肺部小結節(jié)胸腔鏡手術前定位方法的研究進展*

譚曉剛 綜述 張 毅 審校

(首都醫(yī)科大學宣武醫(yī)院胸外科，北京 100053)

在世界范圍內(nèi)，肺癌的發(fā)病率和死亡率依然居全部惡性腫瘤首位[1]。2019年我國防癌報告顯示，2015年我國肺癌發(fā)病率為57.26/10萬，當年新發(fā)病例約為78.7萬例，發(fā)病率在男性居第1位，在女性居第2位。肺癌死亡率為45.87/10萬，死亡共計63.1萬例，男性和女性肺癌死亡率均為惡性腫瘤的第一[2]。隨著社會經(jīng)濟水平的不斷提髙，人們的健康意識的不斷增強，低劑量螺旋CT被用于越來越多的高危人群肺癌篩查，肺小結節(jié)發(fā)現(xiàn)概率也隨之增加[3]。肺結節(jié)是指直徑≤3 cm的肺部病灶，按照其實性成分占比，分為純磨玻璃結節(jié)(pure ground-glass nodule，pGGN)、混合磨玻璃結節(jié)(mixed ground-glass nodule，mGGN)和實性結節(jié)[4]。前兩種生長相對緩慢，但較肺實性結節(jié)惡性概率高[5，6]。此外，pGGN在生長過程中出現(xiàn)實性成分或變?yōu)閷嵭越Y節(jié)，此時該結節(jié)會有更高的風險轉變?yōu)榻櫺韵侔7]。電視胸腔鏡手術(video-assisted thoracoscopic surgery，VATS)損傷小，術后恢復快，對早期肺癌尤其是磨玻璃結節(jié)(ground-glass nodule，GGN)具有顯著優(yōu)勢，被廣泛應用于臨床中[8，9]。但對于直徑<1 cm、距離臟層胸膜超過5 mm的小結節(jié)無法通過術者直視下或手指的觸覺以及借助腔鏡器械滑行感知進行定位，延長手術探查時間，特別是對于質(zhì)地柔軟的pGGN，更加大手術難度，增加開胸的風險[10，11]。因而肺小結節(jié)定位，關系到能否精準、快捷找到并切除病灶，是VATS肺結節(jié)手術治療成功的重要環(huán)節(jié)[12]。本文就肺結節(jié)定位方法及各自優(yōu)缺點進行文獻總結。

1 術前CT 引導定位

1.1 微彈簧圈定位法

微彈簧圈最先應用于血管栓塞，是介入操作中常用的醫(yī)療器械之一。由人造纖維包繞中央的不銹鋼絲，CT引導下經(jīng)穿刺針向肺部小結節(jié)病變部位放置，微彈簧圈在人肺內(nèi)呈螺旋狀。1994年Asamura等[13]首次報道術前微彈簧圈肺內(nèi)定位肺結節(jié)，術中X線透視輔助定位。微彈簧圈一端定位于肺內(nèi)靶病灶附近，另一端留置于周圍和臟層胸膜外或胸膜間隙內(nèi)，為雙重定位。根據(jù)其頭端與病灶的位置關系及病灶深度，可精準定位肺結節(jié),而且彈簧圈具有固定可靠、不易脫落的特點。由于彈簧圈不透X線，VATS術中可以通過術者直視或手指的觸覺以及X線透視等多種方法達到精準定位。實時定位病灶，減少術中探查損傷及時耗;準確切除病灶，并最大限度地保護正常肺組織；機體創(chuàng)傷小，患者易于接受。Park等[14]對459例肺結節(jié)行微彈簧圈術前定位，97%的患者定位成功，6%的患者定位操作過程中肺出血，16%的患者出現(xiàn)氣胸。微彈簧圈與其他肺部小結節(jié)胸腔鏡術前定位方法比較也有一定優(yōu)勢。Hwang等[15]分別用Hook-wire(A組)與微彈簧圈(B組)進行肺結節(jié)定位，2組均成功通過手術切除病灶，B組無移位，A組4例發(fā)生移位，B組患者疼痛評分、VATS手術時間及切除手術標本的體積明顯小于A組。雖然2組均無與定位相關的嚴重并發(fā)癥，但微彈簧圈較Hook-wire肺結節(jié)定位具有無移位和較少疼痛的優(yōu)點。術后發(fā)生氣胸、微彈簧圈定位針的置入深度，是影響定位成功的獨立危險因素[16]。由于彈簧圈體積小，觸摸感覺具有一定困難，為確保手術切除的準確性，手術過程中需要X線透視，在一定程度上會增加手術輻射量及難度。陳志明等[17]創(chuàng)新性利用雙彈簧圈標記定位45例肺結節(jié)，當日或次日行胸腔鏡楔形切除肺內(nèi)病灶，定位成功率100%, 無氣胸、咯血發(fā)生, 未發(fā)生彈簧圈移位、脫落。此方法對于術中X線透視依賴小，并發(fā)癥少，值得臨床推廣應用。

1.2 帶鉤金屬絲定位法(Hook-wire)

Hook-wire定位法是最早開展也是至今應用范圍最廣的結節(jié)定位方法[18]。Hook-wire為頭部彎曲成鉤狀的金屬絲，與“吊魚鉤”類似。操作時套管針在CT引導下經(jīng)皮穿刺刺入小結節(jié)，退出穿刺針時釋放鉤子，牢牢鉤住結節(jié)。操作簡單，定位安全，成功率較高，可顯著縮短手術時間，降低中轉開胸率；避免病灶破壞影響病理檢查結果[19]。Hook-wire為有創(chuàng)的定位方法，氣胸、出血和定位針脫落等并發(fā)癥不可避免，鉤絲脫落仍然是Hook-wire定位失敗的主要原因[20]。脫位不僅發(fā)生在患者轉運過程，手術操作中也可能出現(xiàn)。Seo等[21]報道肺內(nèi)的鋼絲頭端至肺胸膜的垂直距離是鋼絲脫落的獨立風險因素。李冬等[22]采用Hook-wire對98例術前肺部小結節(jié)定位，定位成功率98.29%，定位時間19～30 min，穿刺后22.4%的患者出現(xiàn)氣胸、1.2%的患者肺出血，鉤線脫落發(fā)生率3.1%。于修義等[23]在移動CT引導下用Hook-wire術前定位62個肺小結節(jié)，定位成功59個，成功率95.2%(59/62), 移位率4.8%(3/62), 定位后氣胸發(fā)生率22%(11/50)。針對鉤絲脫落的問題，Hook-wire同時應用亞甲藍染色通過雙重定位以避免鉤絲脫落造成手術失敗。Thistlethwaite等[24]對253例肺小結節(jié)行CT引導下Hook-wire同時應用亞甲藍染色雙重定位的胸腔鏡手術，245例定位成功，成功率為96.8%，雖然8例Hook-wire定位失敗，但其中7例由于同時注射亞甲藍而定位成功，使手術順利施行。

1.3 醫(yī)用生物膠定位法

醫(yī)用生物膠主要成分為氰基丙烯酸酯，遇到水或血液等弱基立即聚合，主要用于對器官、組織創(chuàng)面滲血的封閉、止血。由于此特性醫(yī)用膠可以在體內(nèi)迅速固化，確保定位的準確性，同時可阻斷血管斷端，使血液凝固，從而減少因穿刺導致的漏氣和出血，尤其適用于同側多發(fā)結節(jié)的定位及手術。醫(yī)用膠形成的顆粒體，與亞甲藍等注射液體相比，在體內(nèi)保留時間更長，使手術銜接更為從容。定位時，定位針頭應放置在肺結節(jié)周邊15 mm的范圍內(nèi)，如果過近，膠彌散可能污染結節(jié)，干擾病理診斷；如果距離結節(jié)較遠，切割目標肺組織時可能出現(xiàn)病灶遺漏。李元博等[25]報道44例54個結節(jié)(多發(fā)結節(jié)11 例)均準確定位，無術后并發(fā)癥，表明CT引導下醫(yī)用膠定位無論多發(fā)還是單發(fā)結節(jié)同樣安全、有效。Huang等[26]對113例行CT引導下醫(yī)用生物膠定位和胸腔鏡下結節(jié)切除手術，成功率為100%，定位后有8%的患者出現(xiàn)輕微氣胸，另有少數(shù)患者出現(xiàn)疼痛和咳嗽，但均自行好轉，進一步證明使用醫(yī)用生物膠進行術前定位的有效性和安全性。范慶浩等[27]比較Hook-wire與醫(yī)用生物膠術前定位成功率及定位時間。術前將68例肺小結節(jié)隨機分為試驗組(醫(yī)用生物膠)和對照組(Hook-wire)，各34例。試驗組定位時間明顯短于對照組 (19.97 min vs. 24.37 min)，并且成功率明顯高于對照組 (97.14% vs. 80.0%)。在實際操作中，醫(yī)用膠依然存在一些不足，刺激性氣味可引起患者咳嗽等不適，甚至注射速度過快甚至造成肺栓塞[28]，定位點距離腫瘤較近時氣胸發(fā)生風險較高等[29]，故操作時應注意醫(yī)用膠注射速度、注射劑量以及注射部位，在發(fā)揮該技術準確定位優(yōu)勢的基礎上，進一步提高安全性。

1.4 亞甲藍定位法

亞甲藍又名美藍，其水溶液在氧化性環(huán)境中藍色，被用作化學示蹤劑。Lenglinger等[30]報道VATS術前采用亞甲藍定位肺結節(jié)，術中可以直視所有染色結節(jié)且觸診確實，首次報道亞甲藍在肺結節(jié)定位安全性和可行性。Stephenson等[31]總結30例肺結節(jié)(平均8 mm)術前亞甲藍定位的臨床資料，定位平均深度為17 mm時，97%的患者和93%的結節(jié)仍能檢測到胸膜表面的染料，所有患者術后沒有發(fā)生嚴重并發(fā)癥。由于亞甲藍自身特性也存在某些弊端，亞甲藍易彌散，要求胸腔鏡手術最佳時間是在定位注射后的3 h內(nèi)，給手術安排和銜接帶來不便。由于其容易擴散，手術間隔時間較長使肺表面定位區(qū)域變大，造成正常肺組織不必要的損失。由于亞甲藍價格便宜，材料易取得，定位中患者痛感相對較輕，研究者們在發(fā)揮其上述優(yōu)勢的基礎上，使用一些新型物質(zhì)混合定位，與單純使用亞甲藍注射定位相比，明顯減少因亞甲藍易彌散而造成的手術失敗。Liu等[32]報道胸腔鏡術前采用亞甲藍聯(lián)合注射醫(yī)用膠定位肺小結節(jié)，醫(yī)用膠注入肺小結節(jié)周圍后迅速凝固，使亞甲藍無法擴散，與單純使用亞甲藍注射定位相比，縮短手術時間、住院時間，減少術后并發(fā)癥，但必須即配即用，以免醫(yī)用膠迅速凝固堵塞定位穿刺針道。

2 術中影像介導定位

2.1 術中超聲定位

肺組織是一個充滿氣體的臟器，人體軟組織與氣體的聲阻差別極大，聲束難以穿透肺組織而在其表面出現(xiàn)近似全反射的強烈回聲，使超聲對肺部疾病的診斷有很大的局限性。隨著超聲設備硬件和軟件技術的革新，高分辨率超聲在肺部結節(jié)良惡性病變鑒別診斷中的作用日益突出。Kondo等[33]對53例GGN進行術中超聲定位，定位成功率高達100%且無并發(fā)癥產(chǎn)生，證明術中超聲檢查可以安全有效地定位完全塌陷肺部的GGN，并且使用探頭按壓肺的內(nèi)臟胸膜消除腫瘤周圍的空氣可改善GGN的識別。周銀杰等[34]報道術中超聲檢查86枚肺結節(jié)，78枚定位成功，準確率90.7%，平均耗時7.3 min，相比其他定位方法用時短，因患者罹患肺大皰或彌漫性肺氣腫，造成超聲干擾，導致6枚結節(jié)定位失敗。術中超聲定位有安全無創(chuàng)、定位準確并且費用低的優(yōu)點。目前，國內(nèi)外只有少量肺結節(jié)術中超聲的研究報道，主要原因為不僅操作者需要豐富的臨床經(jīng)驗，同時如果肺結節(jié)患者患有慢性阻塞性肺疾病，或者雙腔氣管插管等原因，術中患肺不能完全塌陷，也給定位造成困難。

2.2 術中近紅外線掃描定位

吲哚菁綠作為一種靜脈注射熒光顯影藥物，已經(jīng)得到FDA的允許。由于無放射性，在組織中有較強的穿透能力，很適合用于生物成像，是一種良好的示蹤劑[35]。Keating等[36]2015年術前在結節(jié)附近注射吲哚青綠，術前胸部CT 掃描肺結節(jié)位置與術中用近紅外成像胸腔鏡探查的熒光區(qū)域相符，于熒光區(qū)域的邊緣成功施行肺小結節(jié)的切除手術。Zhang等[37]選取46例(結節(jié)直徑<3 cm)，對其中35例行肺部楔形切除，1l例行肺段切除。術前通過CT定位在結節(jié)附近注射吲哚菁綠，術中使用近紅外胸腔鏡對結節(jié)進行定位，根據(jù)吲哚菁綠的范圍選擇切口邊緣。除1例術中結節(jié)難以探測而施行肺葉切除外,其余病例均成功定位并切除，術后所有患者無相關的不良反應?？梢姡褂眠胚彷季G術中成像是安全有效的。由于吲哚菁綠幾乎可以與所有蛋白質(zhì)結合，可能會增加非特異性熒光，存在假陽性的熒光顯像弊端，而且術中必須使用近紅外胸腔鏡，設備費用昂貴，不利于廣泛開展。

2.3 電磁導航支氣管鏡(electromagnetic navigation bronchoscope, ENB)定位

ENB是將CT成像和傳統(tǒng)支氣管鏡相結合，重建患者的解剖結構，從而達到定位的目的[38]。Brown等[39]研究證明ENB利用亞甲藍定位肺小結節(jié)的安全可行性。Krimsky等[40]利用ENB術前定位21個微小肺結節(jié)(平均13.4 mm)，17個定位成功，通過辨識術中病灶附近臟層胸膜標記的染料，成功切除肺結節(jié)。由于定位時不穿破胸膜，與經(jīng)胸壁穿刺定位相比，ENB氣胸發(fā)生率明顯降低[41]。少數(shù)患者定位后有輕微的出血及低氧血癥，目前為止還未見死亡病例的報道。Bolton等[42]比較ENB與CT引導下定位肺結節(jié)，兩者安全性無差別，但ENB定位與肺部手術切除的平均間隔時間顯著縮短(27 min vs. 189 min，P<0.001)。ENB最大的優(yōu)勢在于安全性,昂貴的價格制約ENB定位技術的普及。

綜上，肺部小結節(jié)術前及術中輔助定位技術大大提高VAST 肺結節(jié)切除術的成功率，降低微創(chuàng)術中轉開胸的機率，具有重要的臨床意義。每種方法各有優(yōu)缺點，臨床上應根據(jù)實際情況選擇相應的定位方法。隨著現(xiàn)代科技水平進步,ENB、近紅外熒光及介入性熒光透視系統(tǒng)等新一代定位技術在將來可能會越來越普及。理想的定位標記物應兼具精準性、安全性及經(jīng)濟性。針對獨特人群給予個體化定位方法選擇是未來肺部小結節(jié)術前定位的發(fā)展方向。