長鏈非編碼RNA調(diào)控自噬在心力衰竭中的研究概述

黃金琳,趙勝玲,黃 琛,莫霄云

(1.廣西中醫(yī)藥大學(xué),廣西 南寧 530001;2.錢海凌全國名老中醫(yī)藥專家傳承工作室,廣西 南寧 530023;3.廣西中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院,廣西 南寧 530023)

心力衰竭(heart failure,HF)不斷威脅人類的健康,5年死亡率約為50%[1-2]。隨著人們生活條件的改善,人類壽命越來越長,HF的發(fā)病率也呈現(xiàn)增長趨勢[3]。HF發(fā)病機(jī)制的關(guān)鍵因素是血管破壞,與細(xì)胞自噬水平及其他影響血管再生的發(fā)病機(jī)制有關(guān),其中長鏈非編碼RNA(lncRNA)是HF研究領(lǐng)域的熱門[4]。細(xì)胞自噬是真核細(xì)胞的特有生命現(xiàn)象,其在進(jìn)化過程中高度保守,可以對細(xì)胞產(chǎn)物進(jìn)行降解、循環(huán)再利用,以保持機(jī)體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)定。lncRNA在疾病的發(fā)生、發(fā)展及細(xì)胞自噬調(diào)控中發(fā)揮著重要作用?，F(xiàn)將lncRNA、細(xì)胞自噬、中醫(yī)藥與HF的研究進(jìn)展綜述如下。

1 lncRNA的定義及其作用機(jī)制

lncRNA是長度大于200個核苷酸,且不能編碼蛋白的核糖核酸(RNA)[5]。lncRNA被RNA聚合酶Ⅱ轉(zhuǎn)錄后,具有信使核糖核酸(mRNAs)的結(jié)構(gòu)(長度一般較mRNA短)特征[6],進(jìn)而發(fā)揮生物學(xué)功能[7]。目前關(guān)于lncRNA的研究眾多,但其功能和特性仍不清楚[8]。由于lncRNA可調(diào)控微小核糖核酸(mIRNA),在細(xì)胞的分化、增殖、凋亡中可發(fā)揮一定作用,與機(jī)體的生長、代謝及疾病的發(fā)生發(fā)展也有相關(guān)性。

lncRNA的主要功能有:可先與相應(yīng)靶點結(jié)合,防止細(xì)胞質(zhì)或細(xì)胞核發(fā)揮作用;lncRNA可以和對應(yīng)的效應(yīng)器結(jié)合;信號lncRNA可以作為信號分子影響細(xì)胞的生長及凋亡;引導(dǎo)lncRNA可通過連接特定蛋白,使RNA到達(dá)相應(yīng)的位置[9]。

lncRNA在心血管疾病、神經(jīng)退行性疾病及癌癥中的運用較為廣泛,其調(diào)節(jié)作用是通過定位和跨染色質(zhì)擴(kuò)散實現(xiàn)的;與類似的lncRNA蛋白編碼基因?qū)ο嚓P(guān),lcnRNA可通過調(diào)控靶基因位點對子簇結(jié)構(gòu)的強(qiáng)度影響相應(yīng)基因[10]。隨著測序技術(shù)和生物技術(shù)的不斷發(fā)展,研究證實lncRNA普遍存在于真核生物中。lncRNA的合成可分為5類,反義鏈合成、雙向合成、基因間合成、有義鏈合成、內(nèi)含子合成[11]。

在某些生物代謝中l(wèi)ncRNA具有積極作用,能與DNA轉(zhuǎn)錄后的基因彼此影響[7]。在順式結(jié)構(gòu)下lncRNA可完成對表觀基因的沉默[12]。lncRNA影響部分基因表達(dá)是通過直接與染色質(zhì)結(jié)合,或使基因表達(dá)沉默。lncRNA還可通過多種方式促進(jìn)多種蛋白質(zhì)共同作用,使周圍基因的沉默[13]。lncRNA與RNA結(jié)合蛋白相互作用,最終可調(diào)控基因表達(dá)[14]。此外,lncRNA也可在機(jī)體免疫及細(xì)胞生長的全部生命活動中發(fā)揮作用,如果lncRNA調(diào)節(jié)作用受阻,很可能會影響機(jī)體功能,甚至危害生命[15]。

2 lncRNA與mIRNA的關(guān)系

lncRNA參與mIRNA的調(diào)控過程,也可能通過mIRNA參與疾病發(fā)生、發(fā)展的全過程。主要表現(xiàn)在3個方面:①mIRNA能針對性降低lncRNA在細(xì)胞中的含量,使lncRNA穩(wěn)定也隨之降低。DONG等[16]發(fā)現(xiàn),HOXD簇反義RNA1(HOXD-AS1)可與PI3KR3競爭性結(jié)合mIR-186-5p,促進(jìn)卵巢癌細(xì)胞上皮-間質(zhì)轉(zhuǎn)化。②lnRNA可作為mIRNA的誘餌,提高目標(biāo)mRNA的翻譯。在編碼RNA過程中,通過使用mIRNA反應(yīng)元件,可抑制mIRNA與mRNA之間的作用。邱小玲[17]通過骨誘導(dǎo)培養(yǎng)基誘導(dǎo)培養(yǎng)人骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞(hBMSCs),證明LINC00707可通過競爭性逆轉(zhuǎn)mIR-370-3p對 WNT2B起到抑制作用,最終促進(jìn)hBMSCs的成骨分化。③mIRNA可構(gòu)成lncRNA的一部分,KENIRY等[18]研究表明,lncRNA-H 19可以產(chǎn)生mIR-675。

3 mIRNA與自噬功能的關(guān)系

自噬功能是真核細(xì)胞特有的生命現(xiàn)象,可維持細(xì)胞內(nèi)環(huán)境的穩(wěn)定,進(jìn)而保護(hù)正常功能以防止退化[19]。研究表明,mIR-214可以調(diào)控PI3K/AKT/mTOR信號通路,促使食管鱗癌細(xì)胞凋亡[20]。以上研究結(jié)果說明,mIR-214對mTOR具有一定的調(diào)控作用。mIRNA具有較高的保守性,可通過轉(zhuǎn)錄后影響因子與靶基因3′端非翻譯區(qū)(3′UTR)相結(jié)合以抑制其靶基因翻譯表達(dá)。mIRNA可作用于自噬通路中的關(guān)鍵蛋白,從而對自噬發(fā)生起關(guān)鍵性作用。

4 lncRNA與心力衰竭

4.1 通過加快心臟重塑過程,加快心衰進(jìn)展KUMARSWAMY等[21]通過檢測心肌梗死合并心衰的患者血漿中l(wèi)ncRNAuc022bqs.1(LIPCAR)含量,發(fā)現(xiàn)LIPCAR是與心臟重塑有關(guān)的標(biāo)志物。ZHANG等[22]通過檢測慢性心力衰竭患者血漿中LIPCAR的含量,發(fā)現(xiàn)其高于單純性冠心病患者,推測LIPCAR可能是通過調(diào)控脂質(zhì)代謝、影響線粒體等途徑參與心力衰竭過程。心臟重構(gòu)是心力衰竭過程中的特征性表現(xiàn)。綜上所述,LIPCAR可能在慢性心力衰竭中成為一種標(biāo)志物。

4.2 通過抑制雙特異性蛋白磷酸酶5(DUSP5)基因的表達(dá),加快心力衰竭的進(jìn)展 lncRNA-H 19在胚胎發(fā)育期表達(dá)較高,可促進(jìn)成纖維細(xì)胞增殖及心肌纖維化,此外在血管受損及缺氧條件下可第2次上升[23]。ZHANG等[22]研究證實了慢性心力衰竭的冠狀動脈粥樣硬化患者血漿中H 19表達(dá)上調(diào)。這些都證明lncRNA可能是未來預(yù)測心力衰竭的危險指標(biāo)之一。

4.3 影響相關(guān)基因參與心肌肥厚的調(diào)控,加快心力衰竭進(jìn)展 研究發(fā)現(xiàn),心力衰竭時心肌肥大相關(guān)因子(lnc RNAAK048451 cardiachypertrophy related factor,CHRF)表達(dá)上調(diào)[24]。WANG等[25]研究發(fā)現(xiàn),CHRF通過內(nèi)源性海綿機(jī)制作用于mIR-489,由于mIR-489的下游靶基因髓樣分化因子(MyD88)可通過內(nèi)源性海綿機(jī)制調(diào)控心肌肥厚過程。心臟肥厚在影響心力衰竭病情變化的機(jī)制中較為常見,CHRF不但參與心肌細(xì)胞凋亡過程中,還影響心肌細(xì)胞增厚。

5 中醫(yī)藥、自噬與心力衰竭

心力衰竭歸屬于中醫(yī)“水腫”“驚悸”“怔忡”“心水”“喘證”等范疇?，F(xiàn)代醫(yī)家認(rèn)為,心力衰竭屬本虛標(biāo)實之證,本虛為陽虛或氣虛,標(biāo)實主要為痰濁、水飲及瘀血,主要病位在心,同時還涉及其他四臟。張艷等[26]認(rèn)為心力衰竭的根本病機(jī)為心腎氣虛,且貫穿疾病全過程,主要病理產(chǎn)物為瘀血與水腫,其中瘀血最為關(guān)鍵,水腫則為心力衰竭嚴(yán)重階段的病理產(chǎn)物。?素問·刺法論?曰:“正氣存內(nèi),邪不可干?！边@與西醫(yī)的免疫機(jī)制類似。石冬燕等[27]認(rèn)為自噬、衛(wèi)氣、免疫在促進(jìn)機(jī)體穩(wěn)態(tài)的過程作用類似,衛(wèi)氣可抵御外邪,自噬可維持人體內(nèi)環(huán)境穩(wěn)態(tài),若正氣存內(nèi)則引發(fā)適度自噬,對細(xì)胞起保護(hù)作用;反之亦然。相關(guān)研究表明,中醫(yī)藥對心血管疾病的保護(hù)作用與自噬關(guān)系密切。唐丹麗等[28]發(fā)現(xiàn)痰瘀同治方能抑制心肌再灌注損傷后自噬基因Beclin-1、NF-κBmRNA、Bax蛋白表達(dá),減少心肌細(xì)胞凋亡,抑制自噬,具有心肌細(xì)胞保護(hù)作用。XIAN等[29]研究結(jié)果顯示,養(yǎng)心康片可改善心肌梗死后心力衰竭模型心肌細(xì)胞的超微結(jié)構(gòu),并呈一定的劑量相關(guān)性,可能是通過干預(yù)AK t/AMP K-mTOR信號通路調(diào)控心肌細(xì)胞自噬實現(xiàn)的。MAO等[30]以血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)預(yù)處理足細(xì)胞模型,發(fā)現(xiàn)經(jīng)人參皂苷干預(yù)后足細(xì)胞的自噬體和自噬相關(guān)蛋白表達(dá)較前減少,表明人參皂苷可干預(yù)A n gⅡ發(fā)揮細(xì)胞自噬的作用。此外,人參皂苷可通過線粒體進(jìn)行自噬,保護(hù)細(xì)胞。研究表明,丹參酚酸B可通過抑制自噬在3h內(nèi)保護(hù)饑餓細(xì)胞免受損害,同時丹參酚酸還可促進(jìn)自噬保護(hù)急性心肌梗死患者的心臟,從而抑制心肌梗死后HF的發(fā)生[31]。

6 小結(jié)與展望

生物信息學(xué)不斷發(fā)展,許多研究者發(fā)現(xiàn)非編碼RNA在心血管系統(tǒng)疾病的發(fā)展過程中發(fā)揮作用,如mIRNAs,lncRNAs等。由于lncRNA種類繁多,結(jié)構(gòu)較為復(fù)雜,目前研究者對其了解還不夠充分,但是相信在未來會發(fā)現(xiàn)更多種類的lncRNA,進(jìn)而明確lncRNA在心力衰竭發(fā)生發(fā)展過程中的作用機(jī)制,以期為該病的治療提供更多可能的治療途徑。