深髓靜脈破壞參與腦白質(zhì)疏松癥發(fā)病的研究進展☆

廖夢詩 范玉華

腦白質(zhì)疏松癥（leukoaraiosis，LA）是腦小血管病的典型神經(jīng)影像學(xué)特征，顱腦CT主要表現(xiàn)為腦室周圍低密度影，顱腦MRI表現(xiàn)為T2加權(quán)像高信號影，臨床研究發(fā)現(xiàn)LA與認知功能下降、運動功能障礙及尿便控制障礙等癥狀相關(guān)[1]。目前LA發(fā)病機制尚不明確，既往研究發(fā)現(xiàn)，缺血低灌注、血腦屏障破壞、內(nèi)皮功能障礙和氧化應(yīng)激等參與LA發(fā)病[2-3]。近年來，深髓靜脈破壞參與LA發(fā)病的研究逐漸增多，然而深髓靜脈破壞參與LA發(fā)病的具體過程及機制尚未完全闡明，目前亦缺乏系統(tǒng)性總結(jié)論述。本文旨在將深髓靜脈破壞參與LA發(fā)病的病理及影像研究進展進行綜述。

1 深髓靜脈的結(jié)構(gòu)、功能和評估方法

由于腦小靜脈解剖結(jié)構(gòu)變異大，直至1999年OKUDERA等[4]在尸檢者中通過頸內(nèi)靜脈逆向造影對腦小靜脈進行了詳細命名，才有了對腦小靜脈的解剖和回流途徑新的認識和理解。腦實質(zhì)內(nèi)的小靜脈根據(jù)起始部位不同分為皮層內(nèi)靜脈、淺髓靜脈和深髓靜脈，深髓靜脈是起源于毛細血管后微靜脈并靠近腦深部白質(zhì)的腦小靜脈，其向深部匯集到室管膜下靜脈再回流至深靜脈，最終匯入橫竇再流入頸內(nèi)靜脈后回流心臟[5-6]。深髓靜脈直徑約為0.1～0.3 mm，一般認為屬于腦小血管病的范疇[7]。深髓靜脈破壞病理過程是膠原沉積在靜脈管壁基質(zhì)，導(dǎo)致內(nèi)壁狹窄甚至閉塞，從而影響靜脈回流[8]。深髓靜脈是位于腦室周圍的小靜脈，它是大腦白質(zhì)血液回流的主要途徑，在維持大腦白質(zhì)正常的血流灌注方面發(fā)揮重要作用[9]，因此深髓靜脈破壞可能參與LA發(fā)病，可能機制是靜脈回流受阻，導(dǎo)致腦血流灌注減少，繼而引起慢性缺血、血管源性水腫，最終導(dǎo)致LA[10]。

在組織病理研究中，腦小靜脈較難通過形態(tài)學(xué)特征與腦小動脈區(qū)別，同時因為腦小動脈管壁玻璃樣變與腦小靜脈膠原沉積在常規(guī)蘇木精-伊紅染色（HE染色）上都呈現(xiàn)為均質(zhì)的淺紅色，因此，無法通過HE染色鑒別腦小動脈病變和腦小靜脈病變[11]。既往病理研究并沒有特異地區(qū)別腦小動脈病變和腦小靜脈病變，因此腦小靜脈膠原沉積可能一直被誤認為是腦小動脈玻璃樣變。隨后研究發(fā)現(xiàn)，在組織標(biāo)本中采用堿性磷酸酶、α-肌動蛋白免疫組化和MCT-1抗體等特殊染色方法，可以成功地鑒別腦小動脈和腦小靜脈[8,11-12]，然而這三種方法都有一定的局限性。常規(guī)影像技術(shù)很難顯影腦小靜脈，新型影像學(xué)技術(shù)MR磁敏感加權(quán)成像（susceptibility-weightedimaging,SWI）的出現(xiàn)，開啟了腦小靜脈研究的新時代，SWI是一種利用組織間磁敏感差異形成對比的磁共振成像技術(shù)，利用靜脈血液中順磁性脫氧血紅蛋白作為內(nèi)源性對比劑，敏感無創(chuàng)地觀察深髓靜脈[13]。深髓靜脈破壞在SWI上表現(xiàn)為形態(tài)不規(guī)則、信號不連續(xù)甚至信號缺失影[14]，目前尚缺乏用于深髓靜脈影像分析的定量研究方法和統(tǒng)一標(biāo)準，臨床影像研究使用較為廣泛的影像學(xué)評估方法為靜脈密度定量評估、視覺等級評分半定量評估和紋理分析法定量評估[15-17]。

2 深髓靜脈破壞與腦白質(zhì)疏松癥

2.1 病理學(xué)研究LA病理改變主要是髓鞘脫失、軸突喪失及神經(jīng)膠質(zhì)增生[18]，目前有研究發(fā)現(xiàn)慢性LA患者不僅有髓鞘丟失，同時還存在軸索損傷[19]。雖然對LA的發(fā)病機制已有許多研究，但其發(fā)病機制尚不明確，目前有關(guān)LA發(fā)病機制研究主要集中于慢性缺血低灌注、血腦屏障破壞、內(nèi)皮功能障礙、氧化應(yīng)激及靜脈病變等[20]。既往研究發(fā)現(xiàn)，在合并嚴重LA的尸檢病理組織中，側(cè)腦室旁的深髓靜脈管壁基質(zhì)有較為明顯的膠原沉積，會導(dǎo)致靜脈內(nèi)壁狹窄甚至閉塞[8]。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，在人腦室周圍靜脈膠原沉積的類型主要為I型膠原和III型膠原[10]。然而在雙腎雙夾合并雙側(cè)頸動脈狹窄的大鼠中發(fā)現(xiàn)，在側(cè)腦室周圍靜脈膠原沉積的類型主要為I型膠原和IV型膠原[21]。因此深髓靜脈破壞在LA發(fā)病中起重要作用，推測機制可能是由于深髓靜脈管壁膠原沉積導(dǎo)致管腔狹窄甚至閉塞，從而導(dǎo)致靜脈回流受限、血腦屏障損傷、腦血流灌注減少及管腔滲漏，從而導(dǎo)致血管源性水腫，最終促進LA的發(fā)展[22-23]。隨后有研究將人腦室周圍靜脈分為大口徑靜脈（直徑＞200 μm）、中小口徑靜脈（直徑＜150 μm），發(fā)現(xiàn)大口徑靜脈狹窄和中小口徑靜脈管壁膠原沉積均與LA嚴重程度有明顯相關(guān)性，并提出大口徑靜脈狹窄是LA最明顯的預(yù)測評分指標(biāo)，膠原沉積可以使大口徑靜脈更加僵硬，因此推測深髓靜脈破壞導(dǎo)致LA的機制可能取決于大口徑靜脈的硬度，從而降低靜脈搏動和靜脈周圍間質(zhì)液體流動的推進力[24]。

但是也有研究提出靜脈膠原增生可能是LA發(fā)生后的一種保護性改變，深髓靜脈通過管壁增厚避免腦白質(zhì)變形后支持力缺乏導(dǎo)致的靜脈塌陷[25]。然而在雙腎雙夾所致的慢性高血壓大鼠模型中發(fā)現(xiàn)腦室體旁有靜脈膠原沉積，但是尚未出現(xiàn)LA，小靜脈破壞可能先于LA出現(xiàn)，因此推測深髓靜脈破壞可能參與LA發(fā)病[26]。然而尸檢及動物實驗的組織病理研究僅能說明深髓靜脈破壞與LA發(fā)病有關(guān)聯(lián)，無法闡明因果關(guān)系。

2.2 影像學(xué)研究隨著神經(jīng)影像學(xué)技術(shù)的發(fā)展，核磁SWI成像可以清楚地顯示直徑約為數(shù)十到數(shù)百微米的深髓靜脈，影像后處理及自動測量技術(shù)的發(fā)展使深髓靜脈的自動測量得以實現(xiàn)，這些技術(shù)為深髓靜脈相關(guān)研究帶來了巨大的進展。既往研究發(fā)現(xiàn)，在急性腦血管疾病中，大血管狹窄或閉塞的患者一側(cè)腦組織灌注減少后，代償性攝氧率增加導(dǎo)致靜脈內(nèi)脫氧血紅蛋白濃度升高進而導(dǎo)致深髓靜脈在SWI顯影明顯，類似“刷狀征”，被廣泛認為與腦梗預(yù)后轉(zhuǎn)歸良好相關(guān)[27-28]。而在慢性腦部疾病的研究中，關(guān)于深髓靜脈膠原病變的影像改變有爭議。

靜脈所致腦缺血的臨床發(fā)展較動脈缺血更為緩慢，與LA的臨床進展更相符，目前不斷有研究發(fā)現(xiàn)深髓靜脈破壞與LA的發(fā)展密切相關(guān)。一項研究觀察到LA患者中深髓靜脈可見度顯著增加，他們定量計算了靜脈體素數(shù)量，結(jié)果顯示LA患者的深髓靜脈體素數(shù)量明顯高于對照組，還發(fā)現(xiàn)深髓靜脈破壞與LA嚴重程度之間獨立關(guān)聯(lián)[29]，對此解釋是LA區(qū)域的腦灌注不足導(dǎo)致靜脈內(nèi)代償性攝氧率增加，因此導(dǎo)致SWI顯影明顯。但是另有研究發(fā)現(xiàn)，多發(fā)性硬化癥患者的深髓靜脈可見度明顯降低，且PET影像學(xué)研究證實，多發(fā)性硬化癥患者的腦白質(zhì)病變區(qū)域氧攝取率和氧利用率顯著減少[30]。隨后有研究發(fā)現(xiàn)，在LA患者中采用視覺等級評估的半定量方法評估深髓靜脈破壞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在LA患者中深髓靜脈顯影降低，伴有較多的靜脈中斷和不連續(xù)，同時也發(fā)現(xiàn)了深髓靜脈破壞與LA發(fā)病密切相關(guān)[16]。LA為氧利用率和血流量降低的慢性病變，應(yīng)出現(xiàn)深髓靜脈可見度降低的改變，SWI研究這些有爭議的結(jié)果，可能是由于靜脈管腔狹窄到閉塞的靜脈膠原沉積嚴重程度隨病理進展而變化，而且血管又受腦血流自動調(diào)節(jié)的影響，因此評估深髓靜脈應(yīng)同時考慮形態(tài)學(xué)和代謝變化。

隨后有研究發(fā)現(xiàn)常染色體顯性遺傳病合并皮質(zhì)下梗死和白質(zhì)腦?。╟erebral autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy，CADASIL）患者側(cè)腦室旁白質(zhì)病變區(qū)域以及正常白質(zhì)內(nèi)的深髓靜脈顯影均低于正常對照組，提出深髓靜脈破壞可能早于LA出現(xiàn)，間接地提示深髓靜脈破壞可能參與LA發(fā)病，但是本研究不能排除遺傳因素對靜脈改變的影響[22]。深髓靜脈是大腦白質(zhì)回流的主要途徑，因此目前已有研究探討深髓靜脈破壞通過引起組織間液增多而進一步介導(dǎo)LA發(fā)病的機制[31]。深髓靜脈破壞和LA發(fā)病之間的因果關(guān)系研究并無突破性進展，因此深髓靜脈破壞和LA發(fā)病的相關(guān)性研究需要結(jié)合隨訪，以探索其特征、影響因素及潛在因果機制。

2.3 其他靜脈破壞與腦白質(zhì)疏松癥目前有研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管和顱內(nèi)小血管有相似的胚胎學(xué)起源、大小和解剖結(jié)構(gòu)特征，眼底小靜脈擴張是視網(wǎng)膜缺血缺氧最早期的改變之一。神經(jīng)血管單位的組成在微環(huán)境中是相互關(guān)聯(lián)的，因此顱內(nèi)靜脈狹窄引起靜脈壓升高，反應(yīng)性導(dǎo)致眼底小靜脈擴張。視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)改變已被證明與卒中發(fā)病率顯著相關(guān)[32]。隨后有研究發(fā)現(xiàn)視網(wǎng)膜血管網(wǎng)絡(luò)改變與LA的發(fā)生及進展有關(guān)，由于腦靜脈病理標(biāo)本難以獲取，因此視網(wǎng)膜靜脈改變可作為LA的早期標(biāo)志物，可以間接地反映腦組織缺血缺氧狀態(tài)[8,33]。

腦實質(zhì)靜脈包括皮質(zhì)靜脈、淺髓靜脈和深髓靜脈，皮質(zhì)靜脈起始位于皮質(zhì)內(nèi)，引流皮質(zhì)靜脈血流直接匯入上矢狀竇；皮質(zhì)靜脈與淺髓靜脈、深髓靜脈直接或間接廣泛吻合，因此深髓靜脈破壞導(dǎo)致靜脈壓增高可能會導(dǎo)致鄰近皮質(zhì)靜脈反應(yīng)性擴張。因此有研究發(fā)現(xiàn)在LA病變程度嚴重的地方皮質(zhì)靜脈明顯擴張，推測其機制為深髓靜脈破壞導(dǎo)致靜脈高壓，因此反應(yīng)性增加鄰近皮質(zhì)靜脈的壓力，使其直徑增大，從而使皮質(zhì)靜脈擴張[34]。

頸內(nèi)靜脈是顱內(nèi)靜脈回流的最重要途徑，當(dāng)近心端或胸腔靜脈壓力升高時，頸內(nèi)靜脈血液會向顱內(nèi)靜脈反流。目前研究發(fā)現(xiàn)頸內(nèi)靜脈反流會影響腦靜脈的流出，可導(dǎo)致慢性持續(xù)性靜脈內(nèi)壓升高[35]。隨后研究發(fā)現(xiàn)出現(xiàn)頸內(nèi)靜脈反流的患者會出現(xiàn)更嚴重LA，推測靜脈引流途徑損害可能在LA的發(fā)病過程中起重要作用[36]。其機制可能為頸內(nèi)靜脈反流所致靜脈長期反復(fù)逆流和回流障礙，可導(dǎo)致慢性持續(xù)性靜脈壓升高，從而引起回流受阻，導(dǎo)致血管源性水腫以及血腦屏障破壞，因此認為頸內(nèi)靜脈反流可能參與了LA發(fā)病的病理過程[37-38]。

近年來關(guān)于深髓靜脈破壞和LA發(fā)病的研究逐漸增多，目前已有許多研究發(fā)現(xiàn)深髓靜脈破壞與LA發(fā)病密切相關(guān)，但是仍無法明確深髓靜脈破壞與LA發(fā)病的因果關(guān)系。未來需大型隊列隨訪研究結(jié)合動物實驗的組織病理學(xué)及動態(tài)影像學(xué)檢查，探討深髓靜脈破壞與LA發(fā)病的因果關(guān)系。通過觀察深髓靜脈、眼底靜脈、皮質(zhì)靜脈和頸內(nèi)靜脈的變化，共同探討靜脈系統(tǒng)在LA發(fā)生發(fā)展中的作用。