神經(jīng)影像學(xué)評估肌萎縮側(cè)索硬化進(jìn)展和預(yù)后研究進(jìn)展☆

段青青 侯炎冰 商慧芳 陳永平

ALS肌萎縮側(cè)索硬化（amyotrophic lateral sclerosis，ALS）患者的中位生存時間約為3年，5年生存率約為39.6%[1]，因此，監(jiān)測疾病進(jìn)展、早期預(yù)后評估，對制定相應(yīng)治療措施從而延緩疾病發(fā)展、延長患者壽命十分重要。近年來，研究發(fā)現(xiàn)神經(jīng)影像學(xué)可以作為監(jiān)測ALS進(jìn)展和預(yù)后的工具[2]。神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)包括結(jié)構(gòu)磁共振成像、靜息態(tài)功能磁共振成像、彌散張量成像、磁敏感加權(quán)成像、磁共振波譜成像和正電子發(fā)射斷層掃描技術(shù)等。這些影像學(xué)技術(shù)具有較高靈敏度和特異度，能精準(zhǔn)地顯示ALS疾病過程中樞和周圍神經(jīng)的細(xì)微變化，從而監(jiān)測疾病進(jìn)展和預(yù)后。本文將就近年來神經(jīng)影像技術(shù)在評估ALS進(jìn)展和預(yù)后中的研究進(jìn)行綜述。

1 結(jié)構(gòu)磁共振成像（structure magnetic resonance imaging，sMRI）

sMRI技術(shù)主要用于研究大腦皮質(zhì)以及白質(zhì)體積和形態(tài)變化，目前常用分析方法包括基于體素的形態(tài)學(xué)成像（voxel-based morphometry,VBM）和基于表面的形態(tài)學(xué)成像（surface-based morphometry,SBM），前者主要用于比較腦局部結(jié)構(gòu)的體積和密度改變，后者主要用于分析大腦表面的形態(tài)。一項基于VBM的縱向研究中，將67例散發(fā)性ALS患者根據(jù)從基線至隨訪6個月時ALSFRS-R的變化值（ΔALSFRS-R）分為慢進(jìn)展組（ΔALSFRS-R≤3分），中等進(jìn)展組（ΔALSFRS-R：4～6分）和快進(jìn)展組（ΔALSFRS-R≥7分），發(fā)現(xiàn)相較于中等進(jìn)展組和慢進(jìn)展組，快進(jìn)展組患者的尾狀核、丘腦、島葉和背內(nèi)側(cè)額葉皮質(zhì)萎縮更加明顯，且大腦皮質(zhì)的萎縮程度和范圍與疾病進(jìn)展速度呈正相關(guān)，因此通過監(jiān)測大腦皮質(zhì)體積的改變可以評估ALS的進(jìn)展[3]。此外，在一項納入26例ALS患者的回顧性研究中發(fā)現(xiàn)，額顳葉皮質(zhì)厚度變薄與ALS較短的生存相關(guān)[4]。但在另外兩項采用VBM的分析方法，分別檢測34例[5]以及54例[6]ALS患者大腦皮質(zhì)改變的前瞻性研究中，并未發(fā)現(xiàn)疾病的進(jìn)展與大腦皮質(zhì)變化存在關(guān)聯(lián)。一項6個月的縱向研究中，研究者對運動皮質(zhì)厚度及上運動神經(jīng)元受損體征進(jìn)行隨訪評估，認(rèn)為MRI能及時反映患者上運動神經(jīng)元受損及進(jìn)展情況，可作為反應(yīng)ALS患者上運動神經(jīng)元受損的生物標(biāo)志物[7]。對ALS患者有研究利用MRI進(jìn)行全腦和下丘腦結(jié)構(gòu)分析，結(jié)果提示額顳葉功能正常的ALS患者與健康對照組之間丘腦和下丘腦體積沒有差異[8]。上述研究結(jié)果不一致可能與不同研究之間的樣本量、患者病程、嚴(yán)重程度、臨床亞型等存在異質(zhì)性相關(guān)。脊髓受累是肌萎縮側(cè)索硬化的病理特征之一，頸髓橫截面掃描是研究頸髓橫截面面積（cervical spinal cord's cross-sectional area，CSA）的常用方法。一項多中心研究發(fā)現(xiàn)ALS患者上頸段脊髓（C1～3）出現(xiàn)明顯萎縮，CSA隨著疾病進(jìn)展而縮小[9]。另一項研究也發(fā)現(xiàn)CSA降低與ALSFRS-R評分降低、大腦運動皮層厚度降低、全腦灰質(zhì)體積減小相關(guān)[10]。一項COX生存分析結(jié)果顯示，ALS患者局灶性的頸髓萎縮與疾病進(jìn)展加速相關(guān)，頸髓多參數(shù)MRI在ALS的生存預(yù)測中有很大應(yīng)用價值[11]。此外，研究發(fā)現(xiàn)ALS疾病早期頸髓體積減少和呼吸功能減退相關(guān)，提示頸髓MRI成像可以預(yù)測呼吸系統(tǒng)功能改變，早期呼吸支持可延長患者的生存時間[12]。綜上，頸髓MRI可以監(jiān)控CSA的變化，CSA的降低與疾病進(jìn)展加快和不良預(yù)后相關(guān)，定量脊髓成像技術(shù)也在不斷發(fā)展[13]。因此，頸髓MRI可以作為ALS進(jìn)展和預(yù)后的可靠生物標(biāo)志物。然而，這些結(jié)果有待于進(jìn)一步在大樣本的研究中證實，且現(xiàn)有的脊髓影像學(xué)技術(shù)缺乏對頸段下部脊髓橫截面積改變的探究。

2 靜息態(tài)功能磁共振成像（resting state-functional magnetic resonance imaging，rs-fMRI）

rs-fMRI可監(jiān)測默認(rèn)模式網(wǎng)絡(luò)（default mode network,DMN）和感覺運動網(wǎng)絡(luò)（sensorimotor network,SMN），前者是大腦處于靜息狀態(tài)時的基準(zhǔn)功能網(wǎng)絡(luò)，后者包括中央前回、中央后回和延伸至輔助運動區(qū)的功能網(wǎng)絡(luò)[14-15]。rs-fMRI常用的分析參數(shù)有功能連接性（functional connectivity,FC）和低頻振幅（amplitude of low-frequency fluctuation,ALFF），F(xiàn)C用于評估不同腦區(qū)之間相互作用的功能連接，ALFF用于評估靜息狀態(tài)自發(fā)腦活動的振幅[16-18]。既往研究利用rs-fMRI技術(shù)聯(lián)合ALSFRS-R評分對ALS患者進(jìn)行評估，發(fā)現(xiàn)SMN內(nèi)的FC隨著病程增加和ALSFRE-R評分的降低而增加[17]，提示rs-fMRI可監(jiān)測疾病的進(jìn)展及嚴(yán)重程度?？v向研究發(fā)現(xiàn)[19-21]，ALS患者靜息狀態(tài)下FC變化與額葉執(zhí)行功能障礙有關(guān)，為監(jiān)測ALS的認(rèn)知障礙進(jìn)展提供了潛在影像標(biāo)志物。同時RSN受損可在疾病進(jìn)展較快的ALS患者早期出現(xiàn)，這表明ALS早期出現(xiàn)的廣泛的功能連接受損可能是疾病預(yù)后不良的預(yù)測因子[6,22]。本團(tuán)隊既往基于ALFF分析的rs-fMRI研究發(fā)現(xiàn)ALS患者枕下葉、梭狀回的ALFF明顯降低，左額葉中回ALFF明顯增高，且左額葉的ALFF值與疾病進(jìn)展速度之間呈負(fù)相關(guān)，與病程呈正相關(guān)[23-24]。目前關(guān)于ALS患者不同腦區(qū)功能連接改變的原因仍未達(dá)成共識。一種假設(shè)認(rèn)為ALS功能連接的增強(qiáng)可能是對疾病過程中相關(guān)結(jié)構(gòu)網(wǎng)絡(luò)完整性喪失后出現(xiàn)的生理性代償反應(yīng)；另一種假設(shè)認(rèn)為可能是皮質(zhì)抑制性神經(jīng)元的缺失導(dǎo)致功能連接性的增強(qiáng)，進(jìn)一步支持ALS上運動神經(jīng)元損傷是疾病的病理特征之一[23,25]。大腦運動網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)的完整性及其交互作用對于維持正常運動功能至關(guān)重要，利用rs-fMRI技術(shù)研究腦中局部區(qū)域及整體腦部功能連接，為監(jiān)測疾病的進(jìn)展和預(yù)后提供了新的方法。

3 磁共振波譜成像（MR spectroscopic imaging，MRSI）

MRSI是一種定量分析體內(nèi)組織代謝和生化改變的無創(chuàng)成像技術(shù)，可用于監(jiān)測ALS患者大腦皮質(zhì)中的特定神經(jīng)代謝產(chǎn)物的合成速度和濃度，如谷胱甘肽（glutathione，GSH）、N-乙酰天門冬氨酸（N-acetyl-aspartate，NAA）、膽堿（choline，Cho）和肌酸（creatine，Cr）等[26]。既往的研究發(fā)現(xiàn)ALS患者運動皮層中NAA濃度下降與ALSFRS-R得分降低相關(guān)，NAA/Cr比值降低的程度與ALSFRS-R得分降低的程度和疾病進(jìn)展的速度負(fù)相關(guān)[27-29]。另外兩項探究ALS患者運動皮層NAA、Cho和Cr濃度變化的縱向研究同樣發(fā)現(xiàn)ALS患者運動皮層內(nèi)NAA濃度的下降與ALSFRS-R得分下降相關(guān)，并且疾病早期Cr和Cho的水平較穩(wěn)定，后期隨著疾病的進(jìn)展而逐漸下降[30]。由于NAA在神經(jīng)元中表達(dá)，Cho和Cr與神經(jīng)元細(xì)胞膜代謝有關(guān)，以上變化提示神經(jīng)元的減少或功能障礙以及神經(jīng)元細(xì)胞膜變化和重塑過程在ALS發(fā)病和進(jìn)展中的作用[31]。

4 彌散張量成像（diffusion tensor imaging，DTI）

DTI可量化水分子在活體組織和器官中的布朗運動，靈敏地檢測白質(zhì)纖維的完整性和纖維束的走向，從而評估ALS患者皮質(zhì)脊髓束（corticospinal tract，CST）的損傷[32]，其常用指標(biāo)包括各向異性分?jǐn)?shù)（fractional anisotropy，F(xiàn)A）、平均擴(kuò)散率（mean diffusivity，MD）、軸向擴(kuò)散系數(shù)（axial diffusivity，AD）等。FA表示不同組分中水分子運動方向的差異性，反映髓鞘的功能以及纖維數(shù)量、大小和密度；MD表示水分子的整體擴(kuò)散水平，其值升高提示細(xì)胞膜或髓鞘結(jié)構(gòu)紊亂使水分子運動受限[33]。兩項多中心研究結(jié)果表明，ALS患者的FA值在CST和額葉明顯下降，CST以及額葉FA值的降低、胼胝體MD值的升高與ALSFRS-R評分降低和ΔALSFRS-R升高有顯著關(guān)聯(lián)，但FA值在監(jiān)測疾病嚴(yán)重程度方面的可信度優(yōu)于MD[34-35]。另外兩項縱向隨訪研究發(fā)現(xiàn)，大腦白質(zhì)FA值降低和MD值升高的幅度和范圍隨著受試者病情進(jìn)展和病程延長而增加[36-37]。此外，有研究認(rèn)為與健康對照相比，ALS患者腦干和胼胝體部位的FA顯著降低，利用DTI監(jiān)測腦干的FA變化可以反映ALS疾病嚴(yán)重程度[38-39]。利用DTI技術(shù)得出脛神經(jīng)AD值、腓神經(jīng)的FA值和ALSFRS-R得分之間呈顯著正相關(guān)，因此認(rèn)為DTI可以作為一種監(jiān)測ALS周圍神經(jīng)軸突再生和變性的有效技術(shù)[40]。此外，利用DTI重建ALS患者腦部功能網(wǎng)絡(luò)并研究其縱向變化，發(fā)現(xiàn)腦部功能網(wǎng)絡(luò)受損的程度和范圍與病程呈正相關(guān)，這提示DTI可用于監(jiān)測ALS患者中樞神經(jīng)功能受損、疾病進(jìn)展和預(yù)后評估[41]。此外，在一項納入145例ALS的前瞻性研究中，采用D50模型評估疾病的進(jìn)展，發(fā)現(xiàn)進(jìn)展快的ALS患者雙額葉與頂葉AD/MD的比值增加[42]。綜上，利用DTI技術(shù)監(jiān)測ALS患者腦白質(zhì)FA、MD和AD值的變化，可以評估疾病進(jìn)展和預(yù)后。但DTI參數(shù)指標(biāo)的變化可能受多種病理生理改變的影響，如炎癥、水腫、脫髓鞘或軸突變性[43]，因此，該技術(shù)特異性受到一定限制，仍需要更多的研究來評估其準(zhǔn)確性和實用性。

5 磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weighted imaging，SWI）

SWI是一種特殊的T2脈沖序列，其原理是基于物質(zhì)的磁化特性和不同組織間磁化率的差異以增強(qiáng)圖像對比度，提高磁化物質(zhì)的可見度[44]，例如鐵沉積的區(qū)域在SWI下顯示出明顯的低信號[45]。研究發(fā)現(xiàn)，大腦皮質(zhì)中的鐵蓄積是ALS的神經(jīng)病理學(xué)標(biāo)志之一[46]，因此其可作為ALS潛在標(biāo)志物。一項病例對照研究結(jié)果表明，與正常人群相比，ALS患者從中央前、后回到整個內(nèi)囊后肢和腦干的SWI信號強(qiáng)度明顯降低[47]，另外一項研究同樣發(fā)現(xiàn)雙側(cè)中央前回的SWI信號與ALS上運動神經(jīng)元損害評分相關(guān)[48]，提示SWI可以作為ALS早期診斷的工具。同時發(fā)現(xiàn)ALS患者胼胝體和皮質(zhì)脊髓束的SWI信號強(qiáng)度越低，患者疾病ALSFRS-R評分越低[47]，提示SWI可反映疾病的嚴(yán)重程度?；赟WI基礎(chǔ)上發(fā)展起來的定量磁化率圖（quantitative susceptibility mapping,QSM）是一種通過對MRI相位信號和磁化率模型進(jìn)行卷積來定量測量腦組織中的鐵含量的技術(shù)。相比于SWI，QSM可以定量分析腦組織中鐵沉積水平，同時具有更高的分辨率和靈敏度，有助于提高臨床中監(jiān)測疾病進(jìn)展的準(zhǔn)確性[49]。一項病例對照研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者運動皮層的QSM值較對照組增加，提示QSM可作為ALS的潛在診斷標(biāo)志物[50]。然而，目前尚缺乏足夠的研究數(shù)據(jù)判斷QSM在疾病進(jìn)展和評估預(yù)后方面的作用，需要更多的縱向研究來驗證QSM作為ALS潛在的診斷和預(yù)后工具的適用性。此外，SWI測量準(zhǔn)確性易受到空氣組織界面處不良磁化產(chǎn)生的偽影干擾，故其使用存在一定的局限性[51]。

6 正電子發(fā)射斷層掃描（positron emission tomography，PET）

PET利用放射性同位素標(biāo)記的示蹤劑從分子水平定量研究腦組織的代謝，目前臨床最常使用的示蹤劑是18F-氟代脫氧葡萄糖（18F-FDG）。ALS患者疾病進(jìn)展往往伴隨著認(rèn)知功能的下降[52]，利用18F-FDG-PET評估ALS患者腦代謝變化與認(rèn)知損害的相關(guān)性研究發(fā)現(xiàn)，合并認(rèn)知損害的ALS患者額顳葉代謝降低的范圍和程度與其認(rèn)知功能下降的程度正相關(guān)，未合并認(rèn)知損害的ALS患者沒有出現(xiàn)額顳葉皮質(zhì)代謝降低[53-54]。一項18F-FDG-PET/MR研究發(fā)現(xiàn)，ALS患者的腦干存在顯著葡萄糖高代謝，且延髓葡萄糖高代謝與ALS患者生存期縮短有關(guān)[55]。PET除了可以評估腦組織的代謝外，還可以分析特定的神經(jīng)病理標(biāo)記物。外周苯二氮受體（即TSPO，一種神經(jīng)炎性標(biāo)志物蛋白）在神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)時會表達(dá)增加[56-57]。TSPO-PET可以評估腦小膠質(zhì)細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞表面TSPO的表達(dá)水平，監(jiān)測神經(jīng)炎癥反應(yīng)的激活程度和范圍，用于評估ALS臨床試驗的療效和跟蹤疾病進(jìn)展[58]。此外，一些新型示蹤劑也應(yīng)用于PET在ALS疾病進(jìn)展的評估中，如近期一項利用11C-N-(2-甲氧基芐基)-N-(4-苯氧基吡啶-3-基)乙酰胺（11C-PBR2）的PET-MR集成成像研究顯示，ALS患者運動皮層、雙側(cè)中央前回和中央旁回等皮質(zhì)變薄區(qū)域的11C-PBR28攝取增加，但研究人員未得出11C-PBR28攝取與疾病進(jìn)展和預(yù)后之間有明顯相關(guān)性[59]。綜上，PET可以通過監(jiān)測特定腦區(qū)的代謝變化及檢測特定神經(jīng)病理標(biāo)記物的表達(dá)，評估患者的認(rèn)知改變、疾病進(jìn)展和預(yù)后等。然而，目前這些研究結(jié)果仍有待于在大樣本的研究中進(jìn)一步證實。

7 展望

ALS進(jìn)展和預(yù)后是目前研究熱點之一，神經(jīng)影像技術(shù)在ALS疾病中的深入研究和精細(xì)化發(fā)展，為疾病早期監(jiān)測和預(yù)后評估提供了可靠的方法，同時也表現(xiàn)出其在分子生物水平研究疾病進(jìn)展和預(yù)后的巨大潛力。但目前仍存在臨床實用性有限、個體化差異較大以及研究結(jié)論不一致等問題，需要更多大樣本、多中心研究來明確神經(jīng)影像作為ALS診斷及預(yù)后標(biāo)志物的實用價值。同時，隨著影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展及臨床研究的不斷深入，一些新的影像學(xué)技術(shù)如研究神經(jīng)軸突形態(tài)和量化結(jié)構(gòu)改變的軸突定向彌散密度成像、研究全腦微結(jié)構(gòu)變化的擴(kuò)散峰度成像、繪制脊髓微結(jié)構(gòu)的定量MRI、對解剖結(jié)構(gòu)和細(xì)胞結(jié)構(gòu)進(jìn)行成像的錳增強(qiáng)MRI等[60-62]也正在投入臨床研究中。因此，目前神經(jīng)影像學(xué)研究正在逐漸從“點”到“面”，從單一指標(biāo)到多模式整合，將臨床指標(biāo)、影像學(xué)技術(shù)、生化指標(biāo)的聯(lián)合應(yīng)用將提高其在ALS診斷、監(jiān)測疾病進(jìn)展及預(yù)后評估中的應(yīng)用價值。