新型冠狀病毒感染與糖尿病的研究進(jìn)展

杜玥,梅齊建

長(zhǎng)江航運(yùn)總醫(yī)院老年病科(湖北武漢 430071)

新型冠狀病毒是繼2002年嚴(yán)重急性呼吸綜合征相關(guān)冠狀病毒(SARS-CoV)和2012年中東呼吸道綜合征病毒(MERS-CoV)后，第3種在人類(lèi)中引起暴發(fā)流行的冠狀病毒。世界衛(wèi)生組織及國(guó)家衛(wèi)生健康委員會(huì)將其引發(fā)的疾病命名為新型冠狀病毒肺炎(coronavirus disease 2019，COVID-19)，目前已在全球范圍內(nèi)大流行，對(duì)全球公共衛(wèi)生安全及經(jīng)濟(jì)生活都造成了巨大威脅。糖尿病在全世界范圍內(nèi)有著較高的發(fā)病率和致死率，糖尿病和感染的關(guān)系早已被臨床所認(rèn)識(shí)，多種臨床研究發(fā)現(xiàn)，感染、尤其是流感和肺炎，在2型糖尿病(T2DM)患者中比較常見(jiàn)，并且病情進(jìn)展迅速，預(yù)后不佳[1-2]。本文旨在探討新型冠狀病毒感染與糖尿病的相關(guān)性，以及對(duì)其可能的生理機(jī)制作一綜述，為臨床治療及改善預(yù)后提供依據(jù)。

1 COVID-19與糖尿病的相關(guān)性

糖尿病和未控制的高血糖被確定為不同病毒感染患者嚴(yán)重程度和死亡的顯著預(yù)測(cè)因子，包括2009年大流行的甲型H1N1流感[3]、SARS-CoV[4]和MERS-CoV[5]。在新型冠狀病毒流行中，來(lái)自中國(guó)[6]和意大利[7]的報(bào)告均顯示，糖尿病患者其重癥COVID-19的發(fā)病率和病死率均較高。多項(xiàng)流行病學(xué)研究提示，糖尿病和其他合并癥在COVID-19患者中很常見(jiàn)，是COVID-19患者發(fā)病率和病死率的顯著預(yù)測(cè)因素。Singh等[8]對(duì)10項(xiàng)關(guān)于COVID-19患者合并癥特征的研究進(jìn)行匯總發(fā)現(xiàn)，高血壓、糖尿病和心血管疾病的患病率分別為21%、11%和7%。同樣，Yang等[9]通過(guò)一項(xiàng)包含46 248例COVID-19患者的薈萃分析得出，在COVID-19患者中高血壓、糖尿病和心血管疾病的患病率分別為17%、8%和5%，糖尿病是COVID-19患者入住重癥監(jiān)護(hù)室或行有創(chuàng)通氣或死亡的獨(dú)立預(yù)測(cè)因素(OR=1.59，95%CI：1.03～2.45)，與COVID-19嚴(yán)重程度明顯相關(guān)。中國(guó)疾病預(yù)防控制中心流行病學(xué)工作組對(duì)20 982例COVID-19患者進(jìn)行了調(diào)查，結(jié)果顯示高血壓、糖尿病和心血管疾病的患病率分別接近13%、5%和4%[10]，且糖尿病患者重度COVID-19的OR值為2.07，95%CI:0.89～4.82。Onder等[11]的一項(xiàng)意大利研究發(fā)現(xiàn)，在355例因COVID-19入院的患者中，近36%的患者患糖尿病，近43%的患者患有心血管疾病。同樣，Bhatraju等[12]在一項(xiàng)有24例美國(guó)患者的小型研究報(bào)道，58.0%的COVID-19患者與糖尿病相關(guān)。Wang等[13]在一項(xiàng)138例患者的研究發(fā)現(xiàn)，72%的COVID-19患者伴有合并癥(包括糖尿病)需要入住ICU，而無(wú)合并癥的患者為37%。Wu等[14]對(duì)201例COVID-19患者分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患者患急性呼吸窘迫呼吸綜合征(ARDS)的風(fēng)險(xiǎn)比(HR)為2.34(95%CI：1.35～4.05；P=0.002)。盡管糖尿病與COVID-19患者預(yù)后不佳相關(guān)，但糖尿病患者對(duì)新型冠狀病毒的易感性可能并不更高。有研究表明，糖尿病在病毒感染人群的患病率與一般人群的大致相同，甚至略低[15]。對(duì)12項(xiàng)2 108例中國(guó)COVID-19患者研究進(jìn)行薈萃分析發(fā)現(xiàn)，糖尿病患病率為10.3%[15]，與2013年報(bào)告的全國(guó)患病率10.9%[16]相似。意大利一項(xiàng)對(duì)146例新型冠狀病毒感染患者進(jìn)行的研究發(fā)現(xiàn)了同樣的模式，這些患者中糖尿病的患病率為8.9%(平均年齡65.3歲)，而在55～75歲人群中為11.0%(平均年齡65歲)[17]。

2 新型冠狀病毒感染合并糖尿病的可能機(jī)制

病毒進(jìn)入宿主細(xì)胞是跨種屬傳播的基本組成部分，尤其是對(duì)于冠狀病毒。宿主暴露于病毒后，所有冠狀病毒通過(guò)Spike蛋白與表達(dá)特異性受體的細(xì)胞結(jié)合。與靶細(xì)胞結(jié)合后，宿主細(xì)胞蛋白酶裂解加標(biāo)，使病毒進(jìn)入并復(fù)制[18]。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶2(ACE2)已被確定為SARS-CoV和新型冠狀病毒的主要受體之一，ACE2廣泛表達(dá)于呼吸道(尤其是Ⅱ型肺細(xì)胞)、心臟、腎臟、腸道、腦神經(jīng)元、動(dòng)靜脈內(nèi)皮、免疫細(xì)胞和胰腺[18]。糖尿病與ACE2的表達(dá)減少相關(guān)，在正常生理?xiàng)l件下，ACE2將血管緊張素Ⅱ和少量血管緊張素Ⅰ降解為較小的肽，分別為血管緊張素(1-7)和血管緊張素(1-9)。肺部ACE2/Ang(1-7)系統(tǒng)發(fā)揮強(qiáng)效抗炎和抗氧化作用，已知ACE2可預(yù)防致死性禽流感H5N1感染[19]。因此，ACE2在糖尿病患者中的低表達(dá)可能解釋了COVID-19嚴(yán)重肺損傷和ARDS發(fā)生率的增加。

既往有研究表明，病毒性肺炎患者在連續(xù)使用ACE抑制劑(ACEI)和血管緊張素受體阻滯劑(ARB)后病死率下降，減少了氣管插管的概率。這些藥物被認(rèn)為具有顯著的免疫調(diào)節(jié)作用，通過(guò)減少細(xì)胞因子來(lái)降低肺部和全身炎癥反應(yīng)[20]，因此被廣泛用于糖尿病和高血壓患者?？紤]到ACE2是新型冠狀病毒的功能性受體，且ACEI和ARB可增加其水平，有學(xué)者認(rèn)為這些藥物可能對(duì)COVID-19患者的結(jié)局產(chǎn)生負(fù)面影響[21]。相反，一些人主張ACEI和ARB可能更有益[22]。將SARS-CoV的Spike蛋白注入小鼠體內(nèi)可降低ACE2的表達(dá)水平，加重肺損傷，這種情況可通過(guò)阻斷腎素-血管緊張素通路而減弱[23]。然而，對(duì)112例COVID-19并心血管疾病患者進(jìn)行的回顧性分析未顯示ACEI/ARB藥物治療對(duì)生存率的影響存在顯著差異[24]。與ACEI和ARB相似，布洛芬和噻唑烷二酮類(lèi)藥物也可導(dǎo)致ACE2水平升高[25]，從而產(chǎn)生關(guān)于這些藥物在COVID-19患者中的安全性問(wèn)題。一項(xiàng)中國(guó)研究比較了39例既往未接受類(lèi)固醇治療的SARS-CoV患者與39例健康組對(duì)照，結(jié)果顯示39例SARS-CoV患者中有20例在住院期間發(fā)生了糖尿病。免疫染色后發(fā)現(xiàn)ACE2在胰島中高表達(dá)，表明SARS-CoV可能損傷胰島并引起急性胰島素依賴(lài)性糖尿病[26]。因此，提示COVID-19患者可能存在胰腺損傷，可能導(dǎo)致糖尿病受試者的結(jié)局較差。

COVID-19還可導(dǎo)致糖尿病患者胰島素抵抗(尤其是肥胖人群)惡化，血糖控制惡化，這是通過(guò)SARS-CoV介導(dǎo)的胰腺β細(xì)胞損傷來(lái)引起的，因?yàn)锳CE2也在胰腺上表達(dá)[18]。通過(guò)免疫組化和原位雜交已在SARS死亡患者的胰腺中鑒定出SARS-CoV[27]。此外，SARS-CoV可增加血清中胎球蛋白A(與胰島素敏感性受損相關(guān))的水平[28]，新型冠狀病毒是否可導(dǎo)致胎球蛋白A升高需要探索。另外，COVID-19通常與低鉀血癥相關(guān)，這歸因于肺ACE2下調(diào)、血管緊張素Ⅱ降解減少和醛固酮分泌增加，低鉀血癥反過(guò)來(lái)又會(huì)加重Ⅰ型糖尿病和T2DM患者的血糖控制[29]。

糖尿病是一種慢性炎癥性疾病，其特征為細(xì)胞因子反應(yīng)不當(dāng)和過(guò)度，研究表明糖尿病患者血清促炎細(xì)胞因子包括白細(xì)胞介素-6(IL-6)、腫瘤壞死因子-α(TNF-α)、單核細(xì)胞趨化蛋白-1(MCP-1)、C反應(yīng)蛋白水平較非糖尿病患者的明顯升高[30]，這表明糖尿病患者更容易發(fā)生炎癥因子風(fēng)暴，最終導(dǎo)致ARDS、休克和COVID-19快速惡化。糖尿病患者感染新型冠狀病毒可能會(huì)觸發(fā)更高的應(yīng)激反應(yīng)，釋放更多的升血糖激素，如糖皮質(zhì)激素和兒茶酚胺，進(jìn)一步導(dǎo)致胰島素敏感性降低，進(jìn)而血糖水平升高和血糖變異性異常。高血糖和胰島素抵抗除了刺激產(chǎn)生介導(dǎo)組織炎癥的黏附分子外，還促進(jìn)糖基化終產(chǎn)物(AGEs)和促炎性細(xì)胞酶的合成增加，這種炎癥過(guò)程可能是導(dǎo)致更嚴(yán)重感染的潛在機(jī)制[31]。

在T2DM中，除了之前討論的明顯炎癥過(guò)程外，凝血和纖溶之間發(fā)生失衡，凝血因子水平升高，纖溶系統(tǒng)受到相對(duì)抑制。研究表明，伴有糖尿病的COVID-19患者的D-二聚體水平高于非糖尿病的患者[30]；可能意味著凝血系統(tǒng)的過(guò)度激活。在血液高凝狀態(tài)下，COVID-19中凝血級(jí)聯(lián)反應(yīng)的過(guò)度激活可導(dǎo)致致死性血栓栓塞并發(fā)癥最終死亡。胰島素抵抗和T2DM均與內(nèi)皮功能障礙、血小板聚集和活化增強(qiáng)有關(guān)[32]。

一項(xiàng)來(lái)自武漢的回顧性研究報(bào)道，約10%的T2DM并COVID-19患者至少發(fā)生一次低血糖(<3.9 mmol/L)[33]。已證明低血糖可動(dòng)員促炎性單核細(xì)胞生成并增強(qiáng)血小板反應(yīng)性，導(dǎo)致糖尿病患者的心血管死亡率升高[31]。然而，尚不清楚高血糖或低血糖是否能改變新型冠狀病毒毒力，或病毒本身是否會(huì)干擾胰島素分泌或血糖控制。

最近的一項(xiàng)研究表明，新型冠狀病毒的非結(jié)構(gòu)蛋白攻擊血紅蛋白的β1鏈，導(dǎo)致鐵和卟啉解離，從而損害血紅蛋白攜帶氧氣的能力，并且新型冠狀病毒與糖化血紅蛋白結(jié)合的頻率可能高于非糖化血紅蛋白[34]。

一些免疫缺陷與高血糖相關(guān)，血糖控制不佳時(shí)，固有免疫系統(tǒng)(新型冠狀病毒的第一道防線)受損，淋巴細(xì)胞對(duì)各種刺激的增殖反應(yīng)受到抑制，單核/巨噬細(xì)胞和中性粒細(xì)胞功能受損，在糖尿病患者中也發(fā)現(xiàn)了異常遲發(fā)型超敏反應(yīng)和補(bǔ)體激活功能障礙[35]。

體外研究表明，流感病毒在高濃度葡萄糖中的肺上皮細(xì)胞其感染和復(fù)制顯著增加，表明高糖血癥可增強(qiáng)體內(nèi)病毒復(fù)制。動(dòng)物模型發(fā)現(xiàn)，肺結(jié)構(gòu)變化與糖尿病相關(guān)，如血管通透性增加和肺泡上皮塌陷。另一方面，糖尿病患者通常表現(xiàn)為用力肺活量(FVC)和1秒用力呼氣量(FEV1)顯著降低，這與血糖水平升高相關(guān)[36]。

3 COVID-19患者藥物應(yīng)用對(duì)血糖的影響

在COVID-19合并糖尿病的藥物治療方面，一些研究發(fā)現(xiàn)，羥氯喹可改善失代償性、難治性糖尿病患者的血糖控制[37]。既往羥氯喹廣泛用于治療瘧疾和自身免疫性疾病，也被報(bào)道為一種潛在的廣譜抗病毒藥物。國(guó)內(nèi)一項(xiàng)納入100多例患者的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示，氯喹在縮短肺炎病程、抑制肺炎加重、促進(jìn)病毒陰轉(zhuǎn)和放射學(xué)改善方面優(yōu)于對(duì)照組，且無(wú)嚴(yán)重不良反應(yīng)[38]。在印度，它甚至被批準(zhǔn)作為口服兩種降糖藥物仍未達(dá)標(biāo)患者的輔助治療藥物。最近的一項(xiàng)研究表明，該藥物可控制新型冠狀病毒體外感染。在動(dòng)物模型中，細(xì)胞內(nèi)胰島素降解減少和胰島素蓄積增加也被確定為羥氯喹的可能作用。已明確氯喹可增加C肽反應(yīng)，可能有助于改善胰腺β細(xì)胞功能[39]。氯喹除了具有免疫調(diào)節(jié)和抗炎作用外，還可增加胞內(nèi)體pH值，干擾SARS-CoV細(xì)胞受體的糖基化，從而阻斷病毒感染[40]。鑒于先前報(bào)告的氯喹/羥氯喹對(duì)葡萄糖代謝的影響，糖尿病合并COVID-19患者應(yīng)慎用該藥物。

皮質(zhì)類(lèi)固醇對(duì)COVID-19的影響也在研究中，皮質(zhì)類(lèi)固醇抑制肺部炎癥的同時(shí)，還可抑制免疫和病原體清除。在SARS-CoV感染中，肺組織學(xué)顯示炎癥和彌漫性肺泡損傷，因此廣泛使用了皮質(zhì)類(lèi)固醇，但后來(lái)發(fā)現(xiàn)病毒RNA清除延遲，病死率和并發(fā)癥發(fā)生率增加[41]。當(dāng)疑似新型冠狀病毒感染時(shí)，世界衛(wèi)生組織關(guān)于重度急性呼吸道感染臨床管理的中期指南建議不要在臨床試驗(yàn)之外使用皮質(zhì)類(lèi)固醇[42]?？紤]到皮質(zhì)類(lèi)固醇的升血糖效應(yīng)和對(duì)免疫應(yīng)答的影響，將糖尿病患者納入COVID-19中評(píng)估皮質(zhì)類(lèi)固醇安全性和療效的試驗(yàn)應(yīng)特別謹(jǐn)慎，盡管會(huì)出現(xiàn)血糖升高，但不應(yīng)忽視藥物治療、病毒發(fā)病機(jī)制和糖尿病典型代謝紊亂之間相互作用導(dǎo)致低血糖發(fā)作的可能性。

還有研究表明，二肽基肽酶-4(DPP-4)是MERS-CoV的主要受體[43]。由于DPP-4抑制劑在全球范圍內(nèi)通常用于治療糖尿病，因此未來(lái)的研究應(yīng)探索DPP-4是否也可作為新型冠狀病毒的受體進(jìn)而對(duì)COVID-19有潛在的治療作用。

在COVID-19中，大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)抗生素可增加糖尿病患者發(fā)生血糖異常的風(fēng)險(xiǎn)[44]。洛匹那韋、利托那韋、達(dá)蘆那韋均屬于蛋白酶抑制劑，能阻斷病毒進(jìn)入細(xì)胞，并延長(zhǎng)糖皮質(zhì)激素的半衰期，這類(lèi)藥物可能導(dǎo)致高血糖癥[45]。干擾素b1屬于一種細(xì)胞因子，刺激固有抗病毒免疫，但可導(dǎo)致自身免疫性胰島B細(xì)胞損傷，進(jìn)而促發(fā)或惡化糖尿病[46]。