慢性阻塞性肺疾病并發(fā)骨骼肌功能障礙的分子機(jī)制研究進(jìn)展

田園園，范正媛，楊曙光，楊建雅，王明航，李素云,*

1河南中醫(yī)藥大學(xué)第一臨床醫(yī)學(xué)院，鄭州 450046；2河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科，鄭州450003

慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease，COPD)簡(jiǎn)稱(chēng)慢阻肺，是以持續(xù)存在的呼吸系統(tǒng)癥狀和氣流受限為特征的慢性氣道疾病，臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、呼吸困難等。2017年世界衛(wèi)生統(tǒng)計(jì)報(bào)告顯示，全球COPD患者共3.84億，患病率約為11.7%，每年死亡約350萬(wàn)例[1]。我國(guó)40歲以上人群COPD患病率為13.7%[2]，目前居我國(guó)疾病死亡原因的第3位[3]，疾病負(fù)擔(dān)的第2位[4]。骨骼肌功能障礙是COPD常見(jiàn)的并發(fā)癥之一，常伴有肌肉萎縮和運(yùn)動(dòng)耐力下降[5]，且呈惡性循環(huán)。多達(dá)1/3的患者存在不同形式的骨骼肌功能受損，表現(xiàn)為強(qiáng)度、耐力和力量減弱，易疲勞性增加[6]。骨骼肌功能障礙常出現(xiàn)在疾病早期，可加速疾病進(jìn)展，嚴(yán)重影響患者的預(yù)后[7]，是導(dǎo)致COPD急性加重和死亡的重要原因，也是導(dǎo)致患者死亡的獨(dú)立危險(xiǎn)因素。近年來(lái)，COPD并發(fā)骨骼肌功能障礙逐漸引起國(guó)內(nèi)外學(xué)者的重視，有研究表明其發(fā)生的分子機(jī)制可能與炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、缺氧和(或)高碳酸血癥等有關(guān)。

1 炎癥反應(yīng)與骨骼肌功能障礙

吸煙、空氣污染、職業(yè)環(huán)境等長(zhǎng)期吸入有毒有害氣體或顆粒，可使氣管上皮細(xì)胞受損，特異性免疫系統(tǒng)被激活而產(chǎn)生大量炎性因子及蛋白酶，誘發(fā)肺組織、氣管發(fā)生炎癥反應(yīng)。目前，越來(lái)越多的研究發(fā)現(xiàn)，COPD不僅局限于肺臟，而是涉及全身慢性低度炎癥和蛋白代謝改變的全身性疾病[8]。據(jù)報(bào)道，COPD患者外周血中多種循環(huán)性炎性因子如腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、可溶性TNF-α受體、C反應(yīng)蛋白(CRP)、白介素(IL)-1及IL-6水平均升高[9]。盡管并非所有COPD患者均存在全身性炎癥，但相當(dāng)一部分患者表現(xiàn)出與病死率增高相關(guān)的持續(xù)性全身性炎癥[9]。有研究發(fā)現(xiàn)，全身性炎癥、慢性肺部炎癥及快速而短暫的肺部炎癥均會(huì)影響全身循環(huán)和骨骼肌中的炎癥信號(hào)傳導(dǎo)，直接導(dǎo)致肌肉損失或肌肉功能障礙，對(duì)肌力、耐力以及肌纖維的橫截面積、組成比例、數(shù)量等產(chǎn)生重要影響[7,10]。

1.1 TNF-α 炎性介質(zhì)與肌肉萎縮和惡病質(zhì)有關(guān)[11]，尤其是TNF-α在骨骼肌分解代謝中起主要作用。Byun等[12]發(fā)現(xiàn)，TNF-α是骨骼肌肌肉減少的重要影響因素，與肌肉質(zhì)量呈負(fù)相關(guān)。TNF-α介導(dǎo)骨骼肌功能障礙的分子機(jī)制可能為：(1)直接刺激總肌肉蛋白，導(dǎo)致蛋白含量呈時(shí)間與濃度依賴(lài)性下降以及肌肉特異性蛋白[包括快速型肌球蛋白重鏈(MyHC)]損失[13-14]。(2)與TNF-α受體相互作用引發(fā)細(xì)胞凋亡。TNF的細(xì)胞作用由兩種細(xì)胞表面受體[TNF受體1(TNFR1)和TNF受體2(TNFR2)]介導(dǎo)，TNF的細(xì)胞毒性作用大多通過(guò)TNFR1的死亡結(jié)構(gòu)域與TNFR相關(guān)的死亡結(jié)構(gòu)域蛋白(TRADD)相互作用介導(dǎo)；TRADD與Fas相關(guān)的死亡域蛋白(FADD)相互作用而激活caspase-8，從而啟動(dòng)細(xì)胞凋亡途徑[15]。(3)激活NF-κB信號(hào)通路，引發(fā)細(xì)胞凋亡或骨骼肌降解。TNFR相關(guān)因子2(TRAF2)和受體相互作用蛋白(RIP)通過(guò)TRADD間接與TNFR1結(jié)合或直接與TNFR2結(jié)合而激活NF-κB途徑，使NF-κB易位至細(xì)胞核并激活轉(zhuǎn)錄，調(diào)節(jié)細(xì)胞凋亡[15-16]。同時(shí)TNF-α可通過(guò)激活NF-κB信號(hào)通路增強(qiáng)骨骼肌細(xì)胞中多肽泛素的結(jié)合活性，激活泛素/26S-蛋白酶體系統(tǒng)(UPS)，在該途徑中，待降解的蛋白質(zhì)被多肽泛素的至少4個(gè)部分標(biāo)記，并在賴(lài)氨酸48殘基處共價(jià)結(jié)合，這個(gè)過(guò)程被稱(chēng)為K48泛素結(jié)合，需要一系列特定酶如泛素激活酶E1、泛素結(jié)合酶E2及泛素蛋白連接酶E3的參與。K48泛素化蛋白被26S-蛋白酶體復(fù)合物識(shí)別并降解為短肽，這些短肽可進(jìn)一步快速降解為胞質(zhì)溶膠中的游離氨基酸；TNF-α使骨骼肌中泛素基因表達(dá)升高及K48泛素結(jié)合速度加快[7]，從而降解肌肉蛋白。但部分研究未能重現(xiàn)上述結(jié)果[17]，可能與研究人群在疾病嚴(yán)重程度和身體組成方面存在差異有關(guān)。因此，TNF-α介導(dǎo)骨骼肌功能障礙的分子機(jī)制仍有待進(jìn)一步研究。

1.2 NF-κB信號(hào)通路 NF-κB是參與骨骼肌質(zhì)量消耗的重要信號(hào)通路，炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激等均可激活NF-κB信號(hào)通路，進(jìn)而激活蛋白酶水解系統(tǒng)，導(dǎo)致肌肉質(zhì)量和功能損失[18]。在基礎(chǔ)條件下，NF-κB以無(wú)活性狀態(tài)存在于細(xì)胞質(zhì)中并與其抑制蛋白IκBa結(jié)合，炎性因子(如TNF-α)與肌纖維表面的同源受體結(jié)合即可激活NF-κB，使細(xì)胞內(nèi)發(fā)生信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，導(dǎo)致IκB被IκB激酶磷酸化，IκBa降解，NF-κB被釋放并轉(zhuǎn)運(yùn)至細(xì)胞核中，從而調(diào)節(jié)各種炎癥基因的轉(zhuǎn)錄，這是NF-κB激活的經(jīng)典途徑[18]。NF-κB激活后可作用于泛素蛋白連接酶E3，激活蛋白酶水解系統(tǒng)，導(dǎo)致特定肌肉蛋白降解，阻止成肌纖維再生，出現(xiàn)肌肉質(zhì)量大量損失，最終導(dǎo)致骨骼肌功能障礙[19]。Mourkioti等[20]的遺傳學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，抑制NF-κB活性可促進(jìn)骨骼肌再生。因此NF-κB可作為預(yù)防COPD骨骼肌損傷的重要分子靶標(biāo)[19]。

1.3 蛋白水解系統(tǒng) 炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激可通過(guò)調(diào)控轉(zhuǎn)錄因子NF-κB或叉頭轉(zhuǎn)錄因子(FoxO)的表達(dá)而調(diào)控蛋白水解系統(tǒng)，誘發(fā)蛋白降解，導(dǎo)致肌肉萎縮[21]。盡管多種蛋白水解系統(tǒng)參與了骨骼肌收縮蛋白的降解，但UPS是參與肌肉萎縮的主要限速蛋白水解系統(tǒng)[22]。泛素蛋白連接酶E3[Atrogin-1和RING指蛋白1(MuRF1)]是UPS依賴(lài)性蛋白降解的關(guān)鍵因素[23]。FoxO-1和FoxO-3通過(guò)上調(diào)Atrogin-1和MuRF1而調(diào)控UPS系統(tǒng)，最終導(dǎo)致肌肉蛋白降解[24]。在惡病質(zhì)COPD患者的外周肌肉中發(fā)現(xiàn)FoxO-1、FoxO-3、泛素蛋白連接酶E3(肌肉Nedd4蛋白)以及Atrogin-1、MuRF1和總蛋白泛素化水平明顯升高，提示泛素蛋白連接酶E3可能參與了對(duì)肌肉消耗的調(diào)控[21]。慢性炎癥性疾病中蛋白質(zhì)降解除可上調(diào)UPS系統(tǒng)外，還可激活溶酶體途徑、Ca2+依賴(lài)性途徑和半胱天冬酶途徑等[7]。

1.4 CRP CRP是COPD研究中應(yīng)用最廣泛的炎癥生物標(biāo)志物。COPD患者循環(huán)中高CRP水平與股四頭肌力量下降、最大和次最大運(yùn)動(dòng)能力降低，以及病死率增高有關(guān)[7]。CRP被認(rèn)為是與人類(lèi)骨骼肌無(wú)力和消瘦相關(guān)的重要急性期蛋白，雖然其介導(dǎo)骨骼肌功能障礙的分子機(jī)制尚未完全明確，但其水平升高可能通過(guò)刺激靜息能量消耗的獨(dú)立增加而損害肌肉功能[25]。故減少COPD急性加重次數(shù)及CRP的產(chǎn)生能夠減輕骨骼肌耗損。

1.5 其他 有研究發(fā)現(xiàn)，COPD合并骨骼肌功能障礙患者血清IL-6水平隨病情加重而進(jìn)行性升高[26]。骨骼肌本身能夠誘導(dǎo)性地產(chǎn)生促炎細(xì)胞因子如TNF-α、IL-6等，選擇性地作用于骨骼肌中的肌球蛋白并使其蛋白含量降低，這也是惡病質(zhì)出現(xiàn)的標(biāo)志[27]。反復(fù)的炎癥反應(yīng)及應(yīng)激狀態(tài)可激活交感-腎上腺素髓質(zhì)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)，使兒茶酚胺、糖皮質(zhì)激素等升血糖激素分泌增多，出現(xiàn)胰島素抵抗，導(dǎo)致?tīng)I(yíng)養(yǎng)不良，進(jìn)而出現(xiàn)骨骼肌功能障礙[10]。目前炎癥反應(yīng)參與骨骼肌功能障礙的具體信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑尚未完全闡明，但大量研究表明系統(tǒng)性炎癥在骨骼肌功能障礙的發(fā)生發(fā)展中扮演著重要角色，應(yīng)進(jìn)一步加強(qiáng)相關(guān)研究。

2 氧化應(yīng)激與骨骼肌功能障礙

COPD由于氧化-抗氧化失衡，氧化應(yīng)激反應(yīng)增強(qiáng)，導(dǎo)致骨骼肌消耗增加，肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)換加快，同時(shí)降低了骨骼肌最大收縮力量，縮短了肌肉張力持續(xù)的時(shí)間[28]，終末期常合并骨骼肌萎縮，影響運(yùn)動(dòng)耐量和生活質(zhì)量[29]。

2.1 活性氧化物 活性氧自由基(reactive oxygen species，ROS)和活性氮自由基(reactive nitrogen species，RNS)主要由線粒體產(chǎn)生，前者是骨骼肌肌纖維適應(yīng)運(yùn)動(dòng)或廢用狀態(tài)時(shí)參與的信號(hào)通路中的重要信使[30]。短時(shí)間(如數(shù)分鐘)內(nèi)骨骼肌ROS適度增多可激活信號(hào)傳導(dǎo)途徑，控制細(xì)胞對(duì)壓力或損害的反應(yīng)，保護(hù)細(xì)胞免受損害；相反，長(zhǎng)時(shí)間(如數(shù)小時(shí))內(nèi)高水平的ROS可導(dǎo)致信號(hào)通路長(zhǎng)期激活，從而促進(jìn)蛋白水解和潛在的細(xì)胞死亡[31]。

2.1.1 絲裂原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase，MAPK)激活 MAPK家族是ROS與骨骼肌適應(yīng)性之間的重要聯(lián)系之一，可通過(guò)磷酸化調(diào)節(jié)蛋白的激活或失活對(duì)多種細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路進(jìn)行控制[32]。MAPK家族包括3個(gè)典型亞家族：c-Jun氨基末端激酶(JNK)、p38絲裂原活化蛋白激酶(p38MAPK)和細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)激酶1/2(ERK1/2)，三者被ROS激活后可通過(guò)上調(diào)UPS系統(tǒng)使骨骼肌降解增加，且p38MAPK和ERK1/2的激活對(duì)于UPS的上調(diào)似乎更加重要[33]。

2.1.2 NF-κB與FoxO激活 ROS與炎性因子可通過(guò)激活NF-κB轉(zhuǎn)錄因子[34]而上調(diào)MuRF1的表達(dá)，激活UPS途徑，從而加快肌肉萎縮[7]；還可通過(guò)激活FoxO轉(zhuǎn)錄因子升高泛素蛋白連接酶E3(Atrogin-1和MuRF1)的表達(dá)水平，激活UPS途徑，促進(jìn)肌絲蛋白降解[35]，削弱肌肉力量，從而引發(fā)肌肉功能障礙[36]。

2.2 蛋白水解酶激活 氧化應(yīng)激可通過(guò)激活一種或多種蛋白水解途徑[如鈣蛋白酶途徑、半胱天冬酶3(caspase-3)途徑或泛素-蛋白酶體途徑]來(lái)促使肌肉萎縮[37]。

2.2.1 鈣蛋白酶激活 鈣蛋白酶是一類(lèi)細(xì)胞蛋白酶，主要由于胞質(zhì)內(nèi)游離鈣濃度增加而被激活，其激活是使肌肉發(fā)生萎縮的初始和必需步驟[38]。高水平的ROS可抑制肌漿Ca2+-ATPase(即SERCA)的活性并阻止鈣重吸收進(jìn)入肌漿網(wǎng)中[39]，使胞內(nèi)游離鈣的濃度增加，導(dǎo)致鈣蛋白酶激活，從而促進(jìn)肌肉降解。

2.2.2 Caspase-3激活 半胱天冬酶是一個(gè)半胱氨酸蛋白酶家族，目前認(rèn)為多種形式的細(xì)胞死亡最終取決于半胱天冬酶的活化[15]。ROS水平升高可激活多種類(lèi)型細(xì)胞(如骨骼肌)中的caspase-3[40]。Caspase-3激活后能夠促進(jìn)完整的肌動(dòng)蛋白-肌球蛋白復(fù)合物降解，而抑制其活性可延緩由于肌核細(xì)胞凋亡導(dǎo)致的肌肉萎縮和肌核喪失[41]。

2.2.3 上調(diào)UPS系統(tǒng) ROS信號(hào)傳導(dǎo)參與了UPS系統(tǒng)的調(diào)節(jié)。泛素結(jié)合酶E2和泛素蛋白連接酶E3可使泛素綴合到肌肉蛋白質(zhì)上，E3和E2蛋白表達(dá)上調(diào)可促進(jìn)泛素與肌肉蛋白結(jié)合，調(diào)節(jié)肌肉的分解代謝，而ROS可通過(guò)上調(diào)泛素結(jié)合系統(tǒng)，促進(jìn)UPS系統(tǒng)上調(diào)，加速骨骼肌中的蛋白質(zhì)分解代謝[42]。

3 缺氧和(或)高碳酸血癥與骨骼肌功能障礙

長(zhǎng)期慢性缺氧的COPD患者骨骼肌有氧代謝能力下降[43]，全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激增強(qiáng)，骨骼肌功能障礙加重[44]。

3.1 缺氧 COPD患者由于長(zhǎng)期存在阻塞性通氣功能障礙，易出現(xiàn)低氧血癥。缺氧可能通過(guò)以下機(jī)制參與骨骼肌功能障礙：(1)慢性缺氧可通過(guò)激活ERK1/2及肌肉生長(zhǎng)抑制素參與骨骼肌萎縮。ERK1/2及肌肉生長(zhǎng)抑制素均是抑制骨骼肌合成的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子[45]。ERK1/2激活后，可通過(guò)調(diào)節(jié)激活蛋白1(AP-1)、c-Myc和抗凋亡蛋白Bcl-2的轉(zhuǎn)錄活性[46]，加速骨骼肌細(xì)胞凋亡、肌肉萎縮；肌肉生長(zhǎng)抑制素可在活化素Ⅱb型受體誘導(dǎo)下快速激活ERK1/2，協(xié)同誘發(fā)肌萎縮和肌無(wú)力[47]。(2)缺氧誘導(dǎo)因子(HIF)表達(dá)增加。組成HIF-1的亞基HIF-1α(與O2調(diào)節(jié)相關(guān))表達(dá)增加會(huì)限制肌肉再生[48]。HIF可上調(diào)糖酵解酶的表達(dá)增強(qiáng)糖酵解途徑，下調(diào)氧化酶的表達(dá)使腺苷三磷酸產(chǎn)物減少、肌肉酸中毒等，從而導(dǎo)致骨骼肌有氧代謝能力下降，最終出現(xiàn)骨骼肌易疲勞和運(yùn)動(dòng)耐力下降；抗凋亡蛋白Bcl-2家族成員可通過(guò)與Beclin1形成抑制復(fù)合體(Bcl-2/Beclin1)增加凋亡耐受力，抑制自噬[49]，而HIF可激活促凋亡基因BNIP3和NIX(BNIP3L)的表達(dá)，抑制Bcl-2/Beclin1的功能，導(dǎo)致肌細(xì)胞凋亡、肌肉萎縮[50]。(3)上調(diào)DNA損傷反應(yīng)調(diào)節(jié)基因-1(REDD-1)mRNA的表達(dá)。REDD-1能抑制調(diào)控細(xì)胞生長(zhǎng)的哺乳動(dòng)物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號(hào)通路，加快肌蛋白分解并抑制其合成[51]。(4)COPD患者長(zhǎng)期慢性缺氧會(huì)通過(guò)激活TNF-α系統(tǒng)等增強(qiáng)全身炎癥反應(yīng)、誘導(dǎo)ROS形成，從而增強(qiáng)氧化應(yīng)激、誘導(dǎo)肌抑制素高表達(dá)等，最終加重對(duì)骨骼肌功能的損害[7,44]。(5)低氧通過(guò)抑制低糖類(lèi)肌醇3-激酶(PI3K)/Akt/mTOR途徑來(lái)抑制肌源性分化[52]。(6)Bhlhe40(又稱(chēng)DEC1、STRA13、SHARP2和Bhlhe2)屬于基本螺旋-環(huán)-螺旋家族，作為轉(zhuǎn)錄阻遏物，參與細(xì)胞增殖、凋亡、脂肪形成等，其過(guò)表達(dá)可抑制肌源性分化；作為一種低氧調(diào)節(jié)因子，低氧通過(guò)獨(dú)立于HIF-1α的p53信號(hào)通路導(dǎo)致其過(guò)表達(dá)，從而降低MyoD的轉(zhuǎn)錄活性而抑制肌源性分化[53]。

3.2 高碳酸血癥 肺氣腫及阻塞性肺病的加重可引起高碳酸血癥。在慢性高碳酸血癥小鼠中觀察到，單個(gè)比目魚(yú)肌和趾長(zhǎng)伸肌(EDL)肌肉的重量以及握力測(cè)試評(píng)分中的力量產(chǎn)生能力均有所降低；將體外培養(yǎng)的肌管暴露于高碳酸血癥環(huán)境中2 d，肌管橫向最大直徑隨時(shí)間延長(zhǎng)而減小，提示高碳酸血癥對(duì)骨骼肌的影響可能集中在肌肉的大小而不是細(xì)胞代謝方面[54]。故臨床應(yīng)早期糾正COPD患者的缺氧及CO2潴留，以避免骨骼肌損害及呼吸衰竭的發(fā)生。

4 營(yíng)養(yǎng)不良與骨骼肌功能障礙

營(yíng)養(yǎng)不良可直接導(dǎo)致肌肉體積縮小、肌肉消耗增加，從而出現(xiàn)肌無(wú)力[55]。COPD由于長(zhǎng)期存在炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、過(guò)度通氣等導(dǎo)致機(jī)體出現(xiàn)高分解代謝狀態(tài)，缺氧、膈肌下移等導(dǎo)致胃腸道淤血，抗生素、茶堿等藥物使用引發(fā)的胃腸菌群失調(diào)，以及酸中毒、電解質(zhì)紊亂等因素影響營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)的消化吸收[56]，使機(jī)體逐漸出現(xiàn)負(fù)氮平衡，大量消耗脂肪及蛋白質(zhì)，表現(xiàn)為體重下降和肌肉萎縮。這可以解釋臨床慢性呼吸系統(tǒng)疾病患者多表現(xiàn)為消瘦體形這一現(xiàn)象，且消瘦越明顯肌力越弱。故COPD患者平時(shí)應(yīng)注重優(yōu)質(zhì)蛋白等營(yíng)養(yǎng)的攝入，以保證骨骼肌肌纖維來(lái)源，減少損耗。

5 廢用與骨骼肌功能障礙

COPD引起肌肉功能障礙的另一種解釋可能與運(yùn)動(dòng)量減少有關(guān)。COPD患者常因呼吸困難導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)受限，長(zhǎng)期久坐久臥會(huì)出現(xiàn)肌肉廢用性萎縮，以及各種原因?qū)е碌墓趋兰『膿p而出現(xiàn)多種適應(yīng)性變化，通常稱(chēng)為“肌肉骨骼退化”，主要包括Ⅰ型纖維比例和氧化酶能力降低、骨骼肌纖維萎縮、肌毛細(xì)血管數(shù)量減少，以及肌肉的耐力和力量降低[57]。骨骼肌退化的嚴(yán)重程度很大程度上取決于肌肉之前的形態(tài)學(xué)和生化特性，以及目前廢用的原因和持續(xù)時(shí)間。但骨骼肌具有顯著的可塑性，在充分的體育鍛煉后，廢用引起的肌肉變化通常是可逆的[58]。

6 肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)換與骨骼肌功能障礙

COPD患者常存在骨骼肌肌肉纖維成分由Ⅰ型(氧化性，慢肌纖維，耐疲勞)轉(zhuǎn)變?yōu)棰蛐?糖酵解性，快肌纖維，不耐疲勞)[59]，這種肌纖維類(lèi)型的變化可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)能力下降，且Ⅱ型纖維通常更容易萎縮，加速肌肉消耗[60]。

7 其他機(jī)制與骨骼肌功能障礙

7.1 肌核結(jié)構(gòu)域 近年來(lái)，有研究提出了骨骼肌“肌核結(jié)構(gòu)域”的概念[7]。由于骨骼肌的多核性質(zhì)，肌纖維的細(xì)胞質(zhì)由多個(gè)核共享，每個(gè)核被認(rèn)為可調(diào)節(jié)特定體積肌質(zhì)(肌核結(jié)構(gòu)域)蛋白質(zhì)的表達(dá)。肌核結(jié)構(gòu)域的大小相對(duì)恒定，通過(guò)肌核增生或凋亡可實(shí)現(xiàn)肌纖維的生長(zhǎng)和萎縮[61]。慢性炎癥相關(guān)疾病患者常出現(xiàn)肌核增生與凋亡的不平衡，從而導(dǎo)致肌肉萎縮。COPD患者無(wú)論體重是否減輕，均存在肌核凋亡[62]。

7.2 胰島素樣生長(zhǎng)因子-1(IGF-1)/Akt信號(hào)途徑IGF-1/Akt信號(hào)級(jí)聯(lián)反應(yīng)是肌肉合成代謝和肥大的重要途徑[23]。IGF-1與其受體結(jié)合可啟動(dòng)信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)級(jí)聯(lián)反應(yīng)，從而促進(jìn)mRNA翻譯，增加蛋白質(zhì)的合成[7]。研究發(fā)現(xiàn)，COPD惡病質(zhì)患者肌肉IGF-1水平以及慢性阻塞性肺疾病急性加重期(AECOPD)患者肌肉和血清IGF-1水平均降低[21]，與肌肉質(zhì)量變化(降低)一致[63]，其分子機(jī)制可能為骨骼肌細(xì)胞與炎性細(xì)胞因子(TNF-α和IL-1β)共同誘導(dǎo)骨骼肌抵抗IGF-1，使受體附近的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)受損，從而導(dǎo)致蛋白質(zhì)合成減少[7]，但具體分子機(jī)制尚待闡明。另有研究發(fā)現(xiàn)，COPD患者IGF-1 mRNA表達(dá)增加，但Akt磷酸化水平并未改變，提示IGF-1/Akt信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)軸受損[60]。

7.3 肌肉生長(zhǎng)抑制素 肌肉萎縮的COPD患者循環(huán)及下肢肌肉中肌肉生長(zhǎng)抑制素水平升高，且與股四頭肌質(zhì)量、力量和耐力呈負(fù)相關(guān)[60,64]。肌肉生長(zhǎng)抑制素可能通過(guò)抑制肌肉轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)因子(MyoD)來(lái)抑制成肌細(xì)胞增殖，從而抑制肌肉合成；還可通過(guò)抑制IGF/Akt途徑來(lái)抑制合成代謝信號(hào)，從而誘導(dǎo)肌肉萎縮[21]。

7.4 自噬-溶酶體(autophagy-lysosome，AL)途徑AL途徑是一種蛋白水解途徑[65]，通過(guò)消除蛋白質(zhì)聚集體和受損的細(xì)胞器而促使肌肉維持穩(wěn)態(tài)[66]。在COPD患者的骨骼肌中，自噬增強(qiáng)并參與肌肉重塑，導(dǎo)致肌肉萎縮[67]。

8 總結(jié)與展望

骨骼肌功能障礙是COPD相關(guān)的肺外并發(fā)癥之一，起病隱匿，可對(duì)患者的預(yù)后造成顯著影響，但既往研究未能給予足夠的重視。近年來(lái)越來(lái)越多的研究表明COPD是一種全身性疾病，骨骼肌功能障礙應(yīng)被視為系統(tǒng)性疾病的一種表現(xiàn)。

COPD患者骨骼肌消瘦主要包括兩個(gè)方面：一是蛋白質(zhì)水平，蛋白質(zhì)合成與降解失衡可促進(jìn)肌肉分解代謝；二是細(xì)胞水平，肌纖維中核凋亡與再生失衡可能導(dǎo)致骨骼肌質(zhì)量的喪失。炎癥反應(yīng)和氧化應(yīng)激主要通過(guò)激活轉(zhuǎn)錄因子NF-κB和FoxO來(lái)激活泛素蛋白連接酶E3(Atrogin-1和MuRF1)而上調(diào)UPS系統(tǒng)，導(dǎo)致骨骼肌降解，還可通過(guò)激活其他蛋白水解酶如鈣蛋白酶及caspase-3來(lái)促使肌肉萎縮。氧化應(yīng)激也可通過(guò)激活MAPK來(lái)上調(diào)UPS系統(tǒng)，參與骨骼肌降解。慢性缺氧主要通過(guò)增加HIF的表達(dá)，激活ERK1/2及肌肉生長(zhǎng)抑制素，以及抑制mTOR信號(hào)通路等導(dǎo)致肌細(xì)胞凋亡、肌肉萎縮；同時(shí)通過(guò)增強(qiáng)全身炎癥反應(yīng)及氧化應(yīng)激等加重對(duì)骨骼肌功能的損害。此外，各種病理因素導(dǎo)致肌肉生長(zhǎng)抑制素水平升高、自噬溶酶體途徑被激活及IGF-1/Akt信號(hào)途徑抑制，從而介導(dǎo)細(xì)胞凋亡及骨骼肌蛋白水解。同時(shí)營(yíng)養(yǎng)不良、廢用及肌纖維類(lèi)型轉(zhuǎn)換等均參與了骨骼肌功能障礙的發(fā)生。盡管具體分子機(jī)制仍未闡明，但多項(xiàng)研究提示無(wú)論COPD患者肺部病變程度如何，均可通過(guò)干預(yù)上述分子機(jī)制改善骨骼肌功能障礙，達(dá)到緩解臨床癥狀以及提高運(yùn)動(dòng)耐力和生活質(zhì)量的效果。

目前COPD并發(fā)骨骼肌功能障礙治療方面的探索主要包括以下幾個(gè)方面：(1)作為慢性呼吸系統(tǒng)疾病的一種干預(yù)手段，肺康復(fù)尤其是上下肢鍛煉治療受到了重視。有研究發(fā)現(xiàn)，運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練可通過(guò)刺激骨骼肌機(jī)械敏感的信號(hào)通路而促進(jìn)COPD骨骼肌肌原蛋白肥大，致使肌源性細(xì)胞與肌纖維融合[68]。全球慢性阻塞性肺疾病防治策略(2020版)指出，在藥物治療的基礎(chǔ)上配合肺康復(fù)，可能對(duì)改善骨骼肌功能及緩解COPD患者的臨床癥狀有利。(2)目前藥物治療骨骼肌功能障礙仍處于基礎(chǔ)探索階段。有研究發(fā)現(xiàn)，抗氧化劑抗壞血酸、3-甲基腺嘌呤(3-MA)自噬抑制劑可通過(guò)減輕氧化應(yīng)激而治療骨骼肌功能障礙[69]；有關(guān)合成代謝的藥物如生長(zhǎng)激素促分泌劑、促進(jìn)肌肉收縮的鈣敏化劑及磷酸二酯酶4(PDE-4)抑制劑等可抑制COPD惡病質(zhì)患者的肌肉蛋白水解[70-71]。但藥物治療骨骼肌功能障礙的相關(guān)研究較少，證據(jù)不足，療效未被確證，后期仍需要進(jìn)行多中心大樣本的臨床研究深入探討。

目前研究存在以下不足：(1)炎癥反應(yīng)、氧化應(yīng)激、缺氧及蛋白水解系統(tǒng)等在骨骼肌功能障礙中起著重要作用，但具體分子機(jī)制尚未完全闡明，且每一種理論都不足以完全解釋骨骼肌功能障礙發(fā)生的分子機(jī)制；目前研究多為動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究，缺乏臨床研究。(2)大部分研究限定于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)靜態(tài)研究，缺乏動(dòng)態(tài)觀察。針對(duì)疾病不同階段的骨骼肌功能障礙進(jìn)行縱向動(dòng)態(tài)追蹤研究，探索疾病不同階段與骨骼肌功能障礙嚴(yán)重程度的相關(guān)性，可為早期骨骼肌功能障礙的發(fā)現(xiàn)提供前瞻性依據(jù)。(3)骨骼肌功能障礙測(cè)評(píng)方式尚未統(tǒng)一，目前主要從超聲、有創(chuàng)活檢及運(yùn)動(dòng)耐力表現(xiàn)推測(cè)，缺乏科學(xué)依據(jù)，其客觀無(wú)創(chuàng)、易于操作的測(cè)評(píng)方法尚未確定，對(duì)嚴(yán)重程度的劃分標(biāo)準(zhǔn)缺乏指導(dǎo)意義。

綜上所述，COPD合并骨骼肌功能障礙的現(xiàn)象普遍存在，嚴(yán)重影響患者的運(yùn)動(dòng)耐力及生活質(zhì)量，與不良預(yù)后密切相關(guān)，但目前缺少有效的干預(yù)手段。COPD并發(fā)骨骼肌功能障礙是一個(gè)由多種病理因素誘發(fā)、多種分子機(jī)制通路參與的復(fù)雜過(guò)程，炎癥、氧化應(yīng)激、缺氧及高碳酸血癥等誘發(fā)蛋白分解，加速細(xì)胞凋亡，任何一種單因素均不能完全解釋其發(fā)生，未來(lái)仍需進(jìn)一步探索COPD并發(fā)骨骼肌功能障礙的分子機(jī)制，尋求有效的防治方法，以提高患者運(yùn)動(dòng)耐力，提高生活質(zhì)量并改善長(zhǎng)期預(yù)后。