新冠肺炎疫情下肝癌防控及其影響因素研究綜述

胡道圣，王立明

近日，世界衛(wèi)生組織國際癌癥研究機(jī)構(gòu)(IARC)發(fā)布了GLOBOCAN 2020年全球最新癌癥負(fù)擔(dān)數(shù)據(jù)。統(tǒng)計顯示，2020年全球新發(fā)癌癥病例和死亡病例，中國分別占23.7%和30.0%，兩項數(shù)據(jù)均位居全球第一[1]。肝癌作為我國最常見的惡性腫瘤之一，其發(fā)病率和死亡率一直位居我國前列，特別是自2019年12月發(fā)生的新冠肺炎疫情給我國醫(yī)療環(huán)境帶來了巨大挑戰(zhàn)。如何科學(xué)合理地對疾病進(jìn)行管理及防控，成為了亟待解決的社會性問題。疫情流行期間，焦慮情緒、不健康飲食、肥胖流行，以及缺乏運(yùn)動等已知肝癌影響因素的流行率顯著增加。針對肝癌防控現(xiàn)狀，其相應(yīng)措施勢必需要納入國家層面的衛(wèi)生計劃，以緩解當(dāng)前醫(yī)療壓力，減輕未來全球癌癥負(fù)擔(dān)。

1 肝癌現(xiàn)況分析

1.1 全球肝癌流行現(xiàn)狀

原發(fā)性肝癌(primary liver cancer，PLC)簡稱肝癌，是全世界范圍內(nèi)最常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一。根據(jù)GLOBOCAN 2020公布的最新數(shù)據(jù)顯示，全球肝癌的年新發(fā)病例數(shù)占所有癌癥發(fā)病率的4.6%，死亡病例占所有癌癥死亡率的8.3%，是全球第6大癌癥發(fā)病原因和第3大癌癥致死病因[1]。肝癌的主要危險因素包括乙型肝炎病毒(HBV)或丙型肝炎病毒(HCV)引發(fā)的慢性感染，受黃曲霉毒素污染的食物、大量飲酒、體質(zhì)量過重，以及2型糖尿病和吸煙等。然而占肝癌85%～90%的肝細(xì)胞癌(HCC)起病隱匿且缺乏特定的早期標(biāo)志物，這導(dǎo)致肝癌的預(yù)后極差，5年平均生存率不足10%[2]。大多數(shù)患者被診斷為HCC時已經(jīng)是晚期，通常生存時間平均僅為6個月[3]，這使得患者極度焦慮和恐慌，受負(fù)性情緒影響，被疾病折磨的同時產(chǎn)生巨大的精神壓力，生活質(zhì)量也急劇下降[4]。

1.2 中國肝癌流行現(xiàn)狀

原發(fā)性肝癌在我國尤其高發(fā)，且預(yù)后極差。根據(jù)GLOBOCAN 2020，中國新發(fā)肝癌病例占全球肝癌新發(fā)病例的45.3%，死亡病例占47.1%。這意味著我國肝癌患者預(yù)后相對較差，患病后常缺乏有效的防控措施和治療方法，特別是疫情當(dāng)下，如何提高肝癌患者的生存質(zhì)量成為了亟待解決的社會問題。肝癌的危險因素因地而異，在我國，肝硬化和未抗病毒治療的慢性HBV感染是導(dǎo)致肝細(xì)胞癌的首要原因[5]。近年來，隨著新生兒HBV疫苗的預(yù)防接種，HCV的及時篩查，致癌物黃曲霉毒素暴露的有效控制，主要危險因素似乎正發(fā)生著轉(zhuǎn)變，HBV和HCV的患病率正在下降，而體質(zhì)量過重、糖尿病、酒精性肝病、非酒精性脂肪肝等因素所致肝癌的比率有所增加[6]，闡明肝癌的影響因素將有助于改善患者預(yù)后，從根源上解決我國肝癌高發(fā)的現(xiàn)況。

2 基于疫情的肝癌預(yù)防策略

肝癌預(yù)防策略可在其慢性病程之前或期間應(yīng)用，分為零級、一級、二級和三級預(yù)防策略。零級預(yù)防包括保持整體健康，從而防止肝病危險因素發(fā)展的行為和行動；一級預(yù)防被定義為改變行為或高危暴露，以減少肝病的危險因素；二級和三級預(yù)防包括篩查和監(jiān)測程序，以準(zhǔn)確識別和診斷現(xiàn)有疾病，促進(jìn)肝癌的早期發(fā)現(xiàn)和及時干預(yù)，或?qū)⒏伟?fù)發(fā)的風(fēng)險降至最低[7]。

2.1 零級預(yù)防

零級預(yù)防，亦稱為病源預(yù)防，是三級預(yù)防框架之外的初始預(yù)防，其初衷是及早干預(yù)，采取措施以阻止危險因素在人群中的出現(xiàn)。零級預(yù)防實際上比傳統(tǒng)意義上的一級預(yù)防更提前，其旨在防治和減少致病因子的發(fā)生，可以看作預(yù)防工作的關(guān)口前移，從源頭抓起。而政府在“零級預(yù)防”中發(fā)揮主導(dǎo)作用。通過制定政策等規(guī)定，阻止疾病源頭進(jìn)入國家、進(jìn)入社會，采取措施防止公共衛(wèi)生突發(fā)事件中危險因素的出現(xiàn)，實現(xiàn)零級預(yù)防。

當(dāng)這一框架應(yīng)用于肝癌預(yù)防時，零級預(yù)防包括保持健康的體質(zhì)量，最大限度地減少酒精的攝入，健康的飲食，接種乙肝疫苗，避免吸煙，以及維持正常的循環(huán)血糖和血脂水平。

2.2 一級預(yù)防

一級預(yù)防，亦稱為病因預(yù)防，是針對已知病因或危險因素采取有效干預(yù)措施，達(dá)到阻斷或降低惡性腫瘤發(fā)生的作用，是最積極最有效的預(yù)防措施。肝癌的一級預(yù)防包括改變不良的生活方式和行為，改變不健康的飲食，戒煙或減少飲酒，減肥，服用藥物控制或減少危險因素，包括糖尿病、肥胖癥、高血壓和血脂異常。

2.2.1 針對機(jī)體的一級預(yù)防措施新冠肺炎疫情當(dāng)下，人們的身體素質(zhì)普遍下降，這就需要增強(qiáng)機(jī)體的抵抗力。因此，對于垃圾食品攝入量增多、睡眠量增加而睡眠質(zhì)量卻下降、缺乏鍛煉、久坐不動等不良的嗜好和生活陋習(xí)應(yīng)盡快戒除。與此同時，做好免疫規(guī)劃接種，對疫情當(dāng)下肝癌的防控也顯得尤為重要。在全球范圍內(nèi)，實施乙肝疫苗接種后，肝癌發(fā)病率已呈現(xiàn)出顯著下降趨勢。

2.2.2 針對環(huán)境的一級預(yù)防措施包括對肝癌相關(guān)的生物、物理、化學(xué)等有害因素應(yīng)做好預(yù)防工作，如防止黃曲霉素污染、改良飲水和適量補(bǔ)硒等。

2.2.3 針對社會致病因素的一級預(yù)防措施多種社會因素導(dǎo)致的心理障礙和不良行為方式在肝癌的發(fā)生發(fā)展中也具有重要作用，包括吸煙、飲酒、飲食和營養(yǎng)、肥胖和糖尿病?；谛鹿诜窝滓咔榈牧餍?，針對肝癌的預(yù)防工作應(yīng)當(dāng)做到：①加強(qiáng)飲水質(zhì)量的監(jiān)控；②做好淡水和食品質(zhì)量把關(guān)；③吸煙者應(yīng)戒煙，在人群中推行綜合性控?zé)熍e措，提高民眾對煙草危險性的認(rèn)知；④有肝癌發(fā)病風(fēng)險者應(yīng)定期監(jiān)測血糖，糖尿病患者應(yīng)通過合理服藥、控制飲食、加強(qiáng)體育鍛煉等方式嚴(yán)格控制血糖水平；⑤保持健康體質(zhì)量，超重肥胖者應(yīng)通過良好的飲食習(xí)慣、增加身體運(yùn)動等措施減輕體質(zhì)量；⑥提倡以蔬菜為基礎(chǔ)的膳食模式，補(bǔ)充維生素E[8]。此外，不良的心理因素可以引起許多疾病，如高血壓、冠心病、癌癥、哮喘、潰瘍病等，因此做好疫情之下的心理疏導(dǎo)和情緒調(diào)節(jié)的防控也顯得尤為重要。

2.3 二級預(yù)防

二級預(yù)防，亦稱為“三早”預(yù)防，即早期發(fā)現(xiàn)、早期診斷、早期治療。它是在疾病初期采取的預(yù)防措施。通過普查、篩檢和定期健康檢查以及群眾的自我監(jiān)護(hù)，及早發(fā)現(xiàn)疾病初期(亞臨床型)患者，并使之得到及時合理的治療。

肝癌二級預(yù)防的目標(biāo)人群主要針對的是慢性HBV/HCV感染以及其他慢性肝病的人群，應(yīng)延緩慢性肝病的進(jìn)展，預(yù)防措施主要包括：①抗HBV/HCV及其他肝病病因治療；②抗纖維化治療；③控制相關(guān)危險因素；④篩查及檢測HCC發(fā)生。

在疫情防控期間，不僅要做好新冠肺炎的防控，還要加強(qiáng)慢性肝病的治療和自我健康的管理。①堅持服藥：雖然疫情給患者定期隨診造成了難題，但對于慢性乙肝、慢性丙肝這類需要堅持服用抗病毒藥物的患者，一定要堅持服藥，定期檢查剩余藥量，及時補(bǔ)足，以免因缺藥而造成治療中斷；②注意保暖：2020年初發(fā)生的新冠疫情正值寒冷時期，是消化道出血的高發(fā)季節(jié)，對于肝病患者特別是肝硬化合并食管胃靜脈曲張的患者，應(yīng)注意防寒保暖，避免受涼；③主動監(jiān)測：受疫情影響，去醫(yī)院定期篩檢難以實施，這就需要患者在家中加強(qiáng)自我監(jiān)測，積極應(yīng)對病情變化和發(fā)展。若出現(xiàn)嘔血、黑便、意識障礙等情形，應(yīng)立即就近就診，以免耽誤病情。

2.4 三級預(yù)防

三級預(yù)防，亦稱為康復(fù)治療，是對疾病進(jìn)入后期階段的預(yù)防措施。此時應(yīng)采取措施減少痛苦，延長生命，并實施各種康復(fù)工作，力求病而不殘，殘而不廢，促進(jìn)康復(fù)。

肝癌三級預(yù)防的目標(biāo)人群主要針對已發(fā)生HCC并行根治性治療人群。預(yù)防措施包括：①抗HBV/HCV等病因治療；②采取可減少HCC復(fù)發(fā)、降低病死率及提高生存率的綜合措施；③監(jiān)測HCC復(fù)發(fā)及轉(zhuǎn)移。輔助性干擾素治療和mTOR抑制劑的使用可以減少肝癌的晚期復(fù)發(fā)[9-10]。

肝癌診療強(qiáng)調(diào)多學(xué)科協(xié)作診治(MDT)模式指導(dǎo)下的個體化治療?；谛鹿诜窝滓咔槠陂g，部分醫(yī)院處于暫停接診狀態(tài)，這使得常規(guī)MDT討論模式受到了極大的阻礙，因此，需要特別強(qiáng)調(diào)線上肝癌多學(xué)科協(xié)作診治的作用，采用電話或網(wǎng)絡(luò)的遠(yuǎn)程醫(yī)療就診模式來緩解疫情當(dāng)下病人看病難、診療不及時的問題。對于需要擬行手術(shù)治療的肝癌患者，應(yīng)當(dāng)減少院內(nèi)肝移植評估流程，僅保留必要程序，以縮短住院時間和減少其他科室會診次數(shù)。另外，疫情期間部分國家和地區(qū)可能會減少器官捐贈，因此移植手術(shù)應(yīng)限于急性肝衰竭、終末期肝病模型評分高和符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的肝細(xì)胞癌等短期預(yù)后不良的患者。

3 肝癌防控的影響因素研究

自新型冠狀病毒肺炎疫情發(fā)生以來，我國公民積極響應(yīng)黨中央號召，及時采取居家隔離等防控措施應(yīng)對疫情。與此同時，疫情對人們的心理健康和生活方式產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響，給肝癌防控帶來嚴(yán)峻挑戰(zhàn)。

3.1 負(fù)性情緒：焦慮、抑郁

面對疫情，人們普遍表現(xiàn)出極度恐慌、焦慮、抑郁等心理[11]，存在焦慮、抑郁狀態(tài)的原發(fā)性肝癌患者IgM、IgG、CD3、CD4、CD4/CD8水平均明顯低于無焦慮、抑郁狀態(tài)患者，而CD8水平高于無焦慮、抑郁狀態(tài)患者[12]，這說明焦慮、抑郁狀態(tài)對原發(fā)性肝癌患者的細(xì)胞免疫及體液免疫功能均有明顯的抑制作用，而機(jī)體的免疫功能在腫瘤的發(fā)生和進(jìn)展中起著重要作用。故臨床上除需針對原發(fā)疾病進(jìn)行積極治療，還應(yīng)重視對患者心理狀況的調(diào)節(jié)，積極進(jìn)行干預(yù)和疏導(dǎo)，緩解抑郁、焦慮等負(fù)性情緒，從而提高患者的免疫功能，改善腫瘤患者的預(yù)后。

3.2 不良生活方式：吸煙、飲酒

據(jù)中國香煙網(wǎng)報道，疫情期間室內(nèi)抽煙情況大幅增多，一些吸煙者因不能外出，又不愿影響家人，從而選擇在樓道內(nèi)抽煙，這不僅給自己的健康造成了危害，也對周邊居民產(chǎn)生了不良影響。據(jù)英國《對話》網(wǎng)站報道，自新冠疫情發(fā)生以來，英國的酒精飲料消費(fèi)增長了31%，人均飲酒量增加了21%。而飲酒[13]、吸煙是肝癌最主要的生活方式危險因素。

煙草燃燒后揮發(fā)的致癌物質(zhì)，通過肝臟代謝可誘發(fā)肝癌[14]，吸煙與肝癌的發(fā)展有正相關(guān)，對于我國此類吸煙率高和肝癌高發(fā)地區(qū)具有重要的公共衛(wèi)生信息提示作用。

長期飲酒會導(dǎo)致乙醛的異常積聚，乙醛可以通過DNA-蛋白質(zhì)加合物的形成發(fā)揮致癌作用[15]。長期飲酒患肝癌的風(fēng)險增加，同時酒精與先前存在的慢性肝病(如丙型肝炎、乙型肝炎和脂肪肝)以及生活方式選擇(如吸煙和肥胖)具有協(xié)同作用，進(jìn)一步增加這些疾病狀態(tài)下患肝癌的風(fēng)險。

3.3 亞健康飲食：肥胖、糖尿病

因疫情原因，我國實施更多社會限制措施，人們對于電子產(chǎn)品的使用愈加頻繁，久坐行為常態(tài)化，不良飲食習(xí)慣逐漸形成。運(yùn)動量明顯減少而食品攝入量和睡眠量卻顯著增多，因此很多人體質(zhì)量出現(xiàn)明顯上升，這無疑導(dǎo)致了超重與肥胖的發(fā)生。此外，不健康的高脂、高糖、高熱量飲食模式，也使得糖尿病的患病風(fēng)險增加。

肥胖及2型糖尿病與各種惡性腫瘤的發(fā)展密切相關(guān)[16]，肥胖與肝細(xì)胞癌風(fēng)險之間存在正相關(guān)關(guān)系，能提高肝癌患病的可能性。肥胖的肝癌患者出現(xiàn)微血管浸潤的概率增加，肝癌復(fù)發(fā)風(fēng)險加倍，且預(yù)后較差。2型糖尿病、肥胖和非酒精性脂肪性肝病正在取代病毒和酒精相關(guān)性肝病成為肝癌主要的致病因素[17]，糖尿病和胰島素抵抗也是導(dǎo)致肝癌的獨(dú)立危險因素，可導(dǎo)致惡性腫瘤的產(chǎn)生。

4 研究評述與展望

新型冠狀病毒肺炎疫情在全球范圍內(nèi)的迅速蔓延，給人們的社會生活、生產(chǎn)甚至生命造成了極大的影響和危害。焦慮、抑郁等不良情緒肆虐，導(dǎo)致諸多心理障礙頻發(fā)，給疾病的防控帶來負(fù)面效應(yīng)；吸煙、酗酒、不健康的飲食模式，導(dǎo)致超重與肥胖、糖尿病等代謝相關(guān)綜合征的發(fā)生。這些危險因素給肝癌的預(yù)防帶來巨大挑戰(zhàn)，越來越多的研究表明，疫情之下的環(huán)境和生活方式在肝癌的發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮著關(guān)鍵作用。面對新冠肺炎疫情，在做好個人防護(hù)的同時，也給政府相關(guān)部門提出了更高的要求，如何科學(xué)合理地應(yīng)對疫情，防止公共衛(wèi)生突發(fā)事件的產(chǎn)生，降低相關(guān)腫瘤危險因素的侵襲，以及緩解相關(guān)疾病防控過程中的診療壓力，這都是需要不斷探討和解決的社會現(xiàn)實問題。