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    足細(xì)胞基因與激素抵抗性腎病綜合征的研究進(jìn)展

    2021-03-28 12:48:04張媛媛馮明瞾畢凌云
    中國(guó)婦幼健康研究 2021年11期
    關(guān)鍵詞:細(xì)胞骨架肌動(dòng)蛋白腎小球

    張媛媛,馮明瞾,余 雨,畢凌云

    (新鄉(xiāng)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院兒科,河南 衛(wèi)輝 453100)

    腎小球?yàn)V過(guò)屏障主要由血管內(nèi)皮細(xì)胞、腎小球基底膜和足細(xì)胞組成,其中任一組分的結(jié)構(gòu)或功能改變,都可使腎小球?yàn)V過(guò)功能受損[1]。其中足細(xì)胞是腎小球?yàn)V過(guò)屏障的最后一道防線,編碼足細(xì)胞的基因突變后??蓪?dǎo)致激素抵抗性腎病綜合征(steroid-resistant nephrotic syndrome,SRNS)的發(fā)生,尤其是裂孔隔膜相關(guān)基因、細(xì)胞骨架相關(guān)基因、線粒體蛋白相關(guān)基因、核蛋白相關(guān)基因等突變[2]。本文將對(duì)足細(xì)胞基因突變?cè)赟RNS發(fā)病中的作用進(jìn)行闡述。

    1足細(xì)胞裂孔隔膜相關(guān)基因

    裂孔隔膜(slit diaphragm,SD)是腎小球?yàn)V過(guò)膜的組成部分,許多蛋白質(zhì)分子分布于此,如Nephrin、Podocin、CD2AP等,上述蛋白可構(gòu)成復(fù)合體,將SD連接至足細(xì)胞肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架,參與濾過(guò)膜相關(guān)的信號(hào)傳導(dǎo)[2]。

    1.1 NPHS1

    NPHS1位于染色體19q13.1,有29個(gè)外顯子,編碼跨膜蛋白Nephrin[3]。Nephrin定位于足細(xì)胞SD上,是免疫球蛋白超家族成員,其胞內(nèi)段與細(xì)胞骨架蛋白結(jié)合以維持足突的正常形態(tài);相鄰Nephrin蛋白的胞外段可通過(guò)二硫鍵結(jié)合,除維持足突正常形態(tài)外,還可在建立足突間細(xì)胞連接、維持濾過(guò)屏障正常功能等方面起關(guān)鍵作用。NPHS1突變可引起功能性Nephrin缺失,導(dǎo)致SD功能異常及機(jī)械屏障受損。突變型NPHS1是芬蘭型先天性腎病綜合征(congenital nephrotic syndrome of the Finnish type,CNF)的致病基因,嬰兒期檢出率最高[4],其突變方式多樣,有錯(cuò)義突變、剪接位點(diǎn)突變、無(wú)義突變等,CNF系常染色體隱性遺傳,此類患兒通常早產(chǎn),出生時(shí)胎盤(pán)重量常大于出生體重的25%,生后不久即有低蛋白血癥、高脂血癥、腹脹及水腫等表現(xiàn),部分甚至在胎兒期即可有大量蛋白尿。其腎活檢可見(jiàn)近端小管囊性擴(kuò)張和進(jìn)行性系膜硬化。糖皮質(zhì)激素(glucocorticoid,GC)及免疫抑制劑通常對(duì)該病無(wú)效,腎移植是其唯一有效的治療方式[5]。

    1.2 NPHS2

    NPHS2位于染色體lq25.2,有8個(gè)外顯子,編碼Podocin。Podocin是足細(xì)胞SD區(qū)足突細(xì)胞膜上的寡聚體,可增強(qiáng)Nephrin的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo),是維持腎小球正常濾過(guò)功能的關(guān)鍵分子之一。NPHS2突變?cè)?~18歲的SRNS群體中檢出率高,中國(guó)兒童散發(fā)性SRNS中NPHS2突變率約為4.3%[4]。該病NPHS2系常染色體隱性遺傳,其經(jīng)典表型是早發(fā)的“多重耐藥性”腎病綜合征,嚴(yán)重程度通常較NPHS1突變者輕。早期腎活檢常表現(xiàn)為腎小球微小病變(minimal change disease,MCD),晚期多表現(xiàn)為局灶性節(jié)段性腎小球硬化(focal segmental glomurular sclerosis,F(xiàn)SGS),部分患者可進(jìn)展為終末期腎病(end stage renal disease,ESRD),腎移植后的復(fù)發(fā)率非常低[6]。

    1.3 CD2AP

    CD2AP定位于染色體6p12.3,有18個(gè)外顯子,可編碼屬于免疫球蛋白超家族中的跨膜蛋白CD2AP,是SD的重要組分。該蛋白與Nephrin、Podocin結(jié)合后,參與SD的信號(hào)傳導(dǎo)。CD2AP缺失的小鼠在2~3周齡時(shí)會(huì)出現(xiàn)蛋白尿,并由于腎衰竭而在6~7周齡時(shí)死亡[7],揭示了該基因在腎小球?yàn)V過(guò)屏障中的重要作用。后續(xù)多項(xiàng)研究顯示CD2AP表達(dá)下調(diào)及其結(jié)構(gòu)的變化可引起SD結(jié)構(gòu)改變,并出現(xiàn)足細(xì)胞融合、足細(xì)胞由基底膜脫落、足細(xì)胞增殖障礙等病變,進(jìn)而導(dǎo)致持續(xù)性不可逆性蛋白尿的發(fā)生。CD2AP基因隱性突變可引起FSGS[8],但多見(jiàn)于非裔美國(guó)人。此類患者不僅對(duì)糖皮質(zhì)激素抵抗,對(duì)環(huán)磷酰胺、環(huán)孢素(cyclosporine,CyA)等藥物的治療反應(yīng)亦差。

    1.4 PLCE1

    PLCE1位于染色體10q23,有33個(gè)外顯子,編碼磷脂酶C家族的PLCε1。PLCε1在腎臟毛細(xì)血管袢形成早期即有高表達(dá),如該蛋白表達(dá)異常,腎小球發(fā)育將止于毛細(xì)血管袢階段,導(dǎo)致腎小球形態(tài)或功能異常,這可能是彌漫性系膜硬化(diffuse mesangial sclerosis,DMS)的發(fā)生機(jī)制之一。PLCE1突變可導(dǎo)致家族性常染色體隱性遺傳性SRNS的發(fā)生。受累個(gè)體中,PLCE1截短突變者多呈現(xiàn)為DMS,錯(cuò)義突變則為FSGS,其中DMS占多數(shù)。臨床上,PLCE1突變的兒童多數(shù)于4歲出現(xiàn)蛋白尿,5歲進(jìn)展為ESRD[9],使用GC或CyA治療后,部分患兒病情緩解,提示PLCE1突變者或?qū)yA敏感。

    1.5 TRPC6

    TRPC6基因位于染色體16q21-22,編碼TRPC6蛋白。該蛋白是裂孔隔膜上信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的陽(yáng)離子通道,可與Nephrin、Podocin相互作用[10]。TRPC6突變可導(dǎo)致血管緊張素Ⅱ介導(dǎo)的鈣離子內(nèi)流增加,過(guò)量的細(xì)胞內(nèi)鈣會(huì)激活鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶(calcineurin,CaN),而TRPC6又是CaN的重要靶點(diǎn),由此可形成一個(gè)正反饋回路,使細(xì)胞骨架過(guò)度收縮,足細(xì)胞及裂孔隔膜的結(jié)構(gòu)和功能損傷,導(dǎo)致大量蛋白尿,從而引起家族性FSGS。亦有研究表明幼兒期TRPC6失活突變也會(huì)導(dǎo)致FSGS,這說(shuō)明基礎(chǔ)水平的TRPC6或可維持腎小球的正常濾過(guò)功能。因此,TRPC6可作為治療腎病綜合征的一個(gè)靶點(diǎn)。因鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑(calcineurin inhibitor,CNI)可抑制CaN的激活,降低TRPC6的表達(dá);另外血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑及血管緊張素Ⅱ抑制劑可抑制鈣內(nèi)流,減輕TRPC6活化,故上述藥物一定程度上可減輕TRPC6突變引起的腎臟損害,從而改善患者預(yù)后。

    2足細(xì)胞細(xì)胞骨架相關(guān)基因

    足細(xì)胞的結(jié)構(gòu)主要由細(xì)胞骨架維持,細(xì)胞骨架不僅能夠作為細(xì)胞支架,還可參與細(xì)胞器轉(zhuǎn)運(yùn)、細(xì)胞分裂、細(xì)胞運(yùn)動(dòng)和信號(hào)傳導(dǎo)等過(guò)程,因而常作為足細(xì)胞相關(guān)研究的核心。F-肌動(dòng)蛋白(F-actin)是細(xì)胞骨架的主要成分,與輔肌動(dòng)蛋白共同決定了足突的形態(tài)結(jié)構(gòu),在腎小球?yàn)V過(guò)過(guò)程中發(fā)揮了重要作用。

    2.1 ACTN4

    ACTN4定位于染色體19q13,由21個(gè)外顯子組成,編碼細(xì)胞骨架連接蛋白α-輔肌動(dòng)蛋白4(α-actinin-4,ACTN4)。ACTN4屬于血影蛋白超家族成員,在足突中高度富集,可將松散的肌動(dòng)蛋白微絲交聯(lián)成具有收縮能力的纖維束,并且在穩(wěn)定細(xì)胞黏附、調(diào)節(jié)細(xì)胞形態(tài)及細(xì)胞運(yùn)動(dòng)遷移中發(fā)揮重要作用[11]。ACTN4有W59R、1149del、K255E、T259I、S262P、V801M、R348Q、R837Q、R310Q、L316P、S62T、Y265H等突變體,突變后表達(dá)的ACTN4與F-肌動(dòng)蛋白的結(jié)合能力增強(qiáng),導(dǎo)致F-肌動(dòng)蛋白聚合或解聚異常,使足細(xì)胞骨架被破壞、足細(xì)胞遷移被影響,進(jìn)而引起腎小球?yàn)V過(guò)屏障的結(jié)構(gòu)或功能受損。此外突變的ACTN4聚集于細(xì)胞膜和細(xì)胞核周圍形成微聚體,泛素化后會(huì)損傷泛素-蛋白酶體系統(tǒng),誘導(dǎo)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激反應(yīng),加速細(xì)胞凋亡。ACTN4突變可導(dǎo)致遲發(fā)性常染色體顯性遺傳的家族性FSGS發(fā)生,且其基因多態(tài)性還可能與散發(fā)性FSGS有關(guān)。

    2.2 MYO1E

    MYO1E定位于染色體15q21-22,有28個(gè)外顯子,編碼肌球蛋白1e(Myosin 1E,MYO1E)。人類腎小球富含肌球蛋白1e,它是一種細(xì)胞骨架相關(guān)蛋白,可充當(dāng)質(zhì)膜磷脂、細(xì)胞間連接的蛋白成分與肌動(dòng)蛋白絲之間的連接子,在維持腎小球?yàn)V過(guò)屏障的完整性中起重要作用[12]。被敲除MYO1E的小鼠,會(huì)出現(xiàn)足細(xì)胞足突扁平、融合,且腎小球基底膜增厚、紊亂,表明MYO1E在維持腎小球正常濾過(guò)功能的過(guò)程中起重要作用[13]。MYO1E突變與兒童期發(fā)病的糖皮質(zhì)激素抵抗性FSGS有關(guān)[12],2018年我國(guó)鄭方芳等人報(bào)道了1例MYO1E和TNXB基因同時(shí)突變的患兒,前者突變表現(xiàn)為SRNS,后者表現(xiàn)為輸尿管膀胱反流,給予糖皮質(zhì)激素治療后效果較差,亦印證了MYO1E突變與SRNS的相關(guān)性。

    2.3 INF2

    2010年Brown等運(yùn)用連鎖分析技術(shù)在染色體14q的一個(gè)區(qū)域確認(rèn)了FSGS的易感位點(diǎn),通過(guò)基因測(cè)序,檢測(cè)到了INF2中的9個(gè)獨(dú)立的非保守錯(cuò)義突變,確定了INF2為FSGS的致病基因之一。INF2編碼與Rho GTPase CDC42、髓鞘及淋巴細(xì)胞蛋白相互作用的formin蛋白,該蛋白可能與肌動(dòng)蛋白絲的聚合和解聚、髓鞘的形成和穩(wěn)定有關(guān)。INF2突變家系多為染色體顯性遺傳性FSGS,多青春期早期或成年期起病,有中度蛋白尿、鏡下血尿和高血壓等癥狀,多數(shù)可進(jìn)展為ESRD,這點(diǎn)與ACTN4突變個(gè)體相似。INF2突變亦可導(dǎo)致與FSGS相關(guān)的腓骨肌萎縮癥,證明了INF2可參與腎小球和周圍神經(jīng)系統(tǒng)疾病的發(fā)生[14]。2019年我國(guó)付俊等報(bào)道了1個(gè)INF2突變的腎病家系,連續(xù)2代發(fā)病,為常染色體顯性遺傳,先證者于兒童期發(fā)病,臨床表現(xiàn)為肌無(wú)力及蛋白尿,腎臟病理類型為FSGS,其母親及哥哥均有類似表現(xiàn),且均于青年期進(jìn)展為“尿毒癥”并死亡,提示INF2突變引起的腎臟病變預(yù)后較差,目前暫無(wú)有效治療方法。

    3足細(xì)胞線粒體蛋白相關(guān)基因

    輔酶Q10(CoQ10)是細(xì)胞膜的脂溶性成分,可在線粒體內(nèi)膜上將電子從復(fù)合物Ⅰ和Ⅱ轉(zhuǎn)移到復(fù)合物Ⅲ,在呼吸鏈中起重要的抗氧化作用。除此之外,CoQ10還可以對(duì)抗活性氧介導(dǎo)的細(xì)胞損傷。CoQ2、CoQ6、ADCK4等基因突變均可導(dǎo)致CoQ10缺乏及SRNS的發(fā)生。

    3.1 CoQ2

    CoQ2位于4號(hào)染色體,有7個(gè)外顯子,編碼CoQ10合成途徑的對(duì)羥基苯甲酸酯-聚異戊二烯基轉(zhuǎn)移酶。CoQ2突變可導(dǎo)致起病較早的SRNS,病理類型多為FSGS,伴或不伴腦肌病,部分新生兒可表現(xiàn)為快速致死性多系統(tǒng)疾病。此類患者腎小球細(xì)胞中線粒體畸形的數(shù)量增加,且呼吸鏈復(fù)合物Ⅱ與Ⅲ的活性降低,骨骼肌和腎皮質(zhì)的CoQ10濃度降低,均表明CoQ2突變會(huì)導(dǎo)致SRNS,當(dāng)電鏡下觀察到足細(xì)胞和其他腎小球細(xì)胞中線粒體數(shù)量異常增加時(shí),應(yīng)警惕CoQ2腎病。但并非所有CoQ2腎病患者的CoQ10均減少,因此CoQ2突變所致的腎臟受累,可能不單純是由于線粒體能量代謝受損所致。目前,基因測(cè)序是確診該病的主要手段。此類患者可補(bǔ)充外源性CoQ10,但具體用量尚未統(tǒng)一[15],由5mg·kg-1·d-1至50mg·kg-1·d-1均有報(bào)道,但臨床多采用30mg·kg-1·d-1進(jìn)行補(bǔ)充,患者尿蛋白多可在數(shù)月內(nèi)減輕或恢復(fù)正常。

    3.2 CoQ6

    CoQ6位于14號(hào)染色體,編碼CoQ10生物合成單加氧酶6,參與CoQ10的生物合成。2017年P(guān)ark等[16]發(fā)現(xiàn),部分SRNS患者中可檢出CoQ6雙等位基因突變,其腎臟病理學(xué)改變?yōu)镕SGS,且足細(xì)胞內(nèi)線粒體異常增殖,證明了CoQ6在SRNS發(fā)病中的關(guān)鍵作用。臨床上此類患者通常合并有感覺(jué)神經(jīng)性聽(tīng)力減退、共濟(jì)失調(diào)、癲癇發(fā)作、面部發(fā)育不良、腎結(jié)石和生長(zhǎng)遲緩等癥狀,但亦有部分患者僅表現(xiàn)為孤立性腎病,因而增加了早期診斷的難度。2018年,Stańczyk等[17]報(bào)道了1個(gè)SRNS病例,該患兒系4歲女童,無(wú)其他全身癥狀,對(duì)鈣調(diào)神經(jīng)磷酸酶抑制劑治療無(wú)反應(yīng),基因檢測(cè)提示CoQ6基因缺陷,給予口服30mg·kg-1·d-1的CoQ10后完全緩解,規(guī)律治療1年后仍處于緩解狀態(tài),表明此類患者不能僅僅依靠臨床癥狀進(jìn)行評(píng)估和治療,必要時(shí)需完善遺傳評(píng)估。

    3.3 ADCK4

    ADCK4又稱CoQ8B,位于19號(hào)染色體,于人類足細(xì)胞的線粒體和足突中表達(dá),可與CoQ10生物合成途徑的多個(gè)成員相互作用[18]。ADCK4突變可導(dǎo)致SRNS個(gè)體細(xì)胞中CoQ10水平和線粒體呼吸酶活性降低。在斑馬魚(yú)和果蠅模型中沉默該基因后,可再現(xiàn)腎病綜合征相關(guān)表型。臨床上,這種隱性孟德?tīng)柌〉闹形黄鸩∧挲g為14.1歲,表現(xiàn)為全身性線粒體功能障礙,但孤立的FSGS更常見(jiàn)。純合子ADCK4移碼突變的SRNS患者在接受CoQ10治療后,可部分緩解。但由于起病隱匿,多數(shù)患兒在診斷時(shí)已處于慢性腎病進(jìn)展期,故預(yù)后通常較差。

    4足細(xì)胞核蛋白相關(guān)基因

    核蛋白是在細(xì)胞核中發(fā)現(xiàn)的蛋白質(zhì),可在核孔復(fù)合體(nuclear pore complex,NPC)的幫助下進(jìn)行核內(nèi)運(yùn)輸,在基因調(diào)控和其他生物學(xué)功能中起著重要作用。

    4.1 WT1

    WT1位于染色體11p13,編碼一種可能是轉(zhuǎn)錄因子的鋅指蛋白,在腎臟發(fā)育中起關(guān)鍵作用。足細(xì)胞特異性基因NPHS1和Podocalyxin在WT1下游起作用,因此WT1表達(dá)下調(diào)可導(dǎo)致腎小球疾病的發(fā)生(如新月體腎炎和系膜硬化)。臨床上,90%以上Denys-Drash綜合征患者系WT1突變所致,典型表型為進(jìn)展迅速的腎病、Wilms瘤及泌尿生殖系統(tǒng)畸形[19],其腎病以先天性或早發(fā)性大量蛋白尿多見(jiàn),激素治療無(wú)效。WT1突變亦可導(dǎo)致Frasier綜合征,即進(jìn)行性腎病、泌尿生殖系統(tǒng)畸形、男性假兩性畸形,其腎臟表現(xiàn)通常于2~6歲出現(xiàn),多呈激素抵抗性并可進(jìn)展為ESRD。此類患者使用GC、CyA和雙重血管緊張素轉(zhuǎn)換酶/血管緊張素Ⅱ受體抑制劑治療后,可達(dá)到臨床緩解,且腎功能多年均正常,反映出此類患者可能對(duì)CyA和GC的聯(lián)合治療有反應(yīng)。

    4.2 LMX1B

    LMX1B位于9號(hào)染色體,編碼LIM同源域蛋白家族成員,對(duì)于正常的背肢結(jié)構(gòu)、腎小球基底膜、眼前節(jié)以及多巴胺能和血清素能神經(jīng)元的發(fā)育至關(guān)重要。LMX1B在其氨基末端含有兩個(gè)富含半胱氨酸的鋅結(jié)合模體(LIM-A和LIM-B結(jié)構(gòu)域),這兩個(gè)模體在介導(dǎo)蛋白質(zhì)-蛋白質(zhì)相互作用中起重要作用。除此之外,LMX1B還具有與靶基因中特定DNA元件相互作用的同源結(jié)構(gòu)域。LMX1B雜合失活突變可使其轉(zhuǎn)錄活性和DNA結(jié)合能力下降,導(dǎo)致LMX1B功能部分喪失,即單倍體功能不足[20]。該基因突變常導(dǎo)致指甲-髕骨綜合征(nail-patella syndrome,NPS),該病是一種常染色體顯性遺傳疾病[21],臨床表現(xiàn)為指甲發(fā)育不良、骨缺失、肘部發(fā)育不良、髂骨角及SRNS[22],部分患者可進(jìn)展為慢性腎臟病。但最近的遺傳分析發(fā)現(xiàn),LMX1B同源結(jié)構(gòu)域中的某些突變會(huì)導(dǎo)致孤立性腎病,而沒(méi)有指甲及骨骼異常,因此在某些情況下,指甲-髕骨骨綜合征并不能真實(shí)地反映疾病狀況。臨床上,患者腎臟是否受累是決定其預(yù)后的主要因素,當(dāng)電鏡下觀察到腎小球基底膜局灶性或彌漫性不規(guī)則增厚、電子透明區(qū)含有Ⅲ型膠原束時(shí),應(yīng)高度警惕NPS腎病的發(fā)生[20]。

    4.3 NUP107

    NUP107位于12號(hào)染色體,編碼核孔蛋白家族的成員NUP107(核孔蛋白107kDa)。核孔蛋白107kDa是NPC中心骨架的組分,并且是所有真核細(xì)胞中的必需蛋白質(zhì),在人體普遍表達(dá)(包括腎小球足細(xì)胞)。NUP107雙等位基因突變個(gè)體的臨床表型為SRNS,此類患者通常2~3歲起病,腎臟病理改變均為FSGS,可在10歲之前進(jìn)展為ESRD,腎移植效果相對(duì)較好,移植后通常不會(huì)復(fù)發(fā)[23]。NUP107突變?nèi)绾螌?dǎo)致人類腎臟病變尚不清楚。一般認(rèn)為,核孔復(fù)合體多與機(jī)械信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)密切相關(guān),機(jī)械牽張可通過(guò)重組肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架,使足細(xì)胞增殖減少、胞體縮小。因此,出生后毛細(xì)血管壓力增加,突變NUP107的足細(xì)胞可因機(jī)械牽張而損傷,這可能是SRNS的發(fā)病機(jī)制之一。此類患者腎移植后不易復(fù)發(fā),也表明NUP107突變致病的機(jī)制可能是核孔蛋白結(jié)構(gòu)異常所致[24]。

    足細(xì)胞損傷在腎病綜合征發(fā)病中至關(guān)重要,且足細(xì)胞相關(guān)基因突變引起的SRNS,尚無(wú)普遍適用的根治措施,多數(shù)患者對(duì)免疫抑制劑亦不敏感。目前該類疾病的治療旨在控制危險(xiǎn)因素、保護(hù)腎臟、延緩腎功能減退速度,一旦進(jìn)展至ESRD,將需要腎臟替代治療。因此,我們應(yīng)積極使用基因檢測(cè)等技術(shù),進(jìn)一步探索SRNS的遺傳學(xué)病因,了解其致病機(jī)制后制定出更加合理有效的治療方案,進(jìn)而避免長(zhǎng)期使用糖皮質(zhì)激素及免疫抑制劑帶來(lái)的副作用。

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