Ehlers-Danlos綜合征的口腔頜面部表現(xiàn)

劉帥王寧祥林良緣吳娟

1.南京大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬口腔醫(yī)院·南京市口腔醫(yī)院牙周病科 南京210008；

2.南京市溧水區(qū)中醫(yī)院口腔科 南京211200；

3.南京市中醫(yī)院·南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院口腔科 南京210001；

4.南京醫(yī)科大學(xué)附屬兒童醫(yī)院口腔科 南京210029

Ehlers-Danlos綜合征（Ehlers-Danlos syndrome，EDS）是一組臨床上較為罕見的結(jié)締組織疾病，具有遺傳異質(zhì)性，表現(xiàn)為廣泛的不同程度的皮膚、韌帶、血管和內(nèi)部器官結(jié)締組織脆性增加，主要的臨床特征包括皮膚脆弱，易擦傷，皮膚延展性過度和關(guān)節(jié)活動(dòng)過度[1]。2017年，國(guó)際EDS聯(lián)盟出版了新的EDS分類方法，根據(jù)遺傳模式和分子基礎(chǔ)將EDS分為13型，包括經(jīng)典型、血管型、關(guān)節(jié)松弛型、皮膚脆裂型、心臟瓣膜型、脊柱后側(cè)凸型、類似經(jīng)典型、肌病型、脊柱發(fā)育不良型、肌肉攣縮型、牙周型、角膜脆弱綜合征型以及超移動(dòng)型[2]。研究認(rèn)為，多個(gè)EDS亞型的致病基因均與膠原結(jié)構(gòu)、細(xì)胞外基質(zhì)改變相關(guān)，而這些改變可能會(huì)影響到口腔頜面部軟組組包括牙齦、口腔黏膜、系帶等以及硬組織如牙齒、牙槽骨以及顳下頜關(guān)節(jié)（temporomandibular joint，TMJ），從而影響口腔頜面部的正常生理功能，降低患者的生活質(zhì)量[3-5]。文獻(xiàn)檢索發(fā)現(xiàn)幾乎所有EDS亞型都有口腔頜面部的改變，但這些改變常因?yàn)榕R床醫(yī)生經(jīng)驗(yàn)的不足而不被正確認(rèn)識(shí)。本文將對(duì)EDS的口腔頜面部表現(xiàn)進(jìn)行綜述，以明確EDS各型的口腔頜面部表型，為臨床醫(yī)生提供參考。

1 常見EDS亞型的口腔頜面部表現(xiàn)

目前，由于EDS亞型的發(fā)病率較低或缺乏流行病學(xué)數(shù)據(jù)，EDS的口腔頜面部異常表現(xiàn)多見于散在臨床病例的描述性報(bào)道中，筆者分析了大量EDS亞型病例的臨床數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)常見EDS亞型包括經(jīng)典型EDS、血管型EDS以及超移動(dòng)型EDS在皮膚伸展、關(guān)節(jié)活動(dòng)度的臨床表現(xiàn)上具有一定的相似性，但又有些許的差異。血管型EDS在血管、內(nèi)臟等器官上的病變更為突出，而超移動(dòng)型EDS的皮膚癥狀較其他兩種類型EDS更輕微[2]。常見EDS亞型的口腔頜面部的臨床表現(xiàn)包括在唇舌系帶、牙齦、顳下頜關(guān)節(jié)以及牙根、髓腔等結(jié)構(gòu)上的改變也具有一定的相似性。

經(jīng)典型EDS（classic EDS，cEDS）屬于常染色體顯性遺傳病。目前，一般認(rèn)為90%的cEDS是由COL5A1和COL5A2雜合突變導(dǎo)致的，突變導(dǎo)致其編碼的Ⅴ型膠原數(shù)量減少而造成Ⅴ型膠原功能紊亂。cEDS特征性的臨床表現(xiàn)包括皮膚伸展過度，傷口愈合不良和關(guān)節(jié)活動(dòng)過度[6]。De Felice等[7]利用高分辨圖像攝影技術(shù)分析了4名cEDS患者的口腔前庭黏膜的微血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，發(fā)現(xiàn)與健康對(duì)照組相比，cEDS患者的口腔黏膜微血管網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)更為復(fù)雜，且患者均有Gorlin征和舌系帶缺如。De Coster等[8]分析了9名cEDS患者的口腔情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)所有的患者均患有顳下頜關(guān)節(jié)紊亂?。╰emporomandibular joint disorder，TMD）、反復(fù)的關(guān)節(jié)脫位、患者的牙齒數(shù)量無異常，影像學(xué)顯示cEDS患者均有根管形態(tài)異常，其中7名患者有髓石。Perrinaud等[9]報(bào)道了1例30歲女性cEDS患者下唇系帶和舌系帶均缺如。

血管型EDS（vascular EDS，vEDS）是EDS亞型中最嚴(yán)重的亞型，屬于常染色體顯性遺傳病，由編碼Ⅲ型前膠原的COL3A1基因雜合突變導(dǎo)致，其編碼的Ⅲ型前膠原最終合成Ⅲ型膠原蛋白，Ⅲ型膠原蛋白是許多組織細(xì)胞外基質(zhì)的主要成分，尤其大量分布在皮膚、血管和內(nèi)臟中空器官等。vEDS常發(fā)生急性死亡事件，主要的臨床表現(xiàn)包括皮膚薄而透明，皮膚易擦傷，無先兆的動(dòng)脈破裂，腸穿孔以及妊娠后的子宮破裂。20%的vEDS患者在20歲之前出現(xiàn)臨床癥狀，80%患者則在40歲之前出現(xiàn)明顯的并發(fā)癥，90%的vEDS患者死于不可預(yù)料的血管和內(nèi)臟破裂，平均生存年齡為45~50歲[10]。vEDS患者往往具有特征性面容：臉消瘦、眼球突出、眶周色素沉著、雙頰凹陷、鼻子細(xì)長(zhǎng)、薄嘴唇、耳垂缺失。Machet等[11]觀察了20名vEDS患者，發(fā)現(xiàn)13名患者有舌系帶或下唇系帶缺如。Ferré等[12]將17名vEDS患者與年齡性別相匹配的46名志愿者進(jìn)行對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)16名vEDS患者的牙齦均為薄齦生物型，牙齦脆弱，可出現(xiàn)自發(fā)性出血，14名vEDS患者有TMD，其中一半患者主要表現(xiàn)為TMJ區(qū)的疼痛，X線檢查12名vEDS患者出現(xiàn)髓腔體積減小，8名vEDS患者磨牙牙根融合，11名vEDS患者的下頜牙根較長(zhǎng)，但在De Coster等[8]的研究中并沒有觀察到vEDS患者牙體結(jié)構(gòu)改變。Colebatch等[13]報(bào)道了1例25歲的男性vEDS患者反復(fù)出現(xiàn)口腔黏膜出血性大皰，且愈合較慢。

超移動(dòng)型EDS（hypermobile EDS，hEDS）患者多數(shù)為常染色體顯性遺傳病，但在某些家庭中也可以看到其他遺傳方式，具有遺傳異質(zhì)性，是目前唯一尚未找到致病基因的EDS亞型。hEDS主要的臨床表現(xiàn)包括廣泛的關(guān)節(jié)伸展過度，其他臨床表現(xiàn)還包括慢性關(guān)節(jié)疼痛、疲勞、焦慮、自主神經(jīng)異常，不同于cEDS和vEDS，hEDS的皮膚癥狀比較輕微[14]。多項(xiàng)研究證實(shí)hEDS患者的TMJ運(yùn)動(dòng)過度會(huì)導(dǎo)致TMD。De Coster等[8]分析了16名hEDS患者的TMJ，發(fā)現(xiàn)所有的hEDS患者均存在TMD，反復(fù)的關(guān)節(jié)脫位；Jerjes等[15]對(duì)18名hEDS患者進(jìn)行回顧性研究，2/3的患者存在TMD，所有患者都有TMJ疼痛病史，1/3患者出現(xiàn)關(guān)節(jié)彈響或鎖頜，1名患者有夜磨牙癥，2名患者TMJ捻發(fā)音；Diep等[16]對(duì)14名hEDS患者進(jìn)行單中心前瞻性病例對(duì)照研究，發(fā)現(xiàn)13名患有TMD。Castori等[17]觀察135名hEDS患者口腔情況，65.9%患者舌系帶發(fā)育不全或缺如，30.4%患者出現(xiàn)下唇系帶發(fā)育不足，23.7%患者有牙齦退縮或牙齦炎癥表現(xiàn)，14.8%患者釉質(zhì)著色。

2 牙周型EDS的口腔頜面部表現(xiàn)

牙周型EDS（periodontal EDS，pEDS）是EDS中比較罕見的亞型，又稱為EDSⅧ型或EDS牙周炎型，屬于常染色體顯性遺傳病。目前認(rèn)為，pEDS是由C1R/C1S雜合突變導(dǎo)致的，C1R和C1S分別編碼補(bǔ)體分子C1r和C1s，以參與經(jīng)典補(bǔ)體途徑[18]。pEDS特征性的臨床表現(xiàn)包括：早期嚴(yán)重的牙周炎導(dǎo)致牙齒松動(dòng)、脛前區(qū)域明顯的皮膚色素沉著斑塊、皮膚易擦傷以及關(guān)節(jié)過度活動(dòng)。

pEDS患者的頜面部特征并沒有廣泛報(bào)道。Cunniff等[19]描述了pEDS患者為三角形的臉，突出的眼睛，長(zhǎng)鼻子和短人中；Biesecker等[20]報(bào)道pEDS患者具有突出的鼻梁和喉部，皮下脂肪較少。pEDS標(biāo)志性臨床特征是從兒童期或青春期開始，伴有廣泛的牙周破壞和牙齒脫落的早發(fā)性牙周炎，存在于所有報(bào)道的pEDS病例中[21]。有學(xué)者認(rèn)為，pEDS中的牙周破壞不是伴隨著深牙周袋形成，而是伴隨牙齦退縮，少量牙菌斑積聚即可出現(xiàn)廣泛的牙齦炎癥。常規(guī)的牙周治療無法有效緩解或控制疾病，牙齒松動(dòng)脫落至無牙頜的平均年齡為20歲。

3 其他罕見的EDS亞型的口腔頜面部表現(xiàn)

脊椎發(fā)育不良型EDS（spondylodysplastic EDS，spEDS）屬于常染色體隱性遺傳病，致病基因包括B4GALT7、B3GALT6和SLC39A13，這3個(gè)基因的雙等位基因突變導(dǎo)致的臨床表型多有重疊，因此統(tǒng)一歸類為spEDS，它們分別編碼蛋白? 4GalT7、?3GalT6和ZIP13，均與黏多糖合成和結(jié)締組織的結(jié)構(gòu)和功能相關(guān)?；颊叱擞蠩DS典型特征外還有身材矮小、肢體彎曲、尺橈骨融合等表現(xiàn)[22-24]。B4GALT7雙等位基因突變導(dǎo)致的spEDS患者一般具有典型的頜面部特征：三角臉、眼間距寬、眼球突出、窄口、低位耳、頭發(fā)稀疏、牙列異常、扁平臉、寬額頭、藍(lán)鞏膜、腭裂。有研究報(bào)道，1名spEDS患者出現(xiàn)釉質(zhì)變黃；B3GALT6雙等位基因突變導(dǎo)致的spEDS患者一般具有典型的頜面部特征：面中部發(fā)育不良、前額突出、眼球突出、藍(lán)鞏膜、眼瞼下垂、鼻梁塌陷、上唇長(zhǎng)、低位耳、小頜畸形、牙列異常、腭裂、頭發(fā)稀疏，許多患者有牙齒受累，包括牙齒變色、牙齒發(fā)育不良和齲壞；SLC39A13雙等位基因突變導(dǎo)致的spEDS口腔頜面部表現(xiàn)：有學(xué)者[25]發(fā)現(xiàn)3個(gè)家系spEDS患者有眼睛突出和眼瞼下垂表現(xiàn)，目前已報(bào)道病例中發(fā)現(xiàn)了spEDS患者恒牙列牙齒發(fā)育不全或者牙齒畸形。

類似經(jīng)典型EDS（classic-like EDS，clEDS）作為EDS新的分型，屬于常染色體隱性遺傳病，是由于TNXB雙等位基因或復(fù)合雜合突變導(dǎo)致其編碼的肌腱蛋白Ⅹ的完全缺乏。clEDS主要的臨床表現(xiàn)包括關(guān)節(jié)運(yùn)動(dòng)過度、皮膚伸展過度、皮膚脆裂，與cEDS的區(qū)別在于cLEDS無萎縮性疤痕。clEDS患者面部略微不對(duì)稱，臉頰皮膚松弛，上腭弓狹窄和/或腭蓋高拱以及牙列擁擠[25]。

關(guān)節(jié)松弛型EDS（arthrochalasia EDS，aEDS）屬于常染色體顯性遺傳病，是由編碼Ⅰ型膠原的COL1A1或COL1A2雜合突變導(dǎo)致的，突變使得proα1鏈和proα2鏈的三螺旋結(jié)構(gòu)域中的N端前肽缺乏，無法形成成熟的膠原蛋白[26]。aEDS特征性的臨床表現(xiàn)包括嚴(yán)重的全身廣泛的關(guān)節(jié)活動(dòng)過度，先天性雙側(cè)髖關(guān)節(jié)脫位以及反復(fù)的關(guān)節(jié)脫位。研究[25]顯示，aEDS患者特征性面容包括前囟門大、額頭突出、眼間距寬、藍(lán)鞏膜、鼻梁凹陷、面部發(fā)育不全，少數(shù)aEDS患者有牙本質(zhì)發(fā)育不全。

皮膚脆裂型EDS（dermatosparaxis EDS，dEDS）屬于常染色體隱性遺傳病，是由編碼ADAMTS-2蛋白的ADAMTS2突變導(dǎo)致的，該蛋白是Ⅰ型前膠原氨基末端肽，可以清除Ⅱ型和Ⅲ型前膠原氨基末端肽，ADAMTS2突變導(dǎo)致ADAMTS-2活性下降，從而導(dǎo)致Ⅰ型膠原合成缺陷[27]。dEDS特征性的臨床表現(xiàn)是皮膚嚴(yán)重脆弱，皮膚贅生松垂，皮膚極易擦傷。大多數(shù)dEDS患者出生時(shí)就具有特征性面容：突出且突起的眼睛、浮腫、眼瞼水腫和眶周皮膚較多、前囟門大和/或?qū)掞B縫、下頜骨發(fā)育不良以及藍(lán)色或灰色鞏膜，部分dEDS患者牙齦增生肥大，偶有報(bào)道dEDS患者的磨牙的形態(tài)異常以及乳牙的嚴(yán)重釉質(zhì)磨損[25]。

肌肉攣縮型EDS（musculocontractural EDS，mcEDS）屬于常染色體隱性遺傳病，是由CHST14或DSE雙等位基因突變導(dǎo)致的[28]。CHST14編碼碳水化合物磺基轉(zhuǎn)移酶，碳水化合物磺基轉(zhuǎn)移酶貯留在高爾基復(fù)合體內(nèi)，參與了糖胺聚糖硫酸皮膚素的合成，突變導(dǎo)致了碳水化合物磺基轉(zhuǎn)移酶的功能喪失，導(dǎo)致膠原蛋白纖維組裝受損。DSE編碼硫酸皮膚素差向異構(gòu)酶，貯留在高爾基復(fù)合體內(nèi)，可以催化D-葡萄糖醛酸差向異構(gòu)化為艾杜糖醛酸，可以幫助碳水化合物磺基轉(zhuǎn)移酶催化N-Z酰半乳糖胺，從而可導(dǎo)致細(xì)胞外基質(zhì)的異常組裝[29]。mcEDS主要臨床表現(xiàn)包括先天性多發(fā)性攣縮，典型的屈曲內(nèi)收或馬蹄足，特征性的面部特征以及皮膚過度伸展，易瘀傷、皮膚脆裂、萎縮性瘢痕等[30]。mcEDS患者特征性的面部特征：呈寬額、小口及嬰兒期小頜畸形，青春期下頜突出、耳部扭轉(zhuǎn)、低位或突出、鞏膜藍(lán)色、鼻短、上唇薄且人中短[25]。

4 EDS患者口腔治療過程中的治療建議

對(duì)于臨床表現(xiàn)和家族史疑似為EDS的患者，應(yīng)轉(zhuǎn)至臨床遺傳學(xué)專家會(huì)診，以明確診斷并給予多學(xué)科管理及隨訪治療建議。臨床評(píng)估包括一般性體格檢查，眼科情況的評(píng)估，皮膚質(zhì)地、透明度、伸展度和完整性檢查，關(guān)節(jié)活動(dòng)度以及其他骨骼情況的評(píng)估。目前尚無有效治療手段可以逆轉(zhuǎn)或“治愈”EDS，多為預(yù)防性用藥和對(duì)癥治療，因此早期診斷和預(yù)防至關(guān)重要。

EDS患者口腔黏膜脆弱，容易出現(xiàn)擦傷，牙齦撕裂出血風(fēng)險(xiǎn)增加，在行口腔相關(guān)手術(shù)治療時(shí)，首先需要排除手術(shù)禁忌證，手術(shù)過程中需保護(hù)翻起的黏骨膜瓣，盡量減少手術(shù)治療的時(shí)間，術(shù)后縫合過程中需施加更輕微的拉力，縫合點(diǎn)離手術(shù)切口距離更遠(yuǎn)，選用減張縫合技術(shù)以及延長(zhǎng)拆線時(shí)間，可有效減少口腔軟組織的損傷。牙周型EDS患者不建議行正畸治療以及種植體修復(fù)，其他EDS亞型患者在接受正畸治療時(shí)建議行隱形矯治器治療，口內(nèi)托槽黏結(jié)可增加口內(nèi)黏膜潰瘍發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)，矯治方案的設(shè)計(jì)應(yīng)保持平穩(wěn)且相對(duì)簡(jiǎn)單，避免刮傷舌頭和頰黏膜，并且在正畸過程中，EDS患者的牙齒移動(dòng)速度以及松動(dòng)風(fēng)險(xiǎn)均增加，且需要較長(zhǎng)時(shí)間的正畸結(jié)束后保持[5]。在接診EDS患者時(shí)，牙體牙髓科醫(yī)生應(yīng)意識(shí)到牙髓結(jié)石、牙髓鈣化和異常的牙根形態(tài)的存在，可能會(huì)增加根管治療的復(fù)雜性[4]。EDS患者的TMD治療主要選用保守治療，消除或減少肌肉痙攣通常是減輕TMD疼痛的第一步。冷激光治療、定制夾板維持TMJ生理姿勢(shì)、藥物治療等TMD治療方法也可用于患者的臨床癥狀的改善[8]。

利益沖突聲明：作者聲明本文無利益沖突。