卵巢未成熟畸胎瘤的診治進(jìn)展

王安生，杜媛媛，楊陽(yáng)

卵巢畸胎瘤是一種在臨床上常見(jiàn)的好發(fā)于育齡婦女的卵巢生殖細(xì)胞腫瘤，其良惡性取決于組織的分化程度，其中95%以上為良性的成熟畸胎瘤，約1%～3%為惡性的未成熟畸胎瘤。卵巢未成熟畸胎瘤極易復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移，但復(fù)發(fā)后再次手術(shù)可見(jiàn)到未成熟腫瘤組織向成熟轉(zhuǎn)化，即惡性程度逆轉(zhuǎn)現(xiàn)象，這是其獨(dú)有的特征?，F(xiàn)對(duì)卵巢未成熟畸胎瘤的診治進(jìn)展進(jìn)行綜述。

1 卵巢未成熟畸胎瘤的來(lái)源

畸胎瘤被認(rèn)為是起源于生殖細(xì)胞的腫瘤。多數(shù)成熟畸胎瘤來(lái)源于在第一次減數(shù)分裂后表現(xiàn)為不同于雜合型體細(xì)胞的純合型生殖細(xì)胞[1]。而關(guān)于卵巢未成熟畸胎瘤來(lái)源的研究較少，近年來(lái)隨著分子技術(shù)的發(fā)展，其來(lái)源被更深入地探討。Heskett等[2]研究發(fā)現(xiàn)不同的減數(shù)分裂錯(cuò)誤，如第一次減數(shù)分裂中的不分離錯(cuò)誤、第二次減數(shù)分裂中的不分離錯(cuò)誤、成熟卵子的全基因組復(fù)制和2個(gè)卵子的融合等，會(huì)導(dǎo)致廣泛的等位基因失衡、少量的體細(xì)胞突變和拷貝數(shù)改變，是卵巢未成熟畸胎瘤發(fā)生的原因。這表明生殖細(xì)胞在同一發(fā)育階段有共同的細(xì)胞起源，未成熟畸胎瘤與成熟畸胎瘤同樣具有頻繁的基因純合性[3]。因此，表觀遺傳學(xué)差異可能導(dǎo)致卵巢畸胎瘤分化模式的顯著差異以及卵巢畸胎瘤中未成熟成分的形成，在沒(méi)有額外的體細(xì)胞改變的情況下，表觀遺傳失調(diào)是導(dǎo)致良性卵巢畸胎瘤向惡性轉(zhuǎn)化的原因[2]。目前關(guān)于卵巢未成熟畸胎瘤的表觀遺傳學(xué)研究較少，因此卵巢未成熟畸胎瘤的預(yù)防、診斷和治療等研究在表觀遺傳學(xué)領(lǐng)域有較大的研究空間。

2 卵巢未成熟畸胎瘤的診斷與鑒別

2.1 卵巢未成熟畸胎瘤的癥狀和體征卵巢未成熟畸胎瘤患者可能表現(xiàn)為盆腔腫塊、異常子宮出血、腹痛、腹脹、疲勞、厭食癥、腹腔積液和體質(zhì)量減輕等[4-5]。其癥狀和體征與其他卵巢惡性腫瘤一樣缺乏特異性。

2.2 卵巢未成熟畸胎瘤的一般檢查臨床上對(duì)卵巢未成熟畸胎瘤的一般檢查包括影像學(xué)檢查和血清腫瘤標(biāo)志物檢查。超聲檢查是婦科腫瘤最常見(jiàn)的影像學(xué)檢測(cè)手段，卵巢未成熟畸胎瘤有別于其他卵巢腫瘤的超聲特征，其通常具有較大的實(shí)心、低或中度血管化的組成部分，這種成分通常比黏液交界性腫瘤的多房“蜂窩狀”結(jié)節(jié)囊性小，且比漿液性和漿液性黏液交界性腫瘤的小乳頭狀突起大[6]。此外，卵巢未成熟畸胎瘤通常含有小面積的脂肪和散在的鈣化，因此在影像學(xué)上發(fā)現(xiàn)大的實(shí)性病灶中的脂肪點(diǎn)狀區(qū)域有助于與其他卵巢實(shí)性腫物相鑒別，提高卵巢未成熟畸胎瘤的診斷率。卵巢未成熟畸胎瘤在CT和磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）上具有異質(zhì)性，主要有實(shí)體成分和較小的囊性區(qū)域[5]。血清腫瘤標(biāo)志物糖類抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）、CA19-9、甲胎蛋白（alpha fetoprotein，AFP）、癌胚抗原（carcinoembryonic antigen，CEA）在卵巢未成熟畸胎瘤患者體內(nèi)呈現(xiàn)出不同程度的升高，而在卵巢成熟畸胎瘤患者往往不升高。雖然存在一定的漏診率和誤診率，但因其敏感度較高[7]，成本較低，故其與超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查聯(lián)合作為卵巢未成熟畸胎瘤的一般檢查方式具有應(yīng)用價(jià)值。

2.3 卵巢未成熟畸胎瘤的特殊檢查神經(jīng)元特異性烯醇化酶（neuron specific enolase，NSE）是神經(jīng)元和神經(jīng)內(nèi)分泌細(xì)胞所特有的一種酸性蛋白酶，卵巢未成熟畸胎瘤所含的未分化組織中以神經(jīng)組織最為常見(jiàn)，故而可產(chǎn)生NSE，提示血清NSE測(cè)定可能對(duì)卵巢未成熟畸胎瘤有診斷價(jià)值，可與其他不含神經(jīng)組織的卵巢腫瘤相鑒別[8]。

18F-氟脫氧葡萄糖（18F-fluorodeoxyglucose，18FFDG）PET/CT對(duì)于檢測(cè)卵巢未成熟畸胎瘤的轉(zhuǎn)移具有重要意義。Wang等[9]報(bào)道了1例病例，B超檢查顯示盆腔內(nèi)巨大囊實(shí)性腫塊，術(shù)前各種腫瘤標(biāo)志物水平遠(yuǎn)高于正常，術(shù)中可見(jiàn)腫物不平坦、散在顆粒狀結(jié)節(jié)，但術(shù)中冷凍切片僅鑒定出增生性淋巴結(jié)病，無(wú)轉(zhuǎn)移腫瘤細(xì)胞的跡象；鑒于術(shù)前行18F-FDG PET/CT檢查觀察到患者雙側(cè)盆腔壁和雙側(cè)髂窩腹膜后淋巴結(jié)腫大，因此對(duì)該患者進(jìn)行了不同位置的第2次病理檢查，結(jié)果發(fā)現(xiàn)主動(dòng)脈旁淋巴結(jié)中有少量腫瘤細(xì)胞，該患者最終的病理診斷為左側(cè)卵巢癌，卵巢未成熟畸胎瘤1級(jí)。由此可見(jiàn)，在常規(guī)行婦科彩色超聲、CT、MRI等影像學(xué)檢查的基礎(chǔ)上，可將18F-FDG PET/CT加入隨訪檢測(cè)的檢查項(xiàng)目中以幫助明確診斷。

2.4 卵巢未成熟畸胎瘤的病理及分子特征卵巢未成熟畸胎瘤可能有絲分裂豐富，其原始的神經(jīng)上皮細(xì)胞顏色較深，可能有色素沉著；通常還存在疏松的黏液樣基質(zhì)形式的不成熟間充質(zhì)；還可以看到未成熟的類骨質(zhì)、橫紋母細(xì)胞、脂肪和軟骨；偶爾可以觀察到未成熟的內(nèi)胚層結(jié)構(gòu)[5]。根據(jù)不成熟神經(jīng)組織的存在和數(shù)量來(lái)診斷卵巢未成熟畸胎瘤的級(jí)別在臨床上至關(guān)重要，這關(guān)乎治療方式及患者預(yù)后。然而在病理上，對(duì)不成熟神經(jīng)成分的判定有時(shí)較難，因此導(dǎo)致卵巢未成熟畸胎瘤的分級(jí)不明確。Fascin是一種55 ku的肌動(dòng)蛋白結(jié)合蛋白，Umehara等[10]通過(guò)對(duì)來(lái)自人類卵巢和小鼠胚胎干細(xì)胞的未成熟畸胎瘤組織進(jìn)行神經(jīng)標(biāo)志物的免疫組織化學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，F(xiàn)ascin在人和小鼠的成熟及未成熟神經(jīng)組織中均有表達(dá)。眾所周知，神經(jīng)標(biāo)志物GFAP和S100主要表達(dá)于成熟神經(jīng)組織，其與Fascin聯(lián)合使用或可作為從所有神經(jīng)組織中排除成熟神經(jīng)組織從而識(shí)別未成熟神經(jīng)組織的手段。在分子特征方面，卵巢未成熟畸胎瘤的DNA拷貝數(shù)變化較其他卵巢惡性生殖細(xì)胞腫瘤少，分類為1～2級(jí)的卵巢未成熟畸胎瘤中90%是二倍體，核型異常最常見(jiàn)于3級(jí)（高級(jí)）卵巢未成熟畸胎瘤，其中66%是非整倍體[5]。上述結(jié)果為卵巢未成熟畸胎瘤診斷方法的改進(jìn)提供了方向。

3 卵巢未成熟畸胎瘤的治療

3.1 手術(shù)治療卵巢未成熟畸胎瘤首選手術(shù)治療。臨床上較常見(jiàn)的手術(shù)方式是單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)，或根據(jù)病理回報(bào)結(jié)果及術(shù)中所見(jiàn)擴(kuò)大手術(shù)范圍。而近期李琪等[11]的研究認(rèn)為，卵巢未成熟畸胎瘤的預(yù)后與腫瘤的國(guó)際婦產(chǎn)科聯(lián)盟（Federation International of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期和組織學(xué)分級(jí)有關(guān)，而與腫瘤大小無(wú)關(guān)，任何期別均可行保留生育功能的手術(shù)，預(yù)后相對(duì)較好。一項(xiàng)復(fù)旦大學(xué)的回顧性研究分析了43例卵巢未成熟畸胎瘤患者的病例資料，行卵巢囊腫剝除術(shù)患者的5年無(wú)病生存率為100%，行單側(cè)輸卵管卵巢切除術(shù)患者的5年無(wú)病生存率為88%，兩者的生存率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，推測(cè)對(duì)于早期卵巢未成熟畸胎瘤患者可以考慮僅行卵巢囊腫剝除術(shù)，以盡可能保留患者的生育能力，而不會(huì)對(duì)患者生存產(chǎn)生影響[12]。金璐等[13]對(duì)19例卵巢未成熟畸胎瘤患者平均隨訪了45.8個(gè)月，發(fā)現(xiàn)Ⅰ期G1的卵巢未成熟畸胎瘤患者在嚴(yán)密隨訪的情況下，可考慮單獨(dú)行卵巢腫瘤剝除術(shù)；對(duì)于Ⅰ期G2/G3未成熟畸胎瘤，卵巢腫瘤剝除術(shù)后建議行輔助化療，否則發(fā)生病情進(jìn)展的風(fēng)險(xiǎn)較高。

3.2 藥物治療臨床上最常用的化療方案為BEP方案（博來(lái)霉素+依托泊苷+順鉑）或CE方案（卡鉑+依托泊苷）。Yu等[14]回顧性分析了10例患有卵巢畸胎瘤伴惡性轉(zhuǎn)化及惡性轉(zhuǎn)化和腹膜播散（peritoneal dissemination，PD）的患者，認(rèn)為腫瘤細(xì)胞減滅術(shù)和腹膜熱灌注化療（cytoreductive surgery-hyperthermic introperitoneal chemotherapy，CRS-HIPEC）是降低卵巢未成熟畸胎瘤惡性轉(zhuǎn)化及腹膜擴(kuò)散的安全選擇。HIPEC是在傳統(tǒng)腹腔化療的基礎(chǔ)上將熱療和化療聯(lián)合，以此增強(qiáng)化療藥物的療效，并減輕化療的不良反應(yīng)。然而，關(guān)于卵巢未成熟畸胎瘤是否進(jìn)行化療，一直存在爭(zhēng)議。Wang等[15]回顧性分析了75例Ⅰ期卵巢未成熟畸胎瘤患者，發(fā)現(xiàn)成人Ⅰ期單純未成熟畸胎瘤患者進(jìn)行保留生育功能手術(shù)后總生存率為98.7%，復(fù)發(fā)率低，由此推測(cè)患有早期卵巢未成熟畸胎瘤的成年女性可以不進(jìn)行完整的分期手術(shù)并且免除輔助化療。不僅對(duì)早期卵巢未成熟畸胎瘤患者是否進(jìn)行化療有爭(zhēng)議，對(duì)伴有惡性轉(zhuǎn)化或者腹膜擴(kuò)散的患者是否化療也存在不同的觀點(diǎn)。2020年Brind′Amour等[4]報(bào)道了1例16歲卵巢未成熟畸胎瘤患者，術(shù)后早期復(fù)發(fā)并出現(xiàn)腹膜擴(kuò)散，行BEP新輔助化療失敗，病變大小明顯增加。第2次行CRS后6個(gè)月未復(fù)發(fā)，認(rèn)為當(dāng)未成熟畸胎瘤患者出現(xiàn)疾病復(fù)發(fā)和腹膜擴(kuò)散時(shí)，建議先進(jìn)行積極的外科手術(shù)處理并行徹底的CRS，這種治療方法優(yōu)于化療?？梢?jiàn)，卵巢未成熟畸胎瘤的復(fù)雜性使其治療指征存在爭(zhēng)議，同時(shí)化療方法也期待有更多新的進(jìn)展，需要進(jìn)一步研究和觀察來(lái)證實(shí)最優(yōu)治療方案。

3.3 生長(zhǎng)性畸胎瘤綜合征（growing teratoma syndrome，GTS）GTS是未成熟畸胎瘤或混合性惡性生殖細(xì)胞腫瘤化療中或化療后特殊的合并癥，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性并逐漸增大的腫瘤結(jié)節(jié)或包塊，但組織學(xué)僅含有成熟畸胎瘤成分，手術(shù)切除是其治療的標(biāo)準(zhǔn)方案，其來(lái)源被認(rèn)為與對(duì)未成熟畸胎瘤患兒進(jìn)行化療有關(guān)。Imran等[16]報(bào)道了1例未成熟畸胎瘤復(fù)發(fā)多次的小兒患者，該患兒復(fù)發(fā)后需要重復(fù)手術(shù)切除，其殘留腫瘤沒(méi)有縮小，但經(jīng)過(guò)化療后分化為成熟畸胎瘤，由此發(fā)現(xiàn)，化療并未使腫瘤縮小，但可能導(dǎo)致未成熟畸胎瘤分化為成熟畸胎瘤。故采取合適的手術(shù)方式，避免不必要的化療至關(guān)重要。大多數(shù)臨床GTS局限于盆腔、腹腔和腹膜后，與卵巢生殖細(xì)胞腫瘤較少發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)一致[17]。GTS好發(fā)于睪丸，卵巢較少見(jiàn)。Tullius等[18]報(bào)道了1例年僅2歲的GTS患者，并且首次被鑒定為新型人第10號(hào)染色體缺失的磷酸酶及張力蛋白同源的基因（phosphatase and tensin homologue deleted on chromosome 10，PTEN）突變，這為GTS的研究提供了新方向。腹膜神經(jīng)膠質(zhì)瘤?。╣liomatosis peritonei，GP）是一種罕見(jiàn)的疾病，迄今僅報(bào)道了100余例，其典型的臨床表現(xiàn)是良性的、成熟的膠質(zhì)組織廣泛分布于腹膜，常與卵巢未成熟畸胎瘤同時(shí)存在。Wang等[19]收集1980—2018年在北京協(xié)和醫(yī)院被診斷為卵巢未成熟畸胎瘤的175例患者的臨床特征、手術(shù)和病理數(shù)據(jù)以及腫瘤學(xué)結(jié)果進(jìn)行GTS的評(píng)估，結(jié)果顯示初次手術(shù)時(shí)的殘留和GP的存在是GTS發(fā)生的危險(xiǎn)因素，其治療基礎(chǔ)是手術(shù)治療，手術(shù)后殘留是GTS復(fù)發(fā)的危險(xiǎn)因素，保留生育功能的手術(shù)預(yù)后極好。

卵巢未成熟畸胎瘤行輔助化療后GTS的發(fā)生率可能比文獻(xiàn)中報(bào)道的更高，由于發(fā)生GTS以及腫瘤復(fù)發(fā)和惡性轉(zhuǎn)化的風(fēng)險(xiǎn)，卵巢未成熟畸胎瘤患者需要定期長(zhǎng)期隨訪，早期識(shí)別GTS至關(guān)重要[20]。雖然手術(shù)治療是GTS治療的基礎(chǔ)，但在睪丸GTS的研究中已經(jīng)嘗試采用一種選擇性的細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶4/6（cyclin dependent kinases4/6，CDK4/6）抑制劑，并取得了一些效果[21]。帕博西尼（Palbociclib）是一種參與視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤抑制蛋白（pRB）磷酸化的CDK4/6的選擇性抑制劑，在pRB陽(yáng)性的GTS成人患者中具有一定療效[22]。這為一些無(wú)法切除的卵巢GTS提供了新的治療方向。

3.4 兒科卵巢未成熟畸胎瘤的治療卵巢未成熟畸胎瘤在兒科卵巢腫瘤中相對(duì)較少見(jiàn)，且治療管理尚未達(dá)成共識(shí)[23]。關(guān)于是否將化療作為卵巢未成熟畸胎瘤輔助治療的手段，在成人和兒童之間存在重大差異[24]。為了確定化療的作用，Pashankar等[25]進(jìn)行了兒科和成人臨床試驗(yàn)的分析匯總，發(fā)現(xiàn)輔助化療并沒(méi)有減少兒科患者的復(fù)發(fā)。Shinkai等[23]回顧性分析了7例患有未成熟畸胎瘤的兒童，根據(jù)患兒的臨床病程和預(yù)后，建議美國(guó)兒童腫瘤協(xié)作組（Children′s Oncology Group，COG）Ⅰ期應(yīng)只進(jìn)行手術(shù)治療，即使對(duì)于早期3級(jí)患兒以及AFP水平較低的患兒術(shù)后也不必進(jìn)行化療?？梢?jiàn)對(duì)于兒童未成熟畸胎瘤的治療，不建議將化療作為常規(guī)治療，極少數(shù)情況下，化療可用于未成熟畸胎瘤復(fù)發(fā)的治療，但重要的是要意識(shí)到化療可能會(huì)導(dǎo)致GTS的發(fā)生[19]。Ye等[26]在兒童的未成熟卵巢畸胎瘤中發(fā)現(xiàn)了一群處于活躍增殖狀態(tài)的UBE2C＋上皮細(xì)胞，它們可能通過(guò)調(diào)節(jié)上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化來(lái)促進(jìn)腫瘤細(xì)胞侵襲和向遠(yuǎn)處器官擴(kuò)散。生物標(biāo)志的確定有望為治療提供新方向。

4 卵巢未成熟畸胎瘤的隨訪

最近研究表明，卵巢未成熟畸胎瘤Ⅰ期患者預(yù)后極佳，晚期及高組織學(xué)分級(jí)者則預(yù)后較差；其預(yù)后亦與年齡相關(guān)，兒童的生存率略高于成年人[27-28]。由于卵巢未成熟畸胎瘤易復(fù)發(fā)，故患者術(shù)后隨訪極為重要。隨訪內(nèi)容包括血清腫瘤標(biāo)志物CA125、CA19-9、AFP、CEA的監(jiān)測(cè)以及影像學(xué)檢查。臨床上多建議卵巢未成熟畸胎瘤患者術(shù)后隨訪的頻率與其他卵巢惡性腫瘤患者相同，1年內(nèi)為3個(gè)月1次，第2年開(kāi)始每4～6個(gè)月1次。卵巢未成熟畸胎瘤的5年、10年存活率分別為81.08%和77.38%，且3年后腫瘤很少?gòu)?fù)發(fā)，故建議卵巢未成熟畸胎瘤的隨訪時(shí)間為至少5年[29]。5年后通常每年隨訪1次。

5 結(jié)語(yǔ)與展望

卵巢未成熟畸胎瘤的病例相對(duì)較少，近年來(lái)對(duì)其治療的方案有所進(jìn)展但還未統(tǒng)一共識(shí)，其來(lái)源于不同的減數(shù)分裂錯(cuò)誤，表觀遺傳失調(diào)是良性卵巢畸胎瘤向惡性轉(zhuǎn)化的重要原因。卵巢未成熟畸胎瘤的癥狀和體征缺乏特異性，其檢查手段與一般腫瘤大體相同，而NSE檢驗(yàn)、18F-FDG PET/CT等特殊檢查逐漸被應(yīng)用于臨床。卵巢未成熟畸胎瘤神經(jīng)組織豐富，表達(dá)于成熟神經(jīng)組織中的標(biāo)志物GFAP和S100聯(lián)合Fascin或可作為識(shí)別未成熟畸胎瘤的手段從而提升診斷效率。卵巢未成熟畸胎瘤的治療以手術(shù)為主，近年來(lái)對(duì)手術(shù)范圍有所爭(zhēng)議，更多的人選擇積極地保留患者的生育能力，而關(guān)于化療是否具有必要性，目前爭(zhēng)議頗大尚無(wú)定論，但近來(lái)較多的研究認(rèn)為CRS優(yōu)于化療。GTS是未成熟畸胎瘤或混合性惡性生殖細(xì)胞腫瘤化療中或化療后特殊的合并癥，手術(shù)是其主要的治療方式，其發(fā)生或與PTEN突變相關(guān)，近來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)CDK4/6抑制劑或?qū)TS有一定的療效。早期治療并更好地確定治療方案，對(duì)卵巢未成熟畸胎瘤患者保留生育能力、提高生活質(zhì)量極為重要。目前關(guān)于卵巢未成熟畸胎瘤回顧性分析的文獻(xiàn)較多而關(guān)于其機(jī)制的研究較少，其相關(guān)基因、通路、藥物靶點(diǎn)等的研究或可成為未來(lái)的研究重點(diǎn)。