骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療股骨頭壞死的進(jìn)展

吳豎光

（浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院，浙江 杭州 310000）

股骨頭壞死是由于不同病因?qū)е缕涔晒穷^的血液循環(huán)受到破壞后，使患者股骨頭出現(xiàn)塌陷、髖關(guān)節(jié)功能障礙的一種慢性疾病[1]。在剛患病時(shí)，主要發(fā)生在患者的股骨頭負(fù)重區(qū)，并在應(yīng)力作用下發(fā)生壞死，在受到修復(fù)不完善等原因使得股骨頭結(jié)構(gòu)改變，出現(xiàn)股骨頭塌陷、變形、關(guān)節(jié)炎癥及功能障礙的現(xiàn)象[2-3]。近年來，隨著臨床對骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞認(rèn)知的不斷提高，也為臨床治療股骨頭壞死提供了一種新的選擇[4]?；诖耍疚闹饕獙撬栝g充質(zhì)干細(xì)胞治療股骨頭壞死的研究及應(yīng)用進(jìn)行綜述。

1 股骨頭壞死的發(fā)病原因、發(fā)病機(jī)制

1.1 股骨頭壞死的發(fā)病原因 臨床中有關(guān)股骨頭壞死的病因闡述已經(jīng)多達(dá)40余種，但主要可以分為兩種類型[5]。一種為創(chuàng)傷性病因，常見于股骨頭骨折、股骨頸骨折以及髖臼骨折等；一種為非創(chuàng)傷性病因，常見于酒精中毒、激素、高血壓、血紅蛋白病、高尿酸血癥、紅斑狼瘡以及各種血色素病等。其中激素原因引起的股骨頭壞死主要是因?yàn)槿梭w在長期服用大劑量激素后，可引起基因突變，導(dǎo)致血液出現(xiàn)高凝低纖溶狀態(tài)，這會使得股骨頭靜脈中發(fā)生血栓，股骨頭靜脈壓增高后，會引起動脈血流受損，使股骨頭骨細(xì)胞發(fā)生缺氧、缺血性壞死，最終引起股骨頭壞死的現(xiàn)象發(fā)生[6]。

1.2 股骨頭壞死的發(fā)病機(jī)制 目前，大部分學(xué)者認(rèn)為微循環(huán)障礙是導(dǎo)致股骨頭壞死的一個(gè)共同發(fā)病機(jī)制。不管是對于原發(fā)性股骨頭壞死，還是繼發(fā)性股骨頭壞死，引起其出現(xiàn)病理演變的因素大致可以分為3個(gè)方面，病因、生物力學(xué)作用及破骨細(xì)胞介導(dǎo)的骨吸收與骨的有效重建效率及平衡關(guān)系。其中病因會造成患者股骨頭微循環(huán)損害，使其骨細(xì)胞或骨髓組織等出現(xiàn)壞死的現(xiàn)象，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞向成骨細(xì)胞分化能力下降[7]。當(dāng)患者的股骨頭出現(xiàn)壞死時(shí)，會增強(qiáng)破骨細(xì)胞對骨小梁的吸收[8]。

2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞研究

2.1 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的特性 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞主要來源于中胚層，其居于多向分化的潛能，可以在特定的細(xì)胞因子誘導(dǎo)或相關(guān)理化條件下，分化為骨細(xì)胞、脂肪細(xì)胞、成肌細(xì)胞以及軟骨細(xì)胞等。除此之外，骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞還具有表達(dá)多種基因的特點(diǎn)，可分泌出多種成骨活性因子，這為骨折的愈合創(chuàng)造了有利的條件[9]。

2.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞和生長因子 通常情況下，髓間充質(zhì)干細(xì)胞在進(jìn)行修復(fù)的過程中，還需要多種生長因子進(jìn)行參與。但是往往在這個(gè)時(shí)候，內(nèi)源性生長因子很難滿足修復(fù)過程中的相關(guān)需求，因此還需要借助外源性生長因子。臨床中股骨頭壞死患者在進(jìn)行治療時(shí)，可以通過適當(dāng)引入生長因子的方式有助于加速骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的修復(fù)，使其缺損部位能夠得到重建，最終可有效促進(jìn)患者疾病康復(fù)。目前臨床中常見的生長因子包括血管生成素1、骨形成蛋白2以及血管內(nèi)皮生長因子等。

3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療股骨頭壞死的適應(yīng)證

臨床中在為股骨頭壞死患者進(jìn)行治療時(shí)，首先應(yīng)該對其進(jìn)行正確的診斷及分期。既往臨床通過X線將股骨頭壞死分為 4期，還包括山本5期分法及松野5期分法等。但是以上分期方式都存在一定的局限性。在1997年世界骨循環(huán)研究學(xué)會設(shè)立了國際骨壞死的相關(guān)壞死標(biāo)準(zhǔn)。這種分期方式可以有效反映其骨壞死的面積及部位等，可以為臨床治療提供有效的參考價(jià)值[10]。

4 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療股骨頭壞死的移植方式

4.1 髓芯鉆孔減壓并骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射移植治療股骨頭壞死 臨床中在為股骨頭壞死患者實(shí)施治療時(shí)，顯示股骨頭內(nèi)高壓對于治療具有重要意義。其中骨內(nèi)循環(huán)具有腔室內(nèi)性質(zhì)，隨著正常的組織液以及造血組織等各種原因致其體積增大后，使得髓腔內(nèi)壓發(fā)生增高現(xiàn)象，從而引起微循環(huán)障礙及靜脈血流瘀滯等病理變化。對此，臨床試驗(yàn)證明髓芯減壓術(shù)可以及時(shí)減少股骨頭髓腔水腫，同時(shí)還可以刺激減壓針周圍的血管形成，最終有利于延緩骨壞死的進(jìn)展。雖然利用髓芯鉆孔減壓可以有效延緩骨壞死的進(jìn)展過程，但是這種治療方式并沒有從本質(zhì)上解決股骨頭壞死的現(xiàn)象，若其骨內(nèi)壓繼續(xù)升高后，則會使得股骨頭出現(xiàn)塌陷的現(xiàn)象。但在髓芯鉆孔減壓的同時(shí)通過減壓通道置入硬膜外導(dǎo)管后，并將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞注射在其中，則可以有效改善患者骨內(nèi)高壓的現(xiàn)象，并且可以為股骨頭修復(fù)提供種子細(xì)胞，有利于促進(jìn)新骨生成。賈駿麒等[12]研究顯示放射線可以通過誘導(dǎo)TGF-β1合成進(jìn)而刺激NOX4表達(dá)升高，促進(jìn)BMSCs向肌成纖維細(xì)胞發(fā)生分化，參與形成了放射性頜骨骨髓炎的病理表現(xiàn)。張景義等[13]研究顯示富集自體骨髓干細(xì)胞骨移植治療早中期股骨頭缺血性壞死可有效降低股骨頭塌陷發(fā)生率，值得應(yīng)用。

4.2 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞動脈灌注治療股骨頭壞死 將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞動脈灌注治療方式為股骨頭壞死患者進(jìn)行治療后，主要可以起到幾個(gè)作用。第一個(gè)作用是疏通病變的股骨頭內(nèi)血管，改善靜脈回路現(xiàn)象，使其促進(jìn)股骨頭的血供。第二個(gè)作用是可以改善股骨頭壞死部位或其周圍的血循環(huán)，并為其提供良好的血供環(huán)境。第三個(gè)作用是可有效保護(hù)其局部血管內(nèi)皮，有利于促進(jìn)血管內(nèi)皮細(xì)胞的修復(fù)及血管增生等。江鋒等[14]研究顯示同種異體骨復(fù)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞治療股骨頭壞死能夠取得較好的效果，可防止股骨頭病變及塌陷。彭威等[15]研究顯示Arpin蛋白的表達(dá)會促進(jìn)骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的遷移，增加宿主骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞遷移至骨缺損部位，從而提高骨修復(fù)效果。

4.3 骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的組織工程技術(shù)治療股骨頭壞死 骨組織的工程技術(shù)主要是利用生命科學(xué)及工程學(xué)的技術(shù)及原理來進(jìn)行設(shè)計(jì)、構(gòu)造以及培育活細(xì)胞，以此來研究生物替代物，最終應(yīng)用于人體組織器官的修復(fù)及重建中。將骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的組織工程技術(shù)應(yīng)用于股骨頭壞死的治療中，可以起到較好的治療效果。其中可以利用膠原、珊瑚復(fù)合用于股骨頭壞死模型中。骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞的組織工程技術(shù)治療股骨頭壞死的原理可以分為以與兩個(gè)方面：第一個(gè)方面：可以為生長因子提供良好的載體，能夠促使骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行有效的分化。第二個(gè)方面：使用支架后可保證股骨頭壞死的部位擁有高濃度的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞。

5 小 結(jié)

骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞為股骨頭壞死疾病的臨床治療提供了新的研究熱點(diǎn)，并且受到了廣大學(xué)者及醫(yī)者的關(guān)注。不同來源的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞分化潛能是否一樣，以及植入的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞與正常形成的骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞是否存在組織學(xué)或生物學(xué)上面的差異等問題，還需要更多的學(xué)者進(jìn)行進(jìn)一步的探究，從而使得骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞在股骨頭壞死的治療中可以發(fā)揮更大的價(jià)值。