決策的重要依據［13-14，42］。2019年，美國臨床腫瘤學會（American Society of Clinical Oncology，ASCO）明確推薦>50歲且Oncotype DX?復發(fā)評分<26，或≤50歲且Oncotype DX?復發(fā)評分<16的患者無需化療［42］。2021年NCCN指南第2次更新對絕經前患者HR陽性患者的治療有了更明確的推薦，Oncotype DX?復發(fā)評分16～25的腫瘤大于 0.5 cm且淋巴結陰性患者可以考慮接受內分泌輔助治療聯(lián)合OFS替代化療［14］。目前MammaPrint?檢測已在中國獲批，多基因檢測工具在中國患者中的臨床研究和應用也日益增 加［43］。期待未來有更多研究幫助完善多基因分析工具在中國患者中的適用性，也期待盡快建立規(guī)范化的基因檢測標準，以確?；颊呖烧嬲龔臋z測服務中獲益。

2.4 術前內分泌治療

術前內分泌治療為新輔助治療的一種，既往主要適用于有降期保乳需求的患者，也可作為了解藥物敏感性的方法。Meta分析顯示，術前內分泌治療與術前輔助化療效果相當且毒性更 低［44］。然而，由于術前AI/TAM治療的pCR率普遍較低，該方法在HR陽性早期乳腺癌患者中的獲益仍有爭議。近年也有研究［45］對新的術前內分泌治療方案進行了探索。NeoPAL研究［46］對比了術前來曲唑聯(lián)合哌柏西利治療與術前化療，結果提示兩者在高?；颊咧猩镏笜朔磻嗨疲罢甙踩愿?，或可替代高危患者的術前化療。氟維司群（ALTERNATE研究）、CDK4/6i（FELINE研究）于術前內分泌治療中的應用亦有研究，但均未觀察到顯著獲益，其效果還有待進一步探索［47-48］。目前大多數指南對術前內分泌治療仍持保守態(tài)度，但ASCO于2021年發(fā)布的術前內分泌治療指南指出，絕經后患者可接受術前AI治療以增加局部區(qū)域治療選擇［49］。

除通過治療帶來直接獲益外，術前內分泌治療或許還可幫助測試藥物敏感性、指導后續(xù)治療決策，如是否可免除化療、是否適用CDK4/6i、是否需輔助強化內分泌治療等。通過Ki-67增殖指數或其他指標評估新輔助內分泌治療的預后及后續(xù)化療的必要性是當前的研究熱點之一。Ellis等［50］根據早期P024研究和IMPACT研究數據開發(fā)并驗證了術前內分泌預后指數（preoperative endocrine prognostic index，PEPI），該指數主要根據患者術前TAM及AI治療后的腫瘤大小、淋巴結狀態(tài)、Ki-67增殖指數及ER水平，用以預測患者復發(fā)風險及后續(xù)治療獲益。因氟維司群可下調ER的表達，ALTERNATE研究［51］使用了排除ER因素的改良PEPI（modified PEPI，mPEPI），該研究主要納入絕經后Ⅱ或Ⅲ期HR陽性乳腺癌患者進行術前內分泌治療，若治療第4周或第12周Ki-67增殖指數＞10%，患者換用新輔助化療，手術時mPEPI≠0的患者術后接受輔助化療，低危患者（第4周Ki-67增殖指數≤10%且mPEPI=0）則免除化療［51］，在該研究最新報道［52］中，對新輔助內分泌耐藥的患者換用新輔助化療后pCR率僅為4.8%，且超過70%患者的殘余腫瘤負荷為Ⅱ或Ⅲ級，提示這部分患者應用補救化療效果較差，或需探索CDK4/6i等其他治療方案的應用價值。ALTERNATE研究中免除化療患者的長期預后仍處于隨訪中，這一研究結果或可進一步評估Ki-67增殖指數水平變化及mPEPI在預測預后、指導化療決策中的有效性。2021年第17屆St.Gallen國際乳腺癌會議上所有參與投票的專家均認為對于新輔助內分泌治療后仍有殘存病灶的ER陽性患者，如果臨床反應良好且殘存病灶淋巴結陰性，后續(xù)不需要接受輔助化療［19］。此外，POETIC研 究［53］也對Ki-67增殖指數的預后價值進行了探索，結果顯示，基線與術前AI治療2周時Ki-67增殖指數均為高水平的患者5年復發(fā)風險可達21.5%，遠高于基線和治療2周后均處于低水平或治療2周后Ki-67增殖指數降低的患者（分別為4.3%和8.4%），提示Ki-67增殖指數變化或存在一定預測預后的價值。PHERGain研究［54］探索了HER2陽性早期乳腺癌患者中雙靶新輔助治療的去化療策略，選擇了SUVmax值減小≥40%作為判斷正電子發(fā)射X線體層照相術（positron emission tomography，PET）檢查的依據，啟示我們或許也可在HR陽性乳腺癌患者中使用影像學指標幫助預測預后。

目前中國術前內分泌治療的應用相對有限，但越來越多的證據顯示，術前治療中相關指標如Ki-67增殖指數、PEPI或mPEPI或可在后續(xù)治療決策中發(fā)揮重要作用。這些指標是否可幫助決策豁免化療或選擇更適用于CDK4/6i的高危人群等問題均值得進一步探索。2021年ASCO新輔助治療指南已認可新輔助內分泌治療對局部治療降階梯的積極作用［49］。同時，2021年的St.Gallen國際乳腺癌會議參會專家也達成了長程新輔助內分泌治療敏感性指導后續(xù)全身治療降階梯的共 識［19］。目前應倡導并開展適應性新輔助內分泌治療研究設計為早期發(fā)現(xiàn)內分泌治療的敏感信息并逆轉傳統(tǒng)內分泌及CDK4/6i耐藥提供臨床指導。

3 結語

隨著其他亞型乳腺癌治療的發(fā)展，HR陽性早期乳腺癌患者的預后優(yōu)勢已不明顯，且遠處復發(fā)風險不容忽視，中國患者確診年齡較為年輕、復發(fā)風險或更高。提升對強化治療的認識、更精準地評估患者預后對中國HR陽性早期乳腺癌患者的長期獲益尤為重要。目前多基因預測工具、聯(lián)合使用OFS等均已被證實可以輔助升降階、實現(xiàn)精準個體化治療，并逐漸成為國際主流趨勢，但這些方案在中國的臨床研究和應用情況尚不理想，有待進一步驗證。越來越多的研究正在探索在HR陽性早期乳腺癌中應用靶向治療以及通過術前內分泌治療判斷患者的藥物敏感性并指導后續(xù)治療決策的可能性，患者獲益有望進一步得到提升。此外，因內分泌耐藥導致復發(fā)也是HR陽性乳腺癌治療中的重要挑戰(zhàn)，25%～30%接受治療的HR陽性乳腺癌可發(fā)生原發(fā)性或繼發(fā)性耐 藥［55］，這些復發(fā)耐藥患者的治療選擇也有待更多研究。期待未來有更多的預后預測方式和治療方案可幫助HR陽性早期乳腺癌患者實現(xiàn)精準化個體治療，最終達到長期治愈的目的。