基于絡(luò)病理論探討卵巢癌“抗血管生成”治療機(jī)理

張 玲 張 梅

1.安徽中醫(yī)藥大學(xué)，安徽 合肥 230000；2.安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院，安徽 合肥 230000

卵巢惡性腫瘤(Ovarian cancer,OC)是目前生殖系統(tǒng)的三大惡性腫瘤之一，發(fā)病率居?jì)D科惡性腫瘤第三位。由于其發(fā)病隱匿，早期癥狀不典型，診斷率低，預(yù)后差，其死亡率長(zhǎng)期以來位居?jì)D科惡性腫瘤的首位[1]。目前卵巢癌的治療是以手術(shù)治療為首選，輔以放療、化療、生物免疫治療和中醫(yī)中藥等綜合治療。卵巢癌一旦確診，應(yīng)根據(jù)其臨床分期和組織學(xué)類型制定合理、高效的治療方案。對(duì)于初次手術(shù)之后的卵巢癌患者，如果聯(lián)合化療，大約75%的患者可以在2年內(nèi)完全緩解[2]。但即便是初次治療有效，最后仍然有60%～70%的患者復(fù)發(fā)。卵巢癌整體5年生存率只有大約20%～30%，復(fù)發(fā)性卵巢癌患者預(yù)后較差[3]。如何針對(duì)卵巢癌復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移進(jìn)行治療，是目前醫(yī)學(xué)上的難點(diǎn)及焦點(diǎn)?！敖j(luò)病理論”是能有效指導(dǎo)疑難雜病診治的一種理論，筆者以“絡(luò)病理論”為切入點(diǎn)，綜合卵巢癌的病因病機(jī)特點(diǎn)，為抗卵巢腫瘤新藥尤其是中藥腫瘤血管生成抑制劑的研制提供新的思路。

1 絡(luò)病理論及血管生成

1.1 絡(luò)病理論的形成與內(nèi)涵 “絡(luò)病理論”歸屬于中醫(yī)基礎(chǔ)理論的重要病機(jī)理論之一，所謂“絡(luò)病”，是指經(jīng)絡(luò)系統(tǒng)的末梢如別絡(luò)、孫絡(luò)、浮絡(luò)、血絡(luò)等，深入到臟腑、機(jī)體四肢百骸的一種病變[4]。其學(xué)說起源于春秋戰(zhàn)國(guó)時(shí)期的《黃帝內(nèi)經(jīng)·靈樞·邪氣臟腑病形》：“…陰之與陽也…經(jīng)絡(luò)之相貫，如環(huán)無端…”；成長(zhǎng)于仲景之《傷寒雜病論》，創(chuàng)造活血化瘀、蟲蟻搜剔通絡(luò)第一法；集大成于葉天士的《臨證指南醫(yī)案》，其提出“久病入絡(luò)”和“久痛入絡(luò)”的經(jīng)典論述，創(chuàng)“辛味通絡(luò)”治療絡(luò)病的方法。后歷代醫(yī)家如丁甘仁、張錫純等[5-6]在此基礎(chǔ)上，結(jié)合長(zhǎng)期醫(yī)療實(shí)踐及實(shí)驗(yàn)研究的驗(yàn)證，進(jìn)一步發(fā)展并完善了絡(luò)病學(xué)說。近代吳以嶺院士立足于中醫(yī)特色，總結(jié)概括了歷代之絡(luò)病理論，并提出絡(luò)病理論框架——“三維立體網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)”[7]，探討了絡(luò)病的發(fā)病、病機(jī)、辨證及治療，為絡(luò)病學(xué)學(xué)科建立奠定了堅(jiān)實(shí)的理論基礎(chǔ)，開現(xiàn)代絡(luò)病理論之先河。

目前“絡(luò)病”多被認(rèn)為是絡(luò)脈的病理過程或與絡(luò)脈異常狀態(tài)有關(guān)的發(fā)病機(jī)制。現(xiàn)代對(duì)絡(luò)病理論的研究涉及到諸多領(lǐng)域，在臨床中亦得到廣泛應(yīng)用，如非酒精性脂肪肝[8]、糖尿病周圍神經(jīng)病變[9]、膝骨關(guān)節(jié)炎[10]、原發(fā)性骨質(zhì)疏松[11]等慢性疾病。隨著腫瘤發(fā)病率和死亡率的增加，近幾年絡(luò)病理論也被應(yīng)用于腫瘤疾病的中醫(yī)藥防治中，如樸炳奎教授從絡(luò)病理論出發(fā)辨證治療肺癌[12]。

1.2 腫瘤血管生成學(xué)說 傳統(tǒng)腫瘤血管生成理論認(rèn)為，腫瘤血管生成依賴于正常周圍組織中內(nèi)皮細(xì)胞從現(xiàn)有血管系統(tǒng)中分化和遷移，腫瘤組織新生微血管形成的病理過程受多種因素的調(diào)控，是腫瘤發(fā)生、發(fā)展的基礎(chǔ)。由此形成的腫瘤血管生成學(xué)說是現(xiàn)代西醫(yī)腫瘤機(jī)制研究中的重要理論之一，于1971年由Folkman J博士[14]提出。該觀點(diǎn)的提出在臨床治療腫瘤過程中提供了一個(gè)全新的視角。腫瘤血管生成學(xué)說治療腫瘤的理論基礎(chǔ)在于腫瘤進(jìn)展到一定的階段時(shí)，能夠表現(xiàn)出對(duì)血管的依賴性。通過對(duì)腫瘤血管形成的抑制、瘤體血供的減少及控制腫瘤對(duì)氧和營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的攝取等來治療腫瘤,是當(dāng)下最有前景的干預(yù)方法之一,已成為目前研究腫瘤疾病的關(guān)注及熱點(diǎn)。

2 基于絡(luò)病理論探討卵巢癌“抗血管生成”治療機(jī)理分析

2.1 中醫(yī)“絡(luò)病”的病機(jī)與卵巢癌發(fā)病機(jī)制相似 在古代中醫(yī)書籍中，沒有關(guān)于卵巢癌名稱的記錄，但是有與卵巢癌相似的相關(guān)討論，《素問·骨空論》曰：“任脈為病…女子帶下癥瘕……”，闡述了該病的發(fā)生部位是奇經(jīng)任脈的異常?！鹅`樞·水脹》篇中對(duì)“腸蕈”癥狀的描述與卵巢癌亦十分相似，文曰“……大如雞卵，稍以益大……如懷子之狀…月事以時(shí)下，此其候也。”而《諸病源候論》對(duì)“積”的論述大致符合卵巢癌的發(fā)生發(fā)展，“……積引歲月，人皆柴瘦，腹轉(zhuǎn)大……”。由此將其可歸屬于中醫(yī)學(xué)“癥瘕”“積聚”“腸蕈”“石瘕”等婦科雜病范疇。

卵巢癌多在外邪侵襲、飲食失調(diào)、情志不暢、臟腑虧虛等多種相關(guān)因素影響，使機(jī)體正氣虛損，釀生“瘤毒”，瘤毒一旦滋生，則阻隔經(jīng)絡(luò)氣血，氣滯津凝而為痰，血脈失暢而為瘀，瘤毒與痰瘀相互搏結(jié)，內(nèi)聚于盆腔，日久發(fā)而為病。從絡(luò)病理論角度分析，卵巢癌初起瘤毒內(nèi)生，致“痰、瘀、毒”互結(jié)，毒邪深伏，入血入絡(luò)，漸發(fā)展至中晚期，隨經(jīng)流布，病絡(luò)橫生，瘤毒攻竄，掠奪水谷精微、陰血津液以自養(yǎng)，使機(jī)體因失養(yǎng)而虛弱，邪正雙方力量此消彼長(zhǎng)，形成一個(gè)惡性循環(huán)，逐漸進(jìn)入晚期，最后致元?dú)馑?，陰陽離決。

2.2 中醫(yī)“絡(luò)病”的病絡(luò)形成與卵巢癌血管生成異常相似 隨著中西醫(yī)結(jié)合的發(fā)展與滲透，中醫(yī)學(xué)認(rèn)為，中醫(yī)的“絡(luò)病理論”與西醫(yī)的“腫瘤血管生成”高度吻合。從“絡(luò)病理論”思考，認(rèn)為“脈絡(luò)-血管系統(tǒng)病”的發(fā)生和發(fā)展具有相同的病理學(xué)基礎(chǔ)，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)研究表明，腫瘤血管相似，其病理機(jī)制相當(dāng)一致。腫瘤血管生成作為腫瘤主要機(jī)制之一，當(dāng)屬中醫(yī)學(xué)“絡(luò)病”范疇[15]。

中醫(yī)絡(luò)病包括范圍很廣，但重點(diǎn)是絡(luò)脈的異常。實(shí)體腫瘤的血管生成和轉(zhuǎn)移過度活躍,可以看作是絡(luò)病系列病理表現(xiàn)形式的一個(gè)階段,而腫瘤通過血管產(chǎn)生新的轉(zhuǎn)移灶則可以看作是這一階段產(chǎn)生的病理產(chǎn)物。由腫瘤本身及其周圍組織的異常增殖形成的微血管可視為腫瘤毒成絡(luò)損引起的病理性產(chǎn)物。因此，作為腫瘤發(fā)展和演化的機(jī)制，腫瘤血管生成是中醫(yī)“病絡(luò)”的發(fā)病機(jī)制的一種特定擴(kuò)展和延伸。

從中醫(yī)關(guān)于惡性腫瘤的理論來看，腫瘤血管生成可概括為以下過程：初起瘤毒內(nèi)生，耗損正氣，致臟腑功能失常，無力祛邪外出，日久氣機(jī)阻滯，致瘀血、痰濁等邪互結(jié)于絡(luò)道，邪毒內(nèi)阻，以致絡(luò)道增殖不受控制，恣意妄行，引起病絡(luò)生成。就卵巢惡性腫瘤而言，絡(luò)病貫穿于其發(fā)生、發(fā)展、轉(zhuǎn)移等環(huán)節(jié)，具體如下：

2.2.1 絡(luò)虛不榮 正氣不足，絡(luò)脈空虛，難以抵御外界病原體的侵襲，組織呈現(xiàn)無序快速的破壞性生長(zhǎng)；西醫(yī)研究[16]表明卵巢內(nèi)皮抑制物的表達(dá)減少，抑制內(nèi)皮細(xì)胞的增殖和遷移，逐漸形成內(nèi)源性血管，最終發(fā)展為卵巢癌。

2.2.2 絡(luò)道亢變 一旦卵巢上皮細(xì)胞發(fā)生癌變，促血管生成因子能夠進(jìn)一步誘導(dǎo)血管內(nèi)皮細(xì)胞增生，發(fā)揮其促血管形成的作用。在這個(gè)過程中，癌細(xì)胞逐漸形成，絡(luò)脈不通，這與絡(luò)脈亢進(jìn)的病機(jī)不謀而合。中醫(yī)“絡(luò)道亢變”理論可以理解為從中醫(yī)角度對(duì)卵巢癌血管生成的發(fā)展過程的描述。

2.2.3 絡(luò)息成積 卵巢癌組織為延續(xù)其瘤體的增長(zhǎng)，一方面分泌血管生成抑制減少，血管生成的抑制作用減弱；另一方面大量分泌血管生成促進(jìn)因子，血管生成的促進(jìn)作用增強(qiáng)，二者相互作用，導(dǎo)致機(jī)體微環(huán)境的陰陽平衡失調(diào)，形成正氣虛衰、邪氣亢盛的病理過程。故在卵巢癌晚期，由于痰、瘀、毒等諸邪長(zhǎng)期互結(jié)于絡(luò)道，邪毒內(nèi)蘊(yùn)阻迫，引起絡(luò)息成積，進(jìn)一步促進(jìn)卵巢癌的發(fā)展及轉(zhuǎn)移。

2.3 中醫(yī)“絡(luò)病”的治療與卵巢癌抗血管生成的治療思路相似 卵巢癌患者的血液中存在著散在的腫瘤惡性細(xì)胞,若血流運(yùn)行緩慢或者滯留不暢,則這些腫瘤散在細(xì)胞容易向血管壁靠攏,然后著床、浸潤(rùn)、增殖,形成新的轉(zhuǎn)移灶;反之,若血流通暢,則這些腫瘤細(xì)胞在循環(huán)的血液中會(huì)遠(yuǎn)離血管壁,降低轉(zhuǎn)移的機(jī)率。絡(luò)脈是氣血正常運(yùn)行的通路，絡(luò)脈痹阻不通是“絡(luò)病”產(chǎn)生的關(guān)鍵，絡(luò)息成積?！敖j(luò)以通為用”，治療的目的是為了保持絡(luò)脈通暢并恢復(fù)其正常的生理功能。因此從絡(luò)病角度分析,依據(jù)血瘀證的辨證原則,以“通絡(luò)”作為絡(luò)病總的治療法則,針對(duì)其共同的病理變化—“瘀”,采用活血祛瘀通絡(luò)法,使氣血正常,絡(luò)脈暢通。

總之，歷代醫(yī)家在卵巢癌的治法方面[17-24]，總以活血化瘀通絡(luò)為主，并顧護(hù)正氣，不妄以攻伐，兼以行氣消痰。基于“絡(luò)病理論”及通絡(luò)藥物的應(yīng)用有助于進(jìn)一步開發(fā)、研制腫瘤血管新生抑制劑,聯(lián)合多種抗血管生成藥物,并與傳統(tǒng)的腫瘤治療方法結(jié)合，有望提高卵巢腫瘤的治愈率，拓寬腫瘤的臨床治療前景。

2.3.1 現(xiàn)代藥物抗卵巢癌血管生成 抗血管生成藥物通過阻斷腫瘤血管生成信號(hào)通路，改變局部微環(huán)境，改變腫瘤新生血管的數(shù)量和形態(tài)，發(fā)揮抗腫瘤作用，因此抑制血管生成已成為腫瘤治療的新策略。目前治療卵巢癌的抗血管生成藥物主要包括抗血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子單克隆抗體，如貝伐單抗；酪氨酸激酶抑制劑，如帕唑帕尼、安羅替尼等，其機(jī)制主要是通過阻斷不同促血管生成因子及其受體，進(jìn)而抑制腫瘤內(nèi)新生血管的形成、抑制腫瘤的生長(zhǎng)[25]。

2.3.2 中醫(yī)藥抗卵巢癌血管生成 絡(luò)病理論之要在于“絡(luò)”的異常,治療上應(yīng)著重恢復(fù)與暢達(dá)絡(luò)脈至生理狀態(tài)。對(duì)于卵巢癌用藥而言,即可在攻毒扶正的基礎(chǔ)之上佐以治療絡(luò)病之藥,亦或阻抑癌瘤絡(luò)脈生成之藥，如全蝎、蜈蚣、蟾酥等蟲類藥,其性走竄，通絡(luò)散結(jié)，抑瘤的同時(shí)或可兼除絡(luò)毒；姜黃、莪術(shù)等化瘀藥,可入血和絡(luò)，如姜黃既能抗腫瘤,又可減弱肝癌腫瘤組織新生毛細(xì)血管的密度[26],抑制絡(luò)脈新生,體現(xiàn)了中藥雙向調(diào)節(jié)的作用；“絡(luò)以辛為泄”，在腫瘤“病絡(luò)”過程中將辛香之品與活血通絡(luò)藥聯(lián)用，會(huì)起到輔助作用；絡(luò)石藤、雞血藤等藤莖類藥善走經(jīng)脈,利血絡(luò),在扶正的基礎(chǔ)之上,借助攻毒藥的效能,有助于癌癥從血絡(luò)消散。

3 小結(jié)

目前抗血管生成藥物在臨床上的使用仍然面臨著諸多的問題和挑戰(zhàn)，如高血壓、皮膚黏膜損害、蛋白尿等不良反應(yīng)，使用一段時(shí)間后即出現(xiàn)耐藥，但是其應(yīng)用前景十分廣闊。如何降低抗血管生成藥物的耐藥，改善腫瘤微環(huán)境，增效解毒，中醫(yī)通絡(luò)藥或可起到一定的協(xié)同和克服耐藥的作用。

深入研究“絡(luò)病”與腫瘤血管生成之間的關(guān)系，有助于進(jìn)一步研發(fā)腫瘤血管新生抑制劑,聯(lián)合采用兩種及以上抗血管生成藥物,以及與傳統(tǒng)的腫瘤治療方法相結(jié)合,除對(duì)臨床卵巢癌的診斷與治療有指導(dǎo)意義外，也為抗腫瘤新藥尤其是中藥腫瘤血管生成抑制劑的研制提供新方向。中醫(yī)與西醫(yī)藥理相結(jié)合，依據(jù)“絡(luò)病理論”指導(dǎo)“抗血管生成”治療，這也是腫瘤靶向治療發(fā)展的新方向，有望提高卵巢惡性腫瘤的治愈率,為腫瘤的臨床治療拓寬前景。