基于線粒體心肌能量代謝探討從“氣”治療慢性心力衰竭

向 陽 楊海燕 趙春生 張 煦 黃 振 曾華剛 宋振媛 金艷蓉

云南中醫(yī)藥大學(xué)第三附屬醫(yī)院/昆明市中醫(yī)醫(yī)院，云南 昆明 650500

慢性心力衰竭(Chronic Heart Failure，CHF)是多種心血管疾病惡化的終末階段，主要病理改變?yōu)樾氖医Y(jié)構(gòu)損害和功能紊亂，繼而心排血量減少不足以滿足機(jī)體組織代謝需求，加重心臟負(fù)荷，形成惡性循環(huán)。2003年CHF流行病學(xué)顯示，我國35～74歲人群CHF患病率為0.9%，由于我國人口老年化加劇，醫(yī)療水平提高，CHF患者生存期延長，加之冠心病、高血壓等慢性病導(dǎo)致的CHF新增患者增多，CHF患病率呈持續(xù)上升趨勢[1]。治療上，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)主要采取消除誘因、降低心臟負(fù)荷、抑制心肌重構(gòu)、降低心肌耗氧量等治療方案，臨床具有很好療效，但患者仍易復(fù)發(fā)及反復(fù)住院。近年研究表明，CHF的發(fā)生發(fā)展除了與心室重塑和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞因子系統(tǒng)激活密切相關(guān)之外，通過調(diào)節(jié)心肌細(xì)胞能量代謝為CHF的治療提供了新方向[2]。

1 線粒體心肌能量代謝

1.1 正常情況下線粒體心肌能量代謝 心臟是一個高耗能、低儲備的器官，作為持續(xù)舒縮器官，心臟需要大量的能量來維持其代謝和功能，而心肌直接利用的能量形式是三磷酸腺苷(ATP)。研究表明，心臟每天的ATP轉(zhuǎn)換量為其體質(zhì)量的15～20倍。在供養(yǎng)充足的情況下，95%以上的ATP產(chǎn)生來自線粒體的氧化代謝，僅不足5%的ATP來自糖酵解[3]，因此線粒體是心肌細(xì)胞的主要動力來源。成人心臟中線粒體約占心肌細(xì)胞體積的1/3[4]，說明正常結(jié)構(gòu)和功能在心肌能量代謝中的重要性。心肌細(xì)胞線粒體能量代謝包括三個環(huán)節(jié)：底物利用、氧化磷酸化和ATP的生成，當(dāng)心衰發(fā)生發(fā)展時，心肌細(xì)胞能量代謝紊亂，主要表現(xiàn)為底物利用的改變、氧化磷酸化損傷使ATP合成受阻和線粒體功能障礙。

1.2 CHF時底物利用的改變 底物利用是線粒體心肌能量代謝第一步，發(fā)揮著至關(guān)重要的作用。正常情況下，心臟約60%～90%的ATP來自脂肪酸(FA)的β氧化產(chǎn)生，其余部分主要來自葡萄糖氧化，葡萄糖和游離脂肪酸代謝產(chǎn)生能量保持平衡[5]。當(dāng)CHF發(fā)生發(fā)展時，糖脂代謝紊亂，由于耗氧相同時，葡萄糖相對脂肪酸產(chǎn)生更多的ATP，心肌細(xì)胞自身保護(hù)性使游離脂肪酸代謝減少，相對依賴葡萄糖代謝。但從整體看，葡萄糖的供能并不能完全代償脂肪酸供能的減少，總ATP生成不斷減少[6]，同時脂肪酸氧化代謝的中間產(chǎn)物聚集加重心肌細(xì)胞損傷，線粒體對底物利用能力不斷減弱，CHF不斷加重。

1.3 CHF時線粒體氧化磷酸化損傷 線粒體中的呼吸鏈氧化磷酸化發(fā)揮著重要作用，線粒體是氧化磷酸化的重要和關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[7]。在心血管疾病發(fā)展的終末階段，不論是長期原發(fā)性或繼發(fā)性心肌損害，還是長期心臟負(fù)荷過重導(dǎo)致心肌失代償，均會出現(xiàn)心肌結(jié)構(gòu)和功能的改變，心肌細(xì)胞的改變主要表現(xiàn)在線粒體結(jié)構(gòu)和功能的改變。線粒體是細(xì)胞內(nèi)活性氧(ROS)的主要來源地，CHF時線粒體功能障礙會造成ROS的大量產(chǎn)生，ROS的過多蓄積也會攻擊線粒體，對其造成損傷。氧化性損傷致使鈣離子轉(zhuǎn)運機(jī)制失常，大量鈣離子進(jìn)入細(xì)胞。由于線粒體是儲存鈣離子的細(xì)胞器，進(jìn)入細(xì)胞的大量鈣離子被線粒體攝取，出現(xiàn)線粒體腫脹變形，造成線粒體功能的損傷，還會觸發(fā)線粒體所誘發(fā)的心肌細(xì)胞凋亡，進(jìn)而導(dǎo)致的線粒體化呼吸鏈的功能障礙又會增加ROS的產(chǎn)生，從而形成惡性循環(huán)[8]。同時，線粒體功能障礙，ATP的產(chǎn)生和儲備減少，ATP酶的活性降低，心肌細(xì)胞無足夠的能量來源供應(yīng)，處于“能量饑餓狀態(tài)”。研究[9]證實，較正常心肌細(xì)胞比，衰竭心肌細(xì)胞產(chǎn)生的ATP含量以及作為能量儲備指數(shù)的PCr/ATP比值都是減低的，使得心肌收縮和舒張功能下降，心排血量不足以供機(jī)體需求，從而加重心臟負(fù)荷，最終導(dǎo)致心肌細(xì)胞能量代謝紊亂。而結(jié)構(gòu)重塑和氧化應(yīng)激，也會由于心肌細(xì)胞能量代謝紊亂而激活，從而形成惡性循環(huán)。

1.4 現(xiàn)代醫(yī)學(xué)通過改善心肌能量代謝來治療CHF 通過優(yōu)化心肌能量代謝來治療CHF是現(xiàn)代醫(yī)學(xué)不斷嘗試的方向。煙酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)是不可缺少的氧化還原反應(yīng)代謝酶類的輔酶，林敏聰[10]認(rèn)為NAD+能夠通過影響心肌細(xì)胞能量代謝來維持心肌細(xì)胞正常功能，從而達(dá)到心肌保護(hù)，NAD+的缺乏可視為多種心臟疾病的發(fā)病機(jī)制之一，通過補(bǔ)充NAD+對心臟疾病進(jìn)行預(yù)防或治療。夏鈺琪等[11]認(rèn)為：β受體阻滯劑、RAAS抑制劑、利鈉肽、SGLT抑制劑、GLP-1受體激動劑等能通過改善心肌細(xì)胞底物利用等途徑優(yōu)化心肌能量代謝，并提出如RAO抑制劑、曲美他嗪、雷諾嗪、過氧化物酶體增殖物激活受體等優(yōu)化心肌細(xì)胞底物利用的藥物作為CHF治療的新靶點。

綜上所述，線粒體心肌能量代謝在CHF的發(fā)生發(fā)展中具有重要影響，其能量代謝水平下降程度與CHF心功能衰竭程度成正相關(guān)，所以通過監(jiān)測線粒體相關(guān)結(jié)構(gòu)和功能指標(biāo)可體現(xiàn)出心功能衰竭的程度和進(jìn)展。線粒體的生物發(fā)生指細(xì)胞在能量需求增加的刺激下，產(chǎn)生新的線粒體以增加線粒體含量的過程[12]。研究[13]表明增加線粒體生物發(fā)生對治療心力衰竭是有益的。因此，可通過以增強(qiáng)線粒體心肌能量代謝和增強(qiáng)線粒體生物發(fā)生的治療來達(dá)到對CHF的調(diào)控。然而現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對人體心肌細(xì)胞線粒體的研究有限，對其影響因素的研究存在一定的局限性，為此我們可以換一角度，從祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)著手，通過中醫(yī)藥手段影響線粒體水平，以達(dá)到對CHF的治療。

2 氣和線粒體的關(guān)系

線粒體在生物學(xué)范疇是細(xì)胞功能活動的主要動力來源。“氣”屬于中醫(yī)學(xué)的重要慨念，氣是構(gòu)成人體和維持人體生命活動的基本物質(zhì)之一?！鹅`樞·經(jīng)脈》說：“人始生，先成精?！薄端貑枴り庩枒?yīng)象大論》說：“精化為氣?！薄峨y經(jīng)·八難》說：“氣者，人之根本也?！薄额惤?jīng)·攝生類》說：“人之有生，全賴此氣?！闭f明精是臟腑機(jī)能活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，而氣是由精化成出來、維系人體生命活動運行不息的不可或缺的物質(zhì)。從功能上講，氣具有推動、溫煦、防御、固攝、氣化作用，因此氣能行津血精液，能維持體溫，能護(hù)衛(wèi)機(jī)體，能維系機(jī)體內(nèi)外的整體聯(lián)系。氣化是精氣血津液等物質(zhì)的新陳代謝和能量的相互轉(zhuǎn)化的過程。《素問·天元紀(jì)大論》說：“物生謂之化，物極謂之變?！钡茧x不開氣的運動，即氣機(jī)，可以說，氣機(jī)的升、降、出、入運動形式是一切生命活動的基礎(chǔ)動力。不難看出，氣是人體一切生命活動的原動力，而線粒體產(chǎn)生ATP是為機(jī)體提供能量的主要來源，二者在功能上具有共同性，可劃分為同一范疇。林飛等[14]認(rèn)為，氣和線粒體：①都來自自然界。②都是構(gòu)成生命體的微小物質(zhì)。③是生命活動的物質(zhì)基礎(chǔ)，負(fù)載著生命現(xiàn)象。線粒體供能停止，生物反應(yīng)即停止；氣動而不息，氣散則形亡。④功能相似，都承擔(dān)著物質(zhì)代謝和能量轉(zhuǎn)換，主宰著整個生命過程。⑤病理變化相似，均會出現(xiàn)生命體多個系統(tǒng)或具體組織代謝紊亂，功能衰退，表現(xiàn)不一。張茂林等[15]認(rèn)為：①本質(zhì)相同：中醫(yī)體系氣是生命的本源，現(xiàn)代醫(yī)學(xué)認(rèn)為新陳代謝是生命的基本特征，而線粒體在新陳代謝中發(fā)揮著重要作用。②來源相似：元氣由腎中先天之精氣、脾胃運化之水谷精氣和肺吸入之清氣組成，而線粒體是細(xì)胞中唯一有獨立DNA復(fù)制、轉(zhuǎn)錄和翻譯系統(tǒng)的細(xì)胞器，認(rèn)為線粒體來源于先天之精。③功能相近：均能推動、激發(fā)生理活動，溫煦機(jī)體，防御外來病邪侵襲和調(diào)控體內(nèi)細(xì)胞凋亡，固攝能量和防止體液無故流失。因此，氣和線粒體可能具有相關(guān)性。

3 基于“氣”中醫(yī)各家對心衰治療的研究

3.1 氣與心衰的關(guān)系 根據(jù)其呼吸困難、咳嗽、乏力、水腫等臨床表現(xiàn)，中醫(yī)可將心衰歸屬于“喘證”“咳嗽”“水腫”“心悸”等范疇，病機(jī)主要概括為“氣虛血瘀、氣陰不足、陽虛水泛、痰濁阻肺、陰竭陽脫”，屬本虛標(biāo)實之證，本虛以氣虛兼以陰虛、陽虛為主，標(biāo)實以血瘀、痰飲為主，其中氣虛為心衰的根本因素，貫穿了心衰的發(fā)展的始終。中醫(yī)范疇的“氣”，在維持正常生命活動過程中，與線粒體一樣，發(fā)揮著不可或缺的作用，對“心”的影響亦是如此。心氣充足，則能主血脈與藏神，使血液灌送全身，綿延不絕，使神有所藏，精神活動正常。心氣虛弱，則推動血液無力，血行不暢，出現(xiàn)瘀血痹阻，或氣化失職，水液代謝失常，出現(xiàn)痰濁閉阻，或陽氣暴衰，陽損及陰，出現(xiàn)陽脫陰竭。

3.2 益氣是心衰治療的基礎(chǔ) 氣是構(gòu)成人體的基本物質(zhì)之一，是推動人體生命進(jìn)程的重要所在，“氣絕則形亡”，眾醫(yī)家無論是從溫陽利水，或活血化瘀，或滋養(yǎng)心陰等方向入手治療心衰，均以益氣為基礎(chǔ)，體現(xiàn)出了中醫(yī)思維中“氣”的重要性。郝軒軒等[16]認(rèn)為黃芪具有改善心肌細(xì)胞能量代謝、強(qiáng)心、利尿及對血管的保護(hù)作用，延緩心衰的進(jìn)程，凸顯了“氣”對心衰的影響。因此，以氣虛為基點來研究心衰的治療，成為各醫(yī)家不斷嘗試的方向。

3.2.1 以益氣溫陽利水法治療心衰 有醫(yī)家認(rèn)為，心衰的根本病機(jī)為內(nèi)虛，以心陽虛損為基礎(chǔ)。早期，表現(xiàn)為心氣不足，兼以肺氣虛；中期表現(xiàn)為脾氣虛，脾失健運，則水濕內(nèi)停；后期表現(xiàn)為腎陽虛衰，則水飲泛濫。劉洪偉等[17]認(rèn)為心衰是以心陽氣虛損為主，心陽不足則氣血鼓動無力，導(dǎo)致周圍組織器官能量供應(yīng)缺乏。故治療心衰以益氣溫補(bǔ)心陽為基礎(chǔ)，輔以活血化瘀、溫腎利水、祛飲除濕、化痰開結(jié)。孫英元等[18]認(rèn)為慢性心衰的基本病機(jī)為本虛標(biāo)實，本虛在于心氣虧虛、脾腎陽虛，標(biāo)實在于氣化失司、痰飲水濕泛濫，故治療以益氣強(qiáng)心、溫陽化濕為主，其經(jīng)驗方益氣溫陽湯在臨床療效顯著。

3.2.2 以益氣活血化瘀法治療心衰 《醫(yī)林改錯》中說：“因虛致瘀，當(dāng)以補(bǔ)氣為主，兼顧活血”，故氣虛和血瘀是氣虛血瘀證癥候的辨證重點，氣虛和血瘀為心衰發(fā)病的重要因素，陽氣虛衰，血行無力，導(dǎo)致血瘀。劉紅艷[19]認(rèn)為氣虛血瘀病理特點貫穿整個慢性心衰過程，氣虛血瘀是心衰發(fā)病主要病機(jī)，以益氣活血湯聯(lián)合通心絡(luò)膠囊治療慢性心衰(氣虛血瘀)，在改善心功能，提高生活治療上取得良效。王東等[20]強(qiáng)調(diào)，導(dǎo)致心衰發(fā)生發(fā)展的基本機(jī)制是心室重塑，故臨床對CHF治療不僅局限于改善血流動力學(xué)，更重要的是兼顧到神經(jīng)內(nèi)分泌激活的干預(yù)和對心室重構(gòu)的干預(yù)，而中藥可通過多種環(huán)節(jié)發(fā)揮干預(yù)心衰病理過程的作用，并通過研究結(jié)果表明，以益氣活血、化瘀通絡(luò)為基本治法，治療慢性心力衰竭患者值得臨床推廣研究。

3.2.3 以益氣養(yǎng)陰法治療心衰 在臨床中心衰患者多為老年人，患者年老體衰，腎精不足，因精血同源，腎精不足以化生心血而導(dǎo)致血虛，血虛日久則為陰虛，加之心氣不足，無力鼓動氣血運行，表現(xiàn)為氣陰兩虛之證。醫(yī)家張仲景在《傷寒論》中提出：“傷寒脈結(jié)代，心動悸，炙甘草湯主之?！敝赋鲂臍馓澨搫t“心動悸”，陰血不足則“脈結(jié)代”，故用炙甘草湯益氣養(yǎng)陰。李婷等[21]認(rèn)為，在心衰早期，其證型以氣陰兩虛為主，患者因久病耗傷、七情內(nèi)傷、復(fù)感外邪等病因傷及心體氣陰，心為君主之官，心耗傷，則心氣虧虛，氣化失司，導(dǎo)致陰虛，血瘀亦加重，故主張以養(yǎng)陰益氣活血湯來治療CHF患者，并通過研究表明其能有效提高CHF患者LVEF，改善心功能，提高生活質(zhì)量。

4 從氣和線粒體的關(guān)系來探討CHF的治療

綜上所述，氣和線粒體具有相關(guān)性。線粒體心肌能量代謝在CHF發(fā)生發(fā)展中起著重要作用，而中醫(yī)的氣虛也貫穿CHF發(fā)生發(fā)展的始終。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)和祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)在各自的領(lǐng)域，均不斷研究以多樣手段來治療CHF，取得一定成果。若將氣和線粒體放在同一基點，以“殊途同歸，其致一也”的思維，通過以“益氣”為基礎(chǔ)的中醫(yī)治療，結(jié)合針對線粒體心肌能量代謝的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)手段，來改善心肌能量代謝，增強(qiáng)或者恢復(fù)線粒體結(jié)構(gòu)和功能，進(jìn)而達(dá)到治療CHF的目的。黃凱等[22]認(rèn)為，中醫(yī)藥可通過多成分、多靶點的特點，通過抗氧化應(yīng)激和改善能量代謝以達(dá)到對線粒體的治療作用，進(jìn)而治療CHF。高想等[23]通過研究證明，利心沖劑(主要成分包括黃芪、黃精、補(bǔ)骨脂、益母草等)可改善大鼠心衰模型心肌細(xì)胞的能量代謝異常。張艷等[24]研究證明，冠心舒通膠囊(具有活血行氣、溫陽止痛之效)可通過激活與心肌能量代謝有關(guān)的PGC-1α、NRF-1、mt TFA因子，增加線粒體生物發(fā)生，從而改善和糾正CHF。白玲等[25]研究表明，芪藶強(qiáng)心膠囊可通過保護(hù)心肌細(xì)胞線粒體結(jié)構(gòu)和功能，部分抑制CHF心肌細(xì)胞線粒體的氧化應(yīng)激過程，從而抑制心室重構(gòu)，延緩CHF進(jìn)展。王懿等[26]強(qiáng)調(diào)，PGC-1α可控制核膜和線粒體膜的基因表達(dá)而被認(rèn)為是調(diào)控線粒體生化的重要因子，并通過研究證明，益氣活血方可促進(jìn)PGC-1α的生成，改善心肌能量代謝，延緩CHF發(fā)展。因此，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)可從“氣”的角度，多途徑、多靶點改善線粒體功能和生物發(fā)生，進(jìn)而治療心衰。同時，通過改善心肌能量代謝在CHF的治療中取得良好效果。孫建軍[27]通過臨床研究，提出在應(yīng)用曲美他嗪改善心肌能量代謝的同時，聯(lián)合芪藶強(qiáng)心膠囊能顯著改善CHF患者的心功能。周云潔等[28]發(fā)現(xiàn)，桂枝甘草湯聯(lián)合曲美他嗪治療可有效減輕心陽不振型CHF患者的心衰癥狀，改善心功能，并能延緩或逆轉(zhuǎn)心室重構(gòu)，保護(hù)血管內(nèi)皮功能，對患者的預(yù)后有積極意義。袁志軍等[29]發(fā)現(xiàn)，人參煎劑聯(lián)合曲美他嗪治療要優(yōu)于單用曲美他嗪治療，可有效改善CHF患者心功能情況。從上述可知，在現(xiàn)代醫(yī)學(xué)的基礎(chǔ)上，聯(lián)合祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)治療CHF，是醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的突破和未來CHF治療的主流，值得臨床推廣。

5 總結(jié)及展望

目前針對CHF的治療，通過調(diào)控心肌能量代謝來實現(xiàn)越來越受重視?；诂F(xiàn)代醫(yī)學(xué)對線粒體心肌能量代謝的研究，并有醫(yī)家對氣與線粒體相關(guān)性的研究探討，祖國傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的“氣”成為研究心肌能量代謝的新靶點，并從氣的角度來調(diào)控心肌能量代謝、治療心衰，取得一定成果。同時從氣和線粒體入手，中西醫(yī)結(jié)合來調(diào)控CHF中的心肌能量代謝，將逐漸成為主流。但是，目前以益氣之法來改善線粒體心肌能量代謝的研究大多為動物實驗，其對人體線粒體的具體影響有待進(jìn)一步證實，同時氣和線粒體的相關(guān)性并沒有完全證實，一旦證實氣的物質(zhì)屬性就是線粒體，將會促進(jìn)中醫(yī)藥發(fā)展，促進(jìn)CHF治療的進(jìn)展，使醫(yī)學(xué)發(fā)展到一個新的高度。